Bases moleculares del cáncer DRA. ADRIANA HERNÁNDEZ RIV ASESORES: DR. CARLOS E CUERVO LOZANO DRA. BEATRIZ DE LA FUENTE CORTEZ

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Salvador Franco Gil
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1 Bases moleculares del cáncer DRA. ADRIANA HERNÁNDEZ RIV ASESORES: DR. CARLOS E CUERVO LOZANO DRA. BEATRIZ DE LA FUENTE CORTEZ

3 Osteocondromas Benignos Condromas (encondromas, condroma perosteal y condroma de tejidos blandos) Condroblastoma Clasificación de la OMS (2002) Tumores carjlaginosos Osteogénicos Otros Malignos Fibroma condromixoide Condrosarcoma

4 Osteoma osteoide Clasificación de la OMS (2002) Tumores carjlaginosos Osteogénicos Benignos Malignos Osteoblastoma TCG Osteosarcoma Otros

5 Fibroma desmoplásico Fibrosarcoma Clasificación de la OMS (2002) Tumores carjlaginosos Osteogénicos Otros Fibrogénico Células redondas - Notocordales FibrohisJocíJco (hisjocitoma fibroso maligno ) Displasia fibrosa Ewing Tumor neuroectodérmico primijvo Cordoma Hemangioma Vasculares Angiosarcoma Origen mixto Leiomiosarcoma, lipoma, adamanjmoma

FibrohisJocíJco (hisjocitoma fibroso maligno ) Displasia fibrosa Ewing Tumor

6 Principales alteraciones citogenéjcas en tumores músculo- esqueléjcas Osteocondroma Tumor benigno más común (35%) Alteraciones monoclonales o pérdidas 8q24.1 y 11p Genes EXT1 y 2 Osteocondroma múljple autosómico dominante con penetrancia completa Mutaciones en 8q24 y 11 p Savola et al. CytogeneJc and molecular genejc alterajons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier

1 y 11p 11-13 Genes EXT1 y 2 Osteocondroma múljple autosómico dominante con penetrancia completa

7 Condromas (encondromas, condroma periosteal y encondromatosis) Reacomodos de cromosoma 6 y 12q13-15 Encondromatosis (condromatosis múljple) Enfermedad de Ollier y Síndrome de Maffucci Condroblastomas CarioJpos diploides Reacomodos de Cr 5 y 8 Comportamiento agresivo local en tumores carjlaginosos: aberraciones en 6q Savola et al. CytogeneJc and molecular genejc alterajons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier

CarioJpos diploides Reacomodos de Cr 5 y 8 Comportamiento agresivo local en tumores carjlaginosos:

8 Fibroma condromixoide Reacomodos clonales en Cr 6 Condrosarcoma Sin aberraciones citogenéjcas específicas Factores de mal pronosjco: presencia de oncogen MYC (8q24) Pérdida de 13q factor independiente de metástasis Asociación a rejnoblastoma Savola et al. CytogeneJc and molecular genejc alterajons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier

Pérdida de 13q factor independiente de metástasis Asociación a rejnoblastoma Savola et

9 Osteoblastoma Sin diferencia citogenéjca del osteosarcoma Menor número de aberraciones Osteosarcoma Abundantes aberraciones citogenéjcas amplificaciones genéjcas Presencia de p53 Células pequeñas Parecido a Ewing sin traslocación t(11;22) Osteosarcoma parosteal Cromosoma en anillo con cariojpo simple Savola et al. CytogeneJc and molecular genejc alterajons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier

Parecido a Ewing sin traslocación t(11;22) Osteosarcoma parosteal Cromosoma en anillo con cariojpo

10 HisJocitoma fibroso maligno Cambio en numero de copias genéjcas que reflejan la agresividad + 7q22 y q31, 8q21, 9q32-13q21 y q22 Presencia de MYC Fibrosarcoma óseo + 22q Sin disjnción genéjca del HFM Tumor de células gigantes Fusiones teloméricas con involucro de 11p, 13p, 15p, 18p, 19p y 21p Savola et al. CytogeneJc and molecular genejc alterajons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier

Tumor de células gigantes Fusiones teloméricas con involucro de 11p, 13p, 15p, 18p, 19p y 21p Savola

11 Sarcoma de Ewing Único tumor óseo con traslocación específica ya idenjficada 85% con t(11;22) (q24;12) à fusión de ESWR1 FL11 15% variantes de ESWR1 y fusión de FUS ERG Factores de mal pronósjco: + 1q, 8 y 12, - 9p21 y 16q Presencia de CDKN2A y p53 à pobre respuesta a QT Savola et al. CytogeneJc and molecular genejc alterajons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier

pronósjco: + 1q, 8 y 12, - 9p21 y 16q Presencia de CDKN2A y p53 à pobre respuesta a QT Savola

12 Patología molecular del osteosarcoma

13 Células cancerígenas en osteosarcoma Teorías sobre el origen de las células de OSA Osteoblasto (Dorfman et al) Potencial pluripotencial de células mesenquimales progenitoras (Riser et al) Componentes fibrosos y carjlaginosos Regulación de vías de señalización AcJvación aberrante del Wnt con acumulación de B catenina Formación de complejos que esjmulan los factores linfocíjcos y la familia de factores de transcipción de células T (LEF y TCF) AcJvación de c Muc, ciclina D1, MMP Represión de sindecano2 por medio del FoxO3a (modulador de apoptosis y Qt)

aberrante del Wnt con acumulación de B catenina Formación de complejos que esjmulan los factores linfocíjcos y la familia de factores de

14 Inestabilidad genéjca Alteraciones cromosómicas CarioJpos aneuploides complejos con aberraciones estructurales y numéricas Amplificaciones recurrentes con ganancia de copias (1p36, 6p12-21, 12q11-14) Pérdidas (3q13, 8p21, 9p13, 13q14) Deleción o pérdida de heterocigosidad (LOH) de 3q13 se correlaciona con progresión de la enfermedad y pobre supervivencia Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier

9p13, 13q14) Deleción o pérdida de heterocigosidad (LOH) de 3q13 se correlaciona con progresión de la

15 Quimotripsis Un solo evento cataclísmico resulta en decenas o cientos de reacomodos genéjcos mas que en una alteración gradual del genoma Ocurre en 2 a 3% del cáncer Pobre supervivencia en los pacientes Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier

en 2 a 3% del cáncer Pobre supervivencia en los pacientes Harada et al.

16 Longitud alternajva de los telómeros (ALT) Células cancerígenas manjenen sus telómeros por 3 vías acjvación de la telomerasa Codificacion por telomerasa transcriptasa reversa Elongación alterajva de telómeros (2/3 de los casos) Mejor respuesta a quimioterapia Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier

reversa Elongación alterajva de telómeros (2/3 de los casos) Mejor respuesta a

17 Disfunción de genes supresores tumorales Vía del rejnoblastoma 13q RB1 es el gen inacjvado más común en el osteosarcoma (35%) Hipótesis del doble golpe de Knudson Control de la progresión del ciclo celular de G1 a S por regulación de factores de transcripción E2F fosforilación de Rb1 Px con rejnoblastoma Jenen 1000x la incidencia de osteosarcoma TP 53 17p13.1 Proteína involucrada en arresto del ciclo celular e inducción de apoptosis como respuesta al daño del DNA UpregulaJon de p21 inhibe división celular a través de la unión del complejo ciclina D / CDK4-6 lo que evita la fosforilación de RB1 Aumento de transcripción de BAX à apoptosis Mutaciones germinales en TP53 à síndrome de Li Fraumeni Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier

1 Proteína involucrada en arresto del ciclo celular e inducción de apoptosis como respuesta al daño del DNA UpregulaJon de p21 inhibe división celular a través de la unión del complejo ciclina D /

18 Genes involucrados en metástasis CD44 Intra y extravasación celular Separación de células tumorales de la lesión primaria Ezrin (proteína del citoesqueleto) Migración local e invasión del microambiente Alteración de interacción celular con la matriz extracelular Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier

local e invasión del microambiente Alteración de interacción celular con la matriz

19 Mecanismos de resistencia a quimioterapia Resistencia a doxorubicina por ABCB1 (MDR1) Casseses que unen transportadores de ATP (ABC) por medio de flujo de medicamenos En invesjgación: inhibición de la P- glucoproteína por medio de SiRNA Autofagia mediada por HMGB1 CisplaJno, antraciclina, doxorubicina y metotrexate aumentan la expresión de HMGB1 en px deficientes de p53 Liberación de citosinas dependientes de acjvación caspasa (IL 1B, IL 18) Sensabilización de células a cisplajno. He et al. Review of the Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma. Asian Pac J Cancer Prev ( )

doxorubicina y metotrexate aumentan la expresión de HMGB1 en px deficientes de p53 Liberación de citosinas dependientes de acjvación caspasa (IL 1B,

20 Avances moleculares y terapéujcos Meta: cambios en células de osteosarcoma y células estromales mesenquimales / vasculatura Inhibición oncogénica InacJvación de MYC (diferenciación y arresto de prolifración celular) IGF I y II a través de lenjvirus y anjcuerpos monoclonales PEDF anjangiogénico Quimioresistencia P- glucoproteína MDR1 Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier

$prolifración celular) IGF I y II a través de lenjvirus y anjcuerpos monoclonales PEDF anjangiogénico$

21 Uso de inhibidores de kinasas dependientes de ciclina Regulación del ciclo celular y división celular RoscoviJna (se une a subunidad catalíjca de proteínas kinasas con target CDK1 y 2 Buscan inhibir el crecimiento tumoral + mejorar la acjvidad de los qt normales

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