Calificación (*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO. Fecha autorización (procedimiento): Marzo 2010 (centralizado)

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1 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V 2070, Granada España Telf , Fax SILODOSINA (DCI) Calificación (*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: diciembre de 2010 Nuevo principio activo Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Urorec (Recordati) Silodyx (Almirall) Presentación/es: 4 mg 30 cap 8 mg 30 cap Fecha autorización (procedimiento): Marzo 2010 (centralizado) Fecha comercialización: Septiembre de 2010 Grupo Terapéutico: G04CA - Bloqueantes α-adrenérgicos Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo...coste diario en euros Silodosina.0,93 Alfuzosina.0,33 Doxazosina 0,33 Prazosina...0,20 Tamsulosina..0,81 Terazosina.0,33 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud Resumen - Silodosina (SI) es un nuevo bloqueante α-adrenérgico indicado para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). - Se dispone dos ensayos clínicos frente a placebo, mientras que el único ensayo clínico en el que se ha comparado SI con tamsulosina (TA) no se ha publicado, figurando en el informe de evaluación de la EMA. - El tratamiento con SI (8 mg/día) ha mostrado una eficacia no inferior a TA 0,4 mg/d. No se dispone de estudios comparativos de SI frente a otros bloqueantes α-adrenérgicos. - Su perfil de seguridad parece comparable al de otros bloqueantes α-adrenérgicos, si bien, parece asociarse con mayor frecuencia a alteraciones reversibles en la eyaculación, que constituyen el efecto adverso más frecuentemente (23,6%) asociado a SI, según datos de los ensayos clínicos y de uso prolongado.

2 - En el estudio comparativo se observó una incidencia de eyaculación retrógrada del 14,2% con SI frente al 2,1% con TA; constituyendo la principal causa de abandono (3,9%). - A la vista de lo anterior, SI no presenta ventajas significativas respecto a los bloqueantes α-adrenérgicos anteriormente disponibles, mientras que se asocia con una mayor incidencia de alteraciones de la eyaculación, siendo su coste superior al de las restantes agentes bloqueantes α-adrenérgicos indicados para el tratamiento de la HBP. Indicaciones Tratamiento de los signos y síntomas de la hiperplasia benigna de próstata (HBP) (1). Posología / Administración La dosis recomendada de silodosina (SI) es de 8 mg al día, vía oral. En caso de insuficiencia renal moderada se inicia con 4 mg/día, pudiéndose aumentar a 8 mg/día tras una semana de tratamiento, dependiendo de la respuesta individual del paciente (1). Mecanismo de acción SI es un antagonista de los receptores α-adrenérgicos, selectivo para los receptores adrenérgicos α 1A que se localizan fundamentalmente en la próstata, la base y cuello de la vejiga, la cápsula y la uretra prostática. El bloqueo de estos receptores causa relajación del músculo liso que reduce la resistencia en la región de salida de la vejiga sin afectar a la contractilidad del músculo liso detrusor; mejorando los síntomas de almacenamiento (irritativos) y de vaciado (obstructivos) asociados a la HBP. La afinidad de SI por los receptores adrenérgicos α 1B localizados en el sistema cardiovascular es sustancialmente menor (1). Farmacocinética Tras su administración oral presenta una buena absorción que es proporcional a la dosis. Los alimentos reducen la C max alrededor de un 30%, aumentan el t max aproximadamente 1 hora y tienen poco efecto sobre el área bajo la curva. Se une un 96,6% a proteínas plasmáticas. Se metaboliza extensivamente a través de vías de glucuronidación, alcohol y aldehído deshidrogenasas y oxidación, principalmente CYP3A4. El principal metabolito en plasma, el glucurónido de SI, ha mostrado ser activo in vitro, tiene una semivida prolongada (aproximadamente 24 horas) y alcanza concentraciones plasmáticas aproximadamente cuatro veces más altas que las de SI. Los datos in vitro indican que SI carece de potencial para inhibir o inducir los sistemas enzimáticos del citocromo P 450. SI se elimina principalmente por orina y heces, principalmente en forma de metabolitos. Las semividas terminales del fármaco y de su glucurónido son de aproximadamente 11 y 18 horas, respectivamente (1). Alternativas terapéuticas La hiperplasia benigna de próstata (HBP) es el tumor benigno más frecuente en el varón. El aumento de volumen de la próstata ocasiona una progresiva obstrucción de la luz uretral, dando lugar a síntomas del tracto urinario inferior (SU) y deterioro de la calidad de vida del paciente (2,3). La frecuencia y gravedad de los SU secundarios a HBP aumentan con la edad. En España, con una población de 2 millones de varones de más de 70 años, en el año 2001, la HBP supone un problema de salud pública, con tendencia a incrementarse y de costes económicos muy elevados (3,4). En las últimas décadas se ha reducido considerablemente la tendencia a utilizar tratamiento quirúrgico en pacientes con HBP, siendo el tratamiento farmacológico la opción terapéutica más utilizada actualmente (2,5).

3 Los fármacos bloqueantes de los receptores alfa adrenérgicos y los inhibidores de la enzima 5-α-reductasa, constituyen las alternativas terapéuticas recomendadas por diversas guías de práctica clínica en HBP (6-8), incluyendo en nuestro medio, el Proceso Asistencial Integrado de Andalucía (9). La actitud terapéutica en la HBP consiste en la espera vigilante mientras los síntomas sean moderados. Cuando los síntomas son más importantes, los bloqueantes α-adrenérgicos han mostrado reducirlos. La selección del agente a utilizar dentro de este grupo dependera de la comorbilidad del paciente, ya que la doxazosina, terazosina y prazosina disminuyen la presión arterial. Los inhibidores de la α-reductasa (finasterida y dutasterida) muestran menor eficacia para reducir los síntomas que los bloqueantes α-adrenérgicos (10,11). La evidencia sobre el papel de la fitoterapia es escasa (12). Cuando los síntomas no mejoran tras recibir tratamiento farmacológico se hace necesario recurrir a otros procedimientos como la termoterapia o cirugía (10,11). Eficacia El informe de evaluación de la EMA recoge tres ensayos clínicos en fase III, aleatorios y doble ciego (13). Se ha publicado un análisis conjunto de los datos de los dos ensayos frente a placebo (14) mientras que el único que incluye comparación frente a tamsulosina no se ha publicado. Los estudios frente a placebo incluyeron pacientes con diagnóstico de síntomas del tracto urinario inferior asociado a HPB y una puntuación de IPSS (Internacional Prostate Sympton Score) 13. La duración de los estudios fue de 12 semanas de tratamiento, precedidas de 4 semanas de tratamiento con placebo, para seleccionar los pacientes con mala respuesta al placebo. En esta fase previa se excluyó un 29% de los pacientes por obtener buena respuesta al placebo, aspecto a tener en cuenta a la hora de extrapolar los resultados a la práctica clínica (14). La variable principal estudiada fue el cambio en la puntuación total del IPSS respecto al valor basal en la semana 12 de tratamiento o en la última observación realizada. El IPSS consta de siete preguntas (puntuadas 0-5), para evaluar los síntomas urinarios durante el último mes: vaciado incompleto, frecuencia, corriente intermitente, urgencia, chorro débil, esfuerzo y nicturia. según frecuencia de síntomas. Los síntomas de la HBP se califican como leves (puntuación 0-7), moderados (8-19) o graves (20-35). Disponían de subescalas para los síntomas irritativos y obstructivos. El IPSS incluye además una pregunta específica para evaluar el impacto de los síntomas urinarios sobre la calidad de vida que el paciente puntúa por sí mismo entre 0 = "encantado" y 6 = "fatal" (14). En todos los ensayos la SI se mostró estadísticamente superior a placebo, como se muestra en la siguiente tabla: Tabla 1. Ensayos clínicos fase III. Grupo de Tratamiento SI04009 SI04010 Silodosina 8 mg/24 h Placebo Silodosina 8 mg/24 h Placebo Nº de pacient es (ITT) IPSS Valor basal media± DE 22±5 21±5 21±5 21±5 Cambio respecto al valor basal Diferencia (IC del 95%) entre silodosina y comparador -6,5-3,6-2,8* (-3,9 a -1,7) -6,3-3,4-2,9* (-4,0 a -1,8)

4 IT-CL-0215 Silodosina 8 mg/24 h Tamsulosina 0,4 mg/24 h Placebo * p<0, ±4 19±4 19±4-7,0-6,7-4,7-0,3 (-1,0 a 0,4) -2,3* (-3,2 a -1,4) Se consideró que la mínima diferencia con relevancia clínica en la IPSS es de 2 puntos. El ensayo IT-CL-0215, no publicado, incluyó un grupo tratado con tamsulosina (TA) que se comparó con SI mediante un diseño de no inferioridad. El tratamiento con SI (8 mg/d) mostró ser no inferior a TA 0,4 mg/d, al cumplir el criterio de no inferioridad establecido (margen >1,5 puntos). Aunque el efecto de SI fue mayor que el de TA, la diferencia no alcanzó significación estadística (13). Se dispone de un estudio realizado en Japón (KMD-303) (4), que el informe de la EMA cita como apoyo de los datos de farmacodinamia (13), en el que comparó SI 4 mg/12 h frente a TA 0,2 mg/d (mitad de la dosis recomendada en Europa) y placebo. El estudio incluyó pacientes con una puntuación de IPSS 8, mostrando una eficacia similar entre SI y TA, al alcanzarse el criterio de no inferioridad preestablecido (margen >1,0 punto) (15). No se dispone de estudios comparativos frente a otros bloqueantes α -adrenérgicos. Al realizar una comparación indirecta de las diferencias respecto a placebo, éstas parecen ser de magnitud similar a las registradas en los estudios con otros bloqueantes α - adrenérgicos (10,13). Tras los estudios SI04009, SI04010 y IT-CL-0215, los pacientes podían continuar en fase abierta de 40 semanas adicionales de tratamiento con SI. La eficacia se mantuvo durante este periodo (13). No obstante, hay que tener en cuenta que el objetivo principal de las fases abiertas de extensión fue la valoración de la seguridad, mientras que la valoración de la eficacia fue una variable secundaria. Seguridad En los estudios clínicos se han tratado pacientes con SI 8 mg/1vez/d, incluyendo 961 pacientes (62,4%) expuestos durante al menos 6 meses y 384 (24,9%) durante 1 año (1,12). El fármaco está comercializado en Japón desde enero de 2006 (13). Entre los principales efectos adversos notificados en los ensayos clínicos figuran como muy frecuentes las alteraciones en la eyaculación: eyaculación retrógrada y ausencia de eyaculación. Entre los frecuentes: mareo, hipotensión ortostática, congestión nasal, diarrea. Como poco frecuentes: disminución de la libido, disfunción eréctil, náuseas, sequedad de boca. Y, con frecuencia desconocida: síncope, síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) (1). El efecto adverso más frecuente ha sido la eyaculación retrógrada (23,6%), seguido por el mareo (2,1%), hipotensión ortostática (1,3%), congestión nasal (1,3%), dolor de cabeza (1,3%) y diarrea (1,0%) (13). La eyaculación retrógrada es el efecto adverso más frecuentemente (23,6%) asociado a SI en los ensayos clínicos y en uso prolongado. Puede afectar temporalmente la fertilidad masculina, siendo reversible tras interrumpir el tratamiento. En el estudio IT- CL-0215 la eyaculación retrógrada fue del 14,2% con SI frente al 2,1% con TA. La mayoría de los pacientes no lo consideraron problemático, aunque fue la principal causa de abandonos del estudio (3,9%) (13).

5 Durante la cirugía de cataratas se ha observado un síndrome de iris flácido intraoperatorio (IFIS) en algunos pacientes previamente tratados o en tratamiento con bloqueantes alfa-adrenérgicos, que puede aumentar las complicaciones de la intervención. Por ello, no se recomienda iniciar tratamiento con SI en pacientes programados para cirugía de cataratas; y, en los tratados con bloqueantes alfaadrenérgicos se recomienda su interrupción antes de la cirugía, si bien no se han establecido los beneficios y la duración de la interrupción (13). Antes de iniciar y durante el tratamiento con SI, se debe realizar una exploración mediante tacto rectal, así como una determinación del antígeno prostático específico, para descartar la presencia de carcinoma de próstata (1). Análisis comparativo Fármacos comparador/es: Agentes α -bloqueantes: alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina. Todos éllos presentan una eficacia similar; existiendo alguna diferencia en el perfil de efectos adversos: así, por ejemplo TA parece producir menos hipotensión ortostática, pero los datos en este sentido son limitados (10,11). SI sólo se ha comparado con TA. 1- Eficacia: o con diferencias marginales. El único ensayo clínico que compara la eficacia de SI no muestra diferencias de relevancia clínica respecto a TA. 2- Seguridad: Semejante. Su perfil de seguridad es comparable al de otros bloqueantes alfa-adrenérgicos, excepto por una mayor incidencia de eyaculación anormal que es reversible. Parece producir menos hipotensión ortostática, pero los datos en este sentido son limitados. Tabla 2. Valoración de la seguridad comparada SILODOSINA TAMSULOSINA RAM MÁS RELEVANTES TASA DE ABANDONOS LIMITACIONES DE LA POBLACION ESTUDIADA Eyaculación anormal IT-CL-0215: 14,2% 2,1% Hipotensión ortostática, síncope IFIS % de abandonos por RAM de los principales ECAs IT-CL-0215: No hay información Niños (Si/No) No procede Ancianos (Si/No) No No Embarazo (Si/No) No procede Lactancia (Si/No) No procede Comorbilidad Insuf. renal moderada y grave Insuf. hepática grave Inhibidores potentes de CYP3A4:++ Antihipertensivos:+ INTERACCIONES Impacto sobre la salud (+, ++, +++) EFECTO DE CLASE Si IFIS Hipotensión ortostática

6 POSIBLES ERRORES DE MEDICACIÓN Relacionados con la posología y con la forma de administración Eyaculación anormal Fallo en diagnóstico de carcinoma de próstata Ninguno especial Menos PLAN DE RIESGOS (Si, No) Si Ver riesgos No 3- Pauta:. Se administra 1 vez al día tal y como otros bloqueantes alfaadrenérgicos. Alfuzosina y TA de liberación prolongada no requieren ajustarla dosis progresivamente. 4- Coste: Superior Lugar en terapéutica SI es un nuevo bloqueante α -adrenérgico selectivo del sistema urológico que no ha sido comparado respecto a la mayoría de los medicamentos de su grupo anteriormente disponibles. En la única comparación realizada, SI no ha mostrado ventajas en eficacia respecto a TA, mientras que se ha asociado con una mayor incidencia de alteraciones de la eyaculación. Tampoco representa ventajas con respecto a la pauta de dosificación, al disponerse de otros agentes bloqueantes α -adrenérgicos que permiten su administración 1 vez al día; adicionalmente, el coste-tratamiento de SI superior. BIBLIOGRAFÍA 1- Ficha técnica Urorec. Recordati España, S.L Disponible en URL: _Product_Information/human/001092/WC pdf 2- Emberton M et al. Benign prostatic hyperplasia as a progressive disease: a guide to the risk factors and options for medical management. Int J Clin Pract 2008; 62(7): Fernández Arjona M et al. Hiperplasia benigna de próstata: una afección de elevada prevalencia en el paciente de edad avanzada. Rev Esp Geriatr Gerontol 2008; 43(1): Instituto Nacional de Estadística. Censos de Población y Viviendas Resultados definitivos. Disponible en URL: 5- Fourcade RO et al. Profile and management of patients treated for the first time for lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia in four European countries. BJU Int 2008; 101(9):

7 6- de la Rosette J et al. Guidelines on benign prostatic hyperplasia. European Association of Urology Disponible en URL: 7- Finnish Medical Society Duodecim. Benign prostatic hyperplasia. In: EBM Guidelines. Evidence-Based Medicine. Helsinki, Finland: Wiley Interscience. John Wiley & Sons; 2008 Sep 27. Disponible en URL: 8- Roehrborn CG. Currently available treatment guidelines for men with lower urinary tract symptoms. BJU Int 2008; 102 (Suppl 2): Baena González V et al. Proceso Asistencial Integrado. Hipertrofia benigna de próstata. Cáncer de próstata. 2ª ed. Sevilla: Junta de Andalucía. Consejería de Salud, American Urological Association, Inc. The management of benign prostatic hyperplasia. Baltimore (MD): American Urological Association, Inc.; Disponible en: Webber R. Benign prostatic hyperplasia. Clin Evid 2006; (15): Fitoterapia en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. Bol Ter Andal 2009; 25(4): CHMP Assesment Report. Urorec INM: silodosin. London (UK): European Medicines Agency; 2010 Jan. Procedure No. EMEA/H/C/ Disponible en: Marks LS et al. Rapid efficacy of the highly selective alpha1a-adrenoceptor antagonist silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: pooled results of 2 phase 3 studies. J Urol 2009; 181(6): Kawabe K et al. Silodosin, a new alpha1a-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebocontrolled, double-blind study in Japanese men. BJU Int 2006; 98(5):

8 (*)CALIFICACIÓN No valorable: información insuficiente No supone un avance terapéutico Aporta en situaciones concretas Modesta mejora terapéutica Importante mejora terapéutica DEFINICIÓN La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud.. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.

9 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V 2070, Granada España Telf , Fax Referencia (Autor, publicación) IT-CL-0215 (No publicado) INFORME DE SILODOSINA: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Tipo de estudio Pauta de Comentarios y objetivo tratamiento Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con comparador activo, multicéntrico Objetivo: Evaluar si SI es superior a placebo y no inferior a TA en el alivio de los síntomas de la HBP. Población estudiada (criterios de inclusión y exclusión) Pacientes 50 años con HBP. Criterios de inclusión: IPSS 13 y obstrucción del tracto urinario inferior (Qmax entre 4-15 ml/s; con volumen urinario de 125 ml). Criterios de exclusión: Volumen vesical residual >250 ml determinado por ultrasonido, antecedentes de hipotensión Periodo de lavado: 2 semanas previo al barrido con placebo. 4 semanas de simple ciego con placebo (149 pacientes no fueron aleatorizados). 3 meses de estudio doble ciego: SI 8 mg/24h (n=381) TA 0,4 mg/24h (n=384) Variables de medida (endpoint) Variables principales: Cambio en puntuación total del IPSS respecto al basal. Superioridad de SI frente a placebo (ITT) No inferioridad de SI frente a TA (PP) margen (1,5). Variables secundarias: Cambio en IPSS irritativo IPSS obstrutivo Cambios en Qol y Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) Variable primarias: IPSS total (ITT) SI (n=371): -7,0 TA (n=376):-6,7 Placebo (n=185): -4,7 Diferencia entre SI y TA (IC 95%): -0,3(-1,0 a 0,4) Diferencia entre SI y placebo (IC 95%): -2,3(-3,2 a -1,4) Diferencia entre TA y placebo (IC 95%): Los pacientes de un centro fueron excluidos por no cumplir con Buena Práctica Clínica. Al valorar la seguridad, hay que considerar que se excluyen los pacientes con antecedentes de hipotensión postural. La exclusión de los pacientes que responden a placebo en una fase simple ciego afecta a la Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Total: 4 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 0 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1

10 postural, condiciones médicas (Ej: cáncer de próstata o de vejiga) o ttº que podría confundir, como alfa-bloqueantes e inhibidores 5- alfa-reductasa. Se excluyen los pacientes con respuesta a placebo (4 semanas simple ciego inicial): reducción >25% del IPSS. Placebo (n=190) Extensión: 9 meses de estudio abierto. Qmax. Respondedores: % pacientes con reducción del IPSS 25%. Evaluación de eventos adversos signos vitales (prueba de ortostatismo), ECG, pruebas de laboratorio, exámenes físicos. -2,0(-2,9, -1,1) IPSS total (PP) SI (n=346): -7,0 TA (n=376): -6,7 Placebo (n= 185) : -4,8 Diferencia entre SI y TA (IC 95%): -0,4(-1,1 a 0,4) No inferioridad. Variables secundarias: [Dif. frente a placebo (IC 95%)] comparación con placebo. Se hace un nuevo análisis incluyendo a unos cuantos de estos pacientes. En principio, el sesgo no afectaría a la comparación entre SI y TA. IPSS irritativo SI:-2,5 [-0,7(-1,1 a -0,2)] TA:-2,4 [-0,6(-1,1 a -0,2)] Placebo:-1,8 IPSS obstructivo SI:-4,5 [-1,7(-2,2 a -1,1)] TA:-4,2 [-1,4(-2,0 a -0,8)] Placebo:-2,9 QoL SI:-1,1[-0,3(-0,5 a -0,1)]

11 TA:-1,1 Placebo:-0,8 Qmax SI:-3,8[0,84(-0,13 a 1,81)] TA:-3,5 Placebo:-2,9 Respondedores SI: 66,8%* TA: 65,4%* Placebo: 50,8% *p<0,001 frente a placebo HBP: Hiperplasia benigna de próstata; IPSS: Internacional Prostate Sympton Score; ITT: intención de tratar. PP: por protocolo; QoL: pregunta sobre calidad de vida. Qmax: flujo urinario máximo SI: silodosina; STUI: Síntomas del tracto urinario inferior; TA: Tamsulosina; (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3