Parasimpaticomiméticos de acción directa Ésteres de colina

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1 Profa. Mercedes Salaices Sánchez Dept. Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Sinapsis ganglionar simpática Sinapsis ganglionar parasimpática Órgano efector Fármacos parasimpaticomiméticos i Médula adrenal PARASIMPATICMIMÉTICS 26 de septiembre de 2011 Unión neuromuscular SNC Parasimpaticomiméticos de acción directa Parasimpaticomiméticos de acción indirecta ACE Ac. Acéticocolina Parasimpaticomiméticos de acción directa Ésteres de colina ACETILCLI METACLI CARBACL BETANECL Alcaloides naturales PILCARPI ARECLI MUSCARI Derivados sintéticos (XTREMRI) Agonistas selectivos M 1 : (Mc343, xanomelina) Amanita muscaria Ésteres de colina Estructura de los colinomiméticos naturales y análogos sintéticos Especificidad Hidrólisis Fármaco Estructura Muscarínico Nicotínico colinestesasas Acetilcolina N(CH 3 ) 3 CH 3 Carbacol N(CH 3 ) 3 NH 2 Arecolina (Areca catechu) Pilocarpina (Pilocarpus jaborandi) Muscarina (Amanita muscaria) CH 3 Metacolina N(CH 3 ) 3 CH 3 xotremorina CH 3 Betanecol N(CH 3 ) 3 NH 2 Acetilcolina (Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman s. The pharmacological basis of therapeutics. 10 th, 2001) 1

2 Alcaloides naturales y derivados sintéticos Especificidad Hidrólisis Fármaco Muscarínico Nicotínico colinestesasas Pilocarpina N 3 Arecolina N 3 Muscarina N 4 xotremorina N 3 Sinapsis ganglionar simpática Médula adrenal Unión neuromuscular Sinapsis ganglionar parasimpática PARASIMPATICMIMÉTICS de acción directa SNC N 3 Órgano efector Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector Impulso colinérgico Corazón Nodo SA disminución frecuencia cardiaca Aurículas disminución contractilidad Nodo AV disminución vel. conducción Ventrículos disminución i ió contractilidad d Arteriolas dilatación* jo músculo esfínter del iris contracción (miosis) músculo ciliar contracción Pulmón músculo traqueal y bronquial contracción secreciones estimulación Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector Estómago e intestino motilidad y tono secreciones esfínteres Tracto urinario músculo detrusor trígono y esfínter motilidad y tono ureteral Glándulas Órganos sexuales masculinos Médula suprarrenal Impulso colinérgico incremento aumento relajación contracción relajación incremento estimulación erección secreción y A Acciones cardiovasculares: Vasodilatación (hipotensión y taquicardia refleja) M 3 Arginina CE [Ca] i NS M 2 N N Ca GC GTP GMPc Acciones cardiovasculares: corazón (M 2 ) Disminución frecuencia cardiaca Reducción velocidad de conducción AV Disminución fuerza de contracción Ca M 2 K M 2 K ir Fibra cardiaca a dosis bajas produce vasodilatación AC y taquicardia refleja! CML 2

3 Resumen de las acciones cardiovasculares de acetilcolina Dosis bajas Vasodilatación (hipotensión) Taquicardia refleja Dosis intermedias Vasodilatación (hipotensión) Bradicardia Disminución de la velocidad de conducción AV Disminución contractilidad cardiaca Dosis altas Activación de receptores nicotínicos ganglionares y de medula adrenal con liberación de catecolaminas e hipertensión jo (M 3 ): contracción músculo esfínter del iris (miosis) contracción músculo ciliar Favorecen el reflejo a la luz, la acomodación a la visión cercana y el drenaje del humor acuoso Tracto respiratorio (M 3 ): Broncoconstricción Aumento secreciones Tracto gastrointestinal Incremento tono y motilidad gastrointestinal (M 3 ) Aumento secreciones (M 3, M 1 ) Vías urinarias (M 3 ): aumento del peristaltismo ureteral contracción del músculo detrusor de la vejiga incremento de la presión de vaciado Relajación de trígono y esfínter Glándulas (M 3 ): aumento de secreciones Selectividad de los ésteres de colina y alcaloides naturales Acciones farmacológicas Cardiovasculares T.U. G.I. jo Acetilcolina Metacolina Carbacol Betanecol Muscarina Pilocarpina Farmacocinética Esteres de colina: baja absorción vía oral e hidrólisis en el propio tubo digestivo. Betanecol y carbacol se absorben en intestino suficiente como para producir efectos generales Alcaloides: se absorben en el tubo digestivo (en menor medida muscarina) Esteres de colina y muscarina no atraviesan BHE Efectos secundarios nauseas y vómitos dolor cólico salivación sudoración dificultad respiratoria hipotensión dificultad de acomodación sensación de opresión en la vejiga 3

4 Intoxicación rigen: Amanita, Inocybe y Clitocybe Aparición: rápida (30 min 2 h). Sintomatología: sudoración, sialorrea, lacrimación, náuseas, diarrea, dificultad respiratoria, trastornos visuales, hipotensión, bradicardia, shock. Tratamiento: atropina, adrenalina y medidas generales. Trastornos gastrointestinales (betanecol): distensión abdominal postoperatoria gastroparesia Xerostomía (sequedad de boca) (pilocarpina y betanecol) Trastornos urinarios (betanecol): retención urinaria vaciamiento inadecuado de la vejiga ftalmología (pilocarpina, carbacol): glaucoma de ángulo abierto midriasis producida por atropina alternando con midriáticos para romper las adherencias entre el iris y el cristalino Extración de cataratas (acetilcolina, carbacol) Contraindicaciones asma úlcera péptica insuficiencia coronaria bloqueo AV insuficiencia cardiaca Parasimpaticomiméticos de acción indirecta ANTICLINESTERÁSICS ACE Ac. Acéticocolina Inhibidores reversibles Clasificación Forman enlaces iónicos con el sitio aniónico del enzima: EDRFNI, DNEPEZIL Forman enlaces covalentes con el sitio esteárico del enzima y lo carbamilan: FISSTIGMI, NESTIGMI, PIRIDSTIGMI, RIVASTIGMI Insecticidas: PRPXUR, CARBARIL Inhibidores irreversibles (RGANFSFRADS): Forman enlaces covalentes con el sitio esteárico del enzima y lo fosforilan o fosfonilan: ECTIPAT Insecticidas: PARATIÓN (PARAXÓN), MALATIÓN (MARAXÓN), DIISPRPILFLURFSFAT Gases nerviosos: SARÍN, TABÚN, SMÁN 4

5 Anticolinesterásicos reversibles Anticolinesterásicos irreversibles R 1 R 2 P X R 1 y R 2 = CH 3 ó CH 2 CH 3, regeneración espontánea tras varias horas R 1 y R 2 = alquilos secundarios o terciarios, no regeneración (Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman s. The pharmacological basis of therapeutics, 10 th, 2001) Cómo se hidroliza la acetilcolina? Anticolinesterásicos reversibles Edrofonio Acetilcolinesterasa Reactivación (1.000 mol/s) Acetilcolinesterasa acetilada (Adaptado de Rang y Dale, Farmacología, 6ª ed. 2008) (Adaptado de Rang y Dale, Farmacología, 4ª ed. 2000) Anticolinesterásicos reversibles Neostigmina Anticolinesterásicos irreversibles (Adaptado de Rang y Dale, Farmacología, 6ª ed. 2008) Clasificación de los fármacos De acción breve Alcoholes: EDRFNI (N 4 ario ) De acción intermedia Carbamatos: NESTIGMI, PIRIDSTIGMI (N 4 ario ) FISSTIGMI, RIVASTIGMI tros: DNEPEZIL De acción prolongada rganofosforados: ECTIPAT (N 4 ario ) 5

6 N 3ario Fisostigmina.. Insecticidas organofosforados Mecanismo de acción Selectividad de acción en uniones neuroefectoras parasimpáticas y efectos en SNC ACE Ac. Acéticocolina N 4ario Edrofonio Neostigmina Piridostigmina Selectividad de acción en placa neuromuscular Acciones farmacológicas Placa neuromuscular: Dosis bajas o moderadas: aumentodelafuerzade contracción (particularmente apreciable en miastenia gravis o tras bloqueantes neuromusculares) Dosis altas: fasciculaciones musculares; parálisis muscular por despolarización permanente jo: Miosis contracción del músculo ciliar Disminución de la presión ocular si está aumentada Tracto g.i. Aumento contracciones Aumento de las secreciones Acciones farmacológicas Sistema cardiovascular bradicardia con reducción del gasto cardiaco reducción de la contractilidad cardiaca Dosis altas: hipotensión SNC (sólo los que atraviesan la BHE): Desincronización del EEG Estimulación central generalizada y aumento del estado de vigilia Estimulación central tóxica con parálisis bulbar (dosis altas) tros efectos: Incremento secreciones Broncoconstricción Aumento persistaltismo en los tractos digestivo y urinario Farmacocinética Compuestos con N 4 : baja absorción vía oral o por la piel, no atraviesan BHE Excreción renal tras hidrólisis por esterasas plasmáticas Selectivos de placa motora Compuestos con N 3 : buena absorción oral, piel, mucosas; atraviesan BHE Excreción renal tras hidrólisis por esterasas plasmáticas Efectos generales Efectos adversos Exacerbación síntomas colinérgicos: Fasciculaciones musculares Debilidad muscular Miosis Sudoración Salivación Dificultad respiratoria Vómitos y diarrea Miastenia gravis rigen: anticuerpos contra los receptores nicotínicos de la placa motora (90%); otros orígenes (10%) Síntomas: debilidad muscular Diagnóstico: edrofonio Tratamiento: neostigmina, piridostigmina atropina tros tratamientos: corticoides, inmunosupresores 6

7 Miastenia gravis Parálisis postanestesia (neostigmina, edrofonio) Íleo paralítico (neostigima) atonía vesical (neostigima) Glaucoma (fisostigmina pilocarpina, ecotiopato) Intoxicación por antimuscarínicos (fisostigmina) (Tomado de Rang y Dale, Farmacología, 6ª ed. 2008) Enfermedad de Alzheimer (donepezilo, rivastigmina, galantamina) 7