Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario

Transcripción

1 SUBDIRECCIÓN GENERAL DE INSPECCIÓN Y CONTROL DE MEDICAMENTOS Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario Anexo 16: Certificación por una persona cualificada y liberación de lotes Histórico del documento Fecha Debate dentro del grupo de trabajo. De junio a noviembre de Se envía el borrador 3 al Comité farmacéutico. Septiembre Se envía el borrador 4 a las partes interesadas. Diciembre Propuesta de fecha límite para comentarios del Mayo borrador 4. Se estudia por el grupo de creador del borrador y el De julio a octubre grupo de trabajo. Se estudia el borrador 5 por el grupo de trabajo. Noviembre Se envía el borrador 6 a las partes interesadas. Enero Borrador 7 que incluye los comentarios recibidos hasta Abril el 15 de marzo. Comité farmacéutico (para información). Abril Fecha de entrada en vigor. Enero La Guía de NCF se revisa de forma periódica. Las revisiones se publican en la siguiente dirección que corresponde a la página web de la Comisión Europea: CORREO ELECTRÓNICO sgicm@aemps.es Página 1 de 11 C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID TEL: FAX:

2 1. ÁMBITO DE APLICACIÓN 1.1 El presente anexo a la Guía de Normas de Correcta Fabricación para medicamentos (en adelante, «la Guía») contiene directrices sobre la certificación por una persona cualificada y la liberación de lotes dentro de la Comunidad Europea (CE) o el Espacio Económico Europeo (EEE) de medicamentos con una autorización de comercialización o fabricados para la exportación. Las exigencias legislativas correspondientes se incluyen en el artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE o en el artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE. 1.2 Este anexo trata, en concreto, los casos de lotes que han pasado por diferentes etapas de elaboración o control en distintas plantas de fabricación, o por parte de diferentes fabricantes, así como de lotes de intermedios o graneles que se hayan dividido en dos o más lotes de producto terminado. Asimismo, abarca la liberación de lotes importados a la CE/EEE, tanto cuando existe un acuerdo de reconocimiento mutuo entre la Comunidad y el tercer país, como cuando no existe dicho acuerdo. Estas orientaciones también se pueden aplicar a los medicamentos en investigación, con la salvedad de posibles diferencias en las disposiciones jurídicas y las directrices más específicas incluidas en el anexo 13 de la Guía. 1.3 Por supuesto, el presente anexo no describe todas las medidas jurídicamente aceptables ni tampoco trata la aprobación de lotes por la autoridad oficial de control que se puede especificar para determinados medicamentos inmunológicos y hemoderivados de conformidad con el artículo 11 punto 5.4 y artículos y 110 de la Directiva 2001/83/CE. 1.4 Las medidas básicas para la aprobación del lote de un producto se definen en su autorización de comercialización. Se entenderá que dichas medidas siempre prevalecen sobre lo dispuesto en este anexo. 2. PRINCIPIO 2.1 Cada lote de producto terminado deberá estar certificado por una persona cualificada en la CE/EEE antes de su liberación para la venta o suministro en la CE/EEE o para la exportación. 2.2 El objetivo de este control de la liberación de lotes es: Garantizar que el lote se ha fabricado y comprobado de conformidad con las exigencias de su autorización de comercialización, los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación comunitarias o las Normas de Correcta Fabricación de un tercer país, reconocidas como equivalentes en un acuerdo de reconocimiento mutuo, así como con cualquier otro requisito legal pertinente antes de su puesta en el mercado, y 1 Modificada por la Directiva 2002/98/CE del Parlamento y del Consejo Europeo de 27 de Enero de 2003, que establece las exigencias de calidad y seguridad requeridas para la recogida, análisis, procesado, almacenamiento y distribución de sangre y componentes de sangre humana, y que modifica también a la Directiva 2001/83/CE (OJ.L 33, p.30) Página 2 de 11

3 en caso de presentarse la necesidad de investigar un defecto o retirar un lote, garantizar que la persona cualificada que certificó el lote, así como los protocolos pertinentes son fácilmente identificables. 3. INTRODUCCIÓN 3.1 La fabricación de un lote de medicamentos, incluidos los ensayos de control de calidad, se efectúa en fases que pueden llevarse a cabo en distintos lugares y a cargo de diversos fabricantes. Cada fase debe llevarse a cabo de conformidad con la autorización de comercialización pertinente, las Normas de Correcta Fabricación y la legislación del Estado miembro en cuestión, y la persona cualificada que certifique el lote de producto terminado antes de su comercialización comprobará la conformidad de todas las fases. 3.2 No obstante, en las circunstancias de la industria no suele ser posible que una única persona cualificada participe estrechamente en todas las etapas de la fabricación. Así, la persona cualificada que certifique un lote de producto terminado necesitará confiar en parte en la opinión y en las decisiones de terceros, para lo cual deberá asegurarse de que esta confianza está bien fundada, bien sea por conocer personalmente a estos terceros o por recibir la confirmación de otras personas cualificadas dentro de un sistema de calidad que haya aceptado previamente. 3.3 Aunque algunas etapas de la fabricación se lleven a cabo en terceros países, deberán responder a la exigencia de que la elaboración y los ensayos sean conformes con la autorización de comercialización, que el fabricante esté autorizado de acuerdo con la legislación del país en cuestión y que la fabricación siga Normas de Correcta Fabricación al menos equivalentes a las de la CE. 3.4 En el presente anexo se utilizan palabras y términos a los que se han atribuido significados específicos, tal y como se definen en el glosario. 4. GENERALIDADES 4.1 Un lote de producto terminado puede pasar por distintas etapas de fabricación, importación, ensayo y almacenamiento en diferentes plantas de fabricación antes de la liberación. Cada planta deberá contar con una o varias autorizaciones de fabricación y debe tener a su disposición los servicios de una persona cualificada como mínimo. No obstante, la persona cualificada que certifique un producto terminado antes de su liberación deberá ocuparse globalmente de la correcta fabricación de un lote concreto del producto, independientemente de la cantidad de plantas de fabricación que hayan participado en dicha fabricación. 4.2 Distintos lotes de un producto pueden estar fabricados o ser importados y liberados en distintos lugares de la CE/EEE. Por ejemplo, una autorización de comercialización comunitaria puede incluir plantas de fabricación y de liberación de lotes en dos o más Estados miembros y una autorización nacional también puede indicar más de una planta de fabricación autorizada para liberar. En este caso, el titular de la autorización de comercialización y cada planta de fabricación autorizada Página 3 de 11

4 para liberar lotes del producto deberá poder identificar la planta de fabricación donde se ha liberado un lote en concreto así como la persona cualificada responsable de certificar dicho lote. 4.3 La persona cualificada que certifique un lote de producto terminado antes de su liberación puede hacerlo basándose en sus propios conocimientos de todas las instalaciones y de los procedimientos utilizados, en la experiencia de las personas que participen en el proceso y en el buen funcionamiento del sistema de calidad con el que trabajan. Si no, puede basarse en la confirmación, por parte de una o varias personas cualificadas, de la conformidad de las etapas intermedias de fabricación con un sistema de calidad que haya aceptado previamente. Esta confirmación de otras personas cualificadas deberá estar documentada e identificar con claridad los aspectos que se hayan confirmado. Los métodos y sistemas empleados para ello deberán definirse en un acuerdo por escrito. 4.4 El acuerdo antes citado será obligatorio cada vez que una persona cualificada desee basarse en la confirmación por parte de otra persona cualificada. El acuerdo se adecuará en general al capítulo séptimo de la Guía. La persona cualificada que certifique el lote de producto terminado deberá asegurarse de que se verifiquen las medidas del acuerdo. El acuerdo deberá tomar una forma apropiada para la relación entre las partes; por ejemplo podrá ser un procedimiento normalizado de trabajo dentro de una empresa, o bien un contrato formal entre distintas empresas, aunque pertenezcan al mismo grupo. 4.5 El acuerdo deberá incluir la obligación del proveedor de un producto a granel o intermedio de notificar a los destinatarios cualquier desviación, resultado no conforme a las especificaciones, incumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, investigaciones, quejas u otras cuestiones que deba tener en cuenta la persona cualificada responsable de certificar el lote de producto terminado. 4.6 Cuando se utilice un sistema informatizado para registrar la certificación y la liberación del lote, se debe tener especialmente presente lo indicado en el anexo 11 de la presente Guía. 4.7 La certificación por una persona cualificada de un lote de producto terminado respecto a la autorización de comercialización correspondiente en la CE/EEE no necesitará repetirse en el mismo lote, siempre que éste permanezca en el territorio de la CE/EEE. 4.8 Independientemente de las medidas particulares que se hayan tomado para la certificación y liberación de lotes, siempre deberá existir la posibilidad de identificar y retirar del mercado sin demora todos los medicamentos que se pudieran considerar peligrosos por un defecto de calidad del lote. 5. ENSAYO DE LOTES Y LIBERACIÓN DE PRODUCTOS FABRICADOS EN LA CE/EEE 5.1 Cuando toda la fabricación se produce en una única planta de fabricación autorizada. Página 4 de 11

5 Cuando todas las etapas de elaboración y control se llevan a cabo en un único lugar, la realización de determinadas verificaciones y controles podrá contratarse con terceros, pero la persona cualificada de dicha planta de fabricación que certifica el lote de producto terminado conservará normalmente la responsabilidad personal dentro de un sistema de calidad definido. No obstante, como alternativa, podrá tener en cuenta la confirmación de las etapas intermedias por otras personas cualificadas de la planta de fabricación que sean responsables de dichas etapas. 5.2 Distintas etapas de fabricación se realizan en diferentes plantas de fabricación de la misma empresa Cuando distintas etapas de la fabricación de un lote se llevan a cabo en diferentes plantas de fabricación de la misma empresa (que pueden estar cubiertos o no por la misma autorización de fabricación) debe haber una persona cualificada responsable para cada etapa. La certificación del lote de producto terminado deberá hacerla una persona cualificada del fabricante responsable de la liberación del lote para el mercado, que puede asumir la responsabilidad personal para todas las etapas o tener en cuenta la confirmación de las etapas previas por parte de las personas cualificadas correspondientes para esas etapas. 5.3 Etapas intermedias de fabricación están contratadas a una empresa diferente. Se pueden contratar una o varias etapas intermedias de elaboración y control a un fabricante autorizado de otra empresa. Una persona cualificada del contratante podrá tener en cuenta la confirmación de la etapa correspondiente por una persona cualificada del agente contratado, pero aquél es responsable de garantizar que esta tarea se lleva a cabo según lo especificado en un acuerdo por escrito. El lote de producto terminado deberá ser certificado por la persona cualificada del titular de la autorización de fabricación responsable de liberar el lote para el mercado. 5.4 El acondicionamiento de un lote de producto a granel se realiza en distintas plantas de fabricación y da lugar a varios lotes de producto terminado que se certifican de conformidad con una misma autorización de comercialización. Esto puede suceder, por ejemplo, para una autorización de comercialización nacional cuando las plantas de acondicionamiento están dentro de un mismo Estado miembro, o para una autorización de comercialización comunitaria cuando las plantas de fabricación están en varios Estados miembros Una posibilidad es que la persona cualificada del titular de la autorización de fabricación que fabrica el lote de producto a granel certifique todos los lotes de producto terminado antes de la liberación para el mercado. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de todas las etapas de fabricación o tener en cuenta la confirmación del acondicionamiento por parte de las personas cualificadas de las plantas de acondicionamiento correspondientes Otra posibilidad es que la persona cualificada del fabricante que ha realizado la operación de acondicionamiento final certifique cada lote de producto terminado antes de la liberación para el mercado. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de todas las etapas de fabricación o tener en cuenta la confirmación del lote de producto a granel por parte de una persona cualificada del fabricante de dicho lote a granel. Página 5 de 11

6 5.4.3 En todos los casos de acondicionamiento en distintas plantas de fabricación bajo una misma autorización de comercialización, deberá haber una persona, normalmente una persona cualificada del fabricante del lote de producto a granel, con responsabilidad general sobre todos los lotes de producto terminado liberados que se deriven de un mismo lote de producto a granel. Esta persona tendrá la obligación de informarse sobre todos los problemas de calidad declarados en cualquiera de los lotes de producto terminado y coordinar cualquier acción necesaria a raíz de problemas con el lote a granel. Aunque el número de lote del producto a granel no coincida necesariamente con el número de lote de producto terminado, deberá documentarse la relación entre ambos números para permitir su seguimiento. 5.5 Cuando el acondicionamiento de un lote de producto a granel se realiza en distintas plantas de fabricación y da lugar a varios lotes de producto terminado que se liberan de conformidad con diferentes autorizaciones de comercialización. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una multinacional posee autorizaciones de comercialización nacionales para un producto en varios Estados miembros o cuando un fabricante genérico compra productos a granel y efectúa el acondicionamiento y la liberación para la venta bajo su propia autorización de comercialización Una persona cualificada del fabricante encargado del acondicionamiento que certifica el lote de producto terminado podrá asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabricación o bien podrá tener en cuenta la confirmación del lote de producto a granel por parte de una persona cualificada del fabricante de dicho producto a granel Cualquier problema identificado en uno de los lotes de producto terminado cuyo origen pueda situarse en el lote de producto a granel deberá comunicarse a la persona cualificada responsable de la confirmación de dicho lote a granel, que deberá emprender todas las acciones necesarias en relación con todos los lotes de producto terminado elaborados a partir del lote de producto a granel en cuestión. Este procedimiento se definirá en un acuerdo por escrito. 5.6 Un fabricante compra y libera al mercado un lote de producto terminado, de conformidad con su propia autorización de comercialización. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una empresa que suministra productos genéricos posee una autorización de comercialización de productos elaborados por otra empresa, compra productos terminados que no han sido certificados respecto a su autorización de comercialización y los aprueba de conformidad con la misma bajo su propia autorización como fabricante. En esta situación, una persona cualificada del comprador deberá certificar el lote de producto terminado antes de la liberación. Para ello, podrá asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabricación o bien podrá tener en cuenta la confirmación del lote por parte de una persona cualificada del fabricante vendedor. 5.7 El laboratorio de control de calidad y la planta de fabricación están autorizados de conformidad con distintas autorizaciones de fabricación. Página 6 de 11

7 Una persona cualificada que certifica un lote de producto terminado podrá asumir la responsabilidad personal sobre los ensayos de laboratorio o podrá tener en cuenta la confirmación de los ensayos y sus resultados por parte de otra persona cualificada. El otro laboratorio y la otra persona cualificada no necesitan estar en el mismo Estado miembro que el fabricante que libera el lote. Si no dispone de tal confirmación, la persona cualificada deberá conocer personalmente el laboratorio de control y sus procedimientos en relación con el producto terminado que debe certificar. 6. ENSAYO DE LOTES Y LIBERACIÓN DE PRODUCTOS IMPORTADOS DE UN TERCER PAÍS 6.1 Generalidades: La importación de productos terminados deberá estar a cargo de un importador que responda a la definición incluida en el glosario del presente anexo Cada lote del producto terminado importado deberá estar certificado por una persona cualificada del importador antes de su liberación para la venta en la CE/EEE A menos que haya un acuerdo de reconocimiento mutuo en vigor entre la Comunidad y el tercer país (véase la sección 7º), se ensayarán muestras de cada lote en la CE/EEE antes de la certificación del lote de producto terminado por parte de una persona cualificada. La importación y el ensayo no deben realizarse necesariamente en el mismo Estado miembro Las indicaciones de la presente sección también se aplicarán, cuando corresponda, a la importación de productos semielaborados 6.2 Importación de un lote completo o de la primera parte de un lote de un medicamento El lote (o la parte del lote) deben estar certificados por una persona cualificada del importador antes de la liberación. Esta persona cualificada podrá tener en cuenta la confirmación del ensayo, muestreo o análisis del lote importado por una persona cualificada de otro titular de una autorización de fabricación (perteneciente a la CE/EEE). 6.3 Importación de parte de un lote de producto terminado después de la importación de otra parte del mismo lote al mismo lugar o a otro lugar distinto Una persona cualificada del importador que reciba una parte adicional del lote podrá tener en cuenta el ensayo y la certificación realizados por la persona cualificada para la primera parte del lote. En este caso, la persona cualificada deberá asegurarse, basándose en pruebas demostradas, de que las dos partes proceden realmente del mismo lote, la parte adicional se ha transportado en las mismas condiciones que la primera parte y las muestras ensayadas son representativas de todo el lote. Página 7 de 11

8 6.3.2 Existirán mayores probabilidades de que se cumplan las condiciones del punto cuando el fabricante del tercer país y el importador de la CE/EEE pertenezcan a la misma entidad y operen en un mismo sistema interno de garantía de calidad. Si la persona cualificada no puede garantizar que se cumplen las condiciones del punto 6.3.1, cada parte del lote deberá tratarse como si fuera un lote independiente Cuando se aprueban distintas partes del lote bajo la misma autorización de comercialización, una persona, normalmente una persona cualificada del importador de la primera parte del lote, asumirá la responsabilidad general de garantizar que se mantiene un registro de la importación de todas las partes del lote y que se puede hacer un seguimiento de la distribución de todas las partes del lote dentro de la CE/EEE. Deberá estar informado de cualquier problema de calidad declarado sobre cualquier parte del lote y coordinará todas las acciones necesarias en relación con estos problemas y su resolución. Todo ello se garantizará mediante un acuerdo por escrito entre todos los importadores afectados. 6.4 Lugar de toma de muestras para ensayos en el territorio CE/EEE Las muestras serán representativas del lote y se ensayarán en la CE/EEE. Por razones técnicas, con el fin de que la muestra sea representativa puede ser preferible tomar algunas muestras durante la fabricación en el tercer país. Por ejemplo, es mejor tomar muestras para los ensayos de esterilidad a lo largo de la operación de llenado. No obstante, para representar el lote después del almacenamiento y el transporte, se deberán tomar además algunas muestras después de la recepción del lote en la CE/EEE Cuando se toman muestras en un tercer país, éstas se deberán enviar junto con el lote que representan, y en las mismas condiciones que éste, o bien por separado; en este último caso deberá demostrarse que las muestras siguen siendo representativas del lote importado, por ejemplo, definiendo y controlando las condiciones de almacenamiento y envío. Cuando la persona cualificada deba basarse en ensayos de muestras tomadas en un tercer país, deberá justificarlo por motivos técnicos. 7. ENSAYO DE LOTES Y LIBERACIÓN DE PRODUCTOS IMPORTADOS DE UN TERCER PAÍS CON EL CUAL LA CE TIENE UN ACUERDO DE RECONCIMIENTO MUTUO 7.1 Un acuerdo de reconocimiento mutuo, a menos que especifique lo contrario, no elimina la exigencia de que una persona cualificada dentro de la CE/EEE certifique un lote antes de su liberación para la venta o suministro dentro de la CE/EEE. No obstante, dependiendo de los detalles del acuerdo de reconocimiento mutuo en particular, la persona cualificada del importador puede confiar en la confirmación por parte del fabricante de que el lote se ha elaborado y ensayado de conformidad con su autorización de comercialización y con las Normas de Correcta Fabricación del tercer país y no es necesario repetir todo todos los ensayos. La persona cualificada puede certificar el lote para su liberación cuando considere que esta Página 8 de 11

9 confirmación es satisfactoria, que el lote se ha transportado en las condiciones exigidas y que ha sido recibido y almacenado en la CE/EEE por un importador que responda a la definición de la sección Otros procedimientos, incluidos los de recepción y certificación de partes de lotes en distintos momentos o lugares, serán idénticos a los descritos en la sección OBLIGACIONES RUTINARIAS DE UNA PERSONA CUALIFICADA 8.1 Para certificar un lote antes de su liberación, la persona cualificada responsable deberá asegurarse de que se han cumplido, como mínimo, las siguientes exigencias, en relación con las indicaciones anteriores: a) el lote y su fabricación cumplen lo dispuesto en la autorización de comercialización (incluida la autorización exigida para la importación, en su caso); b) la fabricación se ha llevado a cabo de conformidad con las Normas de Correcta Fabricación o bien, en caso de lotes importados de un tercer país, de conformidad con Normas de Correcta Fabricación de un nivel, como mínimo, equivalente a las comunitarias; c) los principales procesos de fabricación y ensayo se han validado y se han tenido en cuenta las condiciones reales de producción y los registros de fabricación; d) cualquier desviación o cambio planificado en la producción o el control de calidad ha sido autorizado por las personas responsables de conformidad con un procedimiento definido; todo cambio que exija modificar la autorización de comercialización o de fabricación se ha notificado a la autoridad pertinente y ha recibido su autorización; e) se han realizado todas las comprobaciones y los ensayos necesarios, incluidos muestreos, ensayos o verificaciones adicionales puestas en marcha por causa de desviaciones o cambios planificados; f) toda la documentación necesaria sobre producción y control de calidad ha sido elaborada y aprobada por el personal autorizado para ello; g) se han llevado a cabo todas las auditorias exigidas por el sistema de garantía de calidad; h) la persona cualificada tendrá, además, en cuenta cualquier otro factor del que tenga conocimiento y que sea significativo para la calidad del lote. Una persona cualificada puede tener obligaciones adicionales de conformidad con la legislación o procedimientos administrativos nacionales. 8.2 Una persona cualificada que confirme el cumplimiento de una etapa intermedia de fabricación, como se describe en el punto 4.3, tendrá las mismas obligaciones descritas en el punto anterior en relación con dicha etapa, a menos que se indique lo contrario en el acuerdo entre las personas cualificadas. Página 9 de 11

10 8.3 Una persona cualificada mantendrá actualizados sus conocimientos y su experiencia, informándose sobre los progresos técnicos y científicos y sobre los cambios en la gestión de calidad que revistan importancia para los productos que debe certificar. 8.4 Si se solicita a una persona cualificada que certifique un lote de un tipo de producto que no conoce lo suficiente, por ejemplo porque el fabricante para el que trabaja introduce una nueva gama de productos o porque comienza a trabajar para otro fabricante, deberá asegurarse primero de obtener los conocimientos y la experiencia necesarios para cumplir con su obligación. De conformidad con las exigencias nacionales, la persona cualificada podrá verse obligada a notificar estos cambios a las autoridades y podrá estar sujeta a una renovación de la autorización. Página 10 de 11

11 GLOSARIO Algunas palabras o frases en este anexo se usan con el significado particular definido abajo. Se debe hacer también referencia al glosario en la parte principal de la guía. ACUERDO DE RECONOCIMIENTO MUTUO (ARM) El acuerdo apropiado entre la Comunidad Europea y un tercer país que exporte y que se encuentre mencionado en el Articulo 51(2) de la Directiva 2001/83/CE y en el Articulo 55(2) de la Directiva 2001/82/CE. CERTIFICACIÓN DE UN LOTE DE PRODUCTO TERMINADO La certificación por la persona cualificada en forma de registro o de un documento equivalente, tal como se define en el artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE y en el artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE, antes de que el lote sea liberado para su venta o distribución. CONFIRMACIÓN Declaración firmada de que un proceso o una prueba analítica se ha realizado de conformidad a las NCF y a la correspondiente autorización de comercialización, con la aprobación por escrito de la persona cualificada responsable de certificar la liberación del lote de producto terminado. IMPORTADOR Titular de la autorización exigida por el Artículo 40.3 de la Directiva 2001/83/CE y por el Artículo 44.3 de la Directiva 2001/82/CE para la importación de medicamentos de terceros países. LOTE DE PRODUCTO A GRANEL Un lote de producto, de tamaño descrito en la solicitud de autorización de comercialización, listo o bien para acondicionarse en su envase final o bien envasado ya individualmente y listo para su acondicionamiento secundario en cajas. (Un lote de producción a granel puede consistir, por ejemplo, en una cantidad a granel de un producto líquido, de formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos o capsulas, o de ampollas llenas). LOTE DE PRODUCTO TERMINADO En referencia al control del producto terminado, un lote de producto terminado se define en la Parte 1 Módulo 3 Puntos de la Directiva 2001/83/CE 2 y en la Parte 2 Sección F 1 de la Directiva 2001/82/CE. En el contexto del anexo 16, el término en particular se refiere al lote de producto en su envase final dispuesto para su puesta en el mercado. PERSONA CUALIFICADA La persona definida en el artículo 48 de la Directiva 2001/83/CE y en el artículo 52 de la Directiva 2001/82/CE. Las responsabilidades de la persona cualificada se detallan en el anexo 16 de la guía de normas de correcta fabricación (anexo 16 del volumen 4 del Eudralex). 2 Modificada por la Directiva de la Comisión 2003/63/CE de 25 de Junio de 2003, que modifica la Directiva 2001/83/CE del Consejo y Parlamento Europeo, por la que se establece el Código Comunitario relativo a los Medicamentos de Uso Humano (OJ L 159, , p. 46). Página 11 de 11