Rosácea. Patricia Orjuela* Natalia Mendoza* * Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta. RESUMEN

Transcripción

1 Rosácea Patricia Orjuela* Natalia Mendoza* * Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta. RESUMEN La rosácea es una enfermedad descrita desde hace muchos años, cuya etiología no se conoce totalmente. Existen diversas hipótesis acerca de la fisiopatogenia de la enfermedad que han sido combinadas para el entendimiento de la misma. De estas hipótesis, las más importantes son aquéllas relacionadas con las alteraciones vasculares las cuales juegan un papel determinante en el desarrollo de la enfermedad. En este artículo se hace una revisión de los avances más recientes en cuanto a su etiología, patogenia y tratamiento teniendo en cuenta la medicina basada en la evidencia. ABSTRACT Although rosacea was described many years ago, its etiology remains poorly understood. Different hypotheses have been described in order to understand its etiology and pathogenesis. The most important theories are those related to vascular disorders or alterations that play an essential role in its development. This article reviews the most recent advances on the etiology, pathogenesis and treatment of rosacea according to evidence based medicine. INTRODUCCIÓN La rosácea es un desorden vascular cutáneo crónico, que se localiza en la región centrofacial, nariz, mejillas, mentón, frente y glabela. Se caracteriza por episodios recurrentes de rubefacción, edema, enrojecimiento con aparición de pápulas, pústulas, telangiectasias y fibrosis del tejido. Además, pueden encontrarse cambios granulomatosos en estadios más avanzados, rinofima y otras tumefacciones que constituyen la reacción tisular final. Aunque las lesiones primarias son en la piel es común encontrar alteraciones oculares[1-3].

2 EPIDEMIOLOGÍA Esta enfermedad es un desorden común especialmente en personas de piel clara. Las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres, aunque en éstos el rinofima se desarrolla con mayor facilidad. Aunque la rosácea se puede presentar en cualquier edad se inicia generalmente en adultos jóvenes, pero ocasionalmente puede aparecer en niños[3,5,6]. ETIOPATOGENIA La rosácea es una enfermedad de origen multifactorial que se presenta en un fenotipo predeterminado. Se ha sugerido la predisposición genética e inestabilidad y alteraciones vasculares. También, se han establecido asociaciones con enfermedades gastrointestinales e infecciones focales aunque esto no se ha demostrado en los diferentes estudios. ANORMALIDADES VASCULARES La rosácea es esencialmente un desorden vascular cutáneo cuyas características clínicas se derivan de las alteraciones estructurales o funcionales de la vasculatura facial. Se han descrito varias teorías para la explicación de la rubefacción en la patogénesis de la rosácea[1,34]. Es más común en pacientes con rosácea que en los pacientes control. Además, los pacientes con síndrome carcinoide que desarrollan rubor intenso presentan todos los estigmas de la rosácea, inclusive rosácea ocular, telangiectasias faciales e importante hipertrofia del tejido conectivo. En las mujeres, la rosácea es más frecuente después de la rubefacción postmenopáusica. Existe también una correlación entre el grado de rubefacción y la gravedad de la rosácea ocular. Además algunos autores han demostrado la asociación entre rosácea y migraña. La rubefacción es una de las primeras anormalidades que se presentan en el curso de la rosácea y se ha visto que juega un papel fundamental en su patogénesis considerándose como uno de los fenómenos iniciadores, ya que se ha observado que predispone a la rosácea de manera recurrente. El mecanismo exacto que produce la rubefacción es desconocido, dentro de las posibles causas se incluyen factores anatómicos vasculares, humorales y factores dependientes del sistema nervioso en el control del tono vascular[2,34]. Los factores humorales implicados en la fisiopatogenia de la rosácea hacen referencia a los niveles incrementados de catecolaminas y al aumento en la producción de bradicinina derivada de la mucosa gástrica, por acción de diferentes bebidas y comidas, como es el caso de la cerveza. Una situación similar ocurre en el síndrome carcinoide en donde la ingestión de alcohol produce rubefacción al liberar catecolaminas que influyen en las células

3 tumorales para que liberen calicreína, que es metabolizada a bradicinina. En algunos estudios se ha evaluado la acción de la inyección local de epinefrina, norepinefrina, histamina, acetilcolina y otros agentes vasoactivos para inducir rubefacción en pacientes con rosácea y controles, sin encontrarse mayores diferencias. Estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que no excluyen la posibilidad de que exista algún factor humoral aún no detectado que induzca vasodilatación en pacientes con rosácea[34,35]. Los neuropéptidos como las endorfinas y las encefalinas se han sugerido como posibles mediadores de la rubefacción en la rosácea. La sustancia P es un neuropéptido importante en la piel con varias funciones, una de ellas es la vasodilatación. Se ha encontrado incremento de la sustancia P en las terminaciones nerviosas próximas a los vasos de la dermis papilar en los pacientes con rosácea. La sustancia P ha sido implicada también como un mediador de la rubefacción en el síndrome carcinoide. El papel de la gastrina y del péptido intestinal vasoactivo (VIP) aún no está definido[26]. Otro mecanismo que puede causar vasodilatación en los pacientes con rubefacción es el control del tono vascular por parte del sistema nervioso. Este control neural de la vasodilatación en el rostro puede ser cualitativamente diferente en relación con otras áreas del cuerpo. La vasculatura cutánea facial podría responder de manera diferente a los agentes que actúan en el músculo liso vascular de otras áreas. Otra de las hipótesis involucra un cambio de los mecanismos termorreguladores que protegen al cerebro del sobrecalentamiento. En condiciones normales, una persona durante los periodos de hipertermia, invierte el flujo sanguíneo, dando lugar a un redireccionamiento de éste en la cabeza, donde el retorno venoso más frío fluye del rostro y del cuero cabelludo hacia el cerebro; es un mecanismo para prevenir el sobrecalentamiento cerebral. Este mecanismo puede estar alterado en los pacientes con rosácea y una anormalidad en el control central del cerebro en los mecanismos de enfriamiento, puede causar la enfermedad[34]. Una línea de evidencia que apoya el papel del control neural en la rubefacción, involucra el mecanismo central de termorregulación del hipotálamo anterior, que explicaría la rubefacción de la rosácea por inducción térmica y menopáusica. Durante la ingestión de bebidas calientes, la temperatura en la cavidad oral se incrementa y aumenta la temperatura de la sangre que drena el tejido circundante mediante un mecanismo de contracorriente que lleva a la producción de reflejos termorreguladores. El mecanismo de contracorriente e intercambio de calor se lleva a cabo a través de las venas yugulares que están dispuestas en paralelo a la arteria carótida común, produciendo una transferencia de calor de la sangre venosa a la arterial, lo que llevaría a un incremento de la temperatura del hipotálamo anterior y a un reflejo de vasodilatación en el rostro[7,8,9,12,24,27,29]. Finalmente, los cambios vasculares también se ven afectados por factores psicológicos, aunque existen resultados contradictorios. Surge un interrogante: cómo puede llevar la rubefacción intermitente a las manifestaciones clínicas de la rosácea?

4 Se ha sugerido que la rubefacción primaria lleva a un aumento de la extravasación de fluido y proteínas que resultan en la formación de edema en la piel[1]. El edema juega un papel importante en la génesis de la rosácea: 1) la rosácea responde a la terapia de masaje cutáneo. El masaje local aumenta la remoción de isótopos marcados por los linfáticos cutáneos. Sin embargo, hacen falta estudios que sustenten su uso. 2). La rosácea se localiza típicamente en las áreas del rostro que se encuentran sobre musculatura relativamente inactiva, donde el edema causado por la rubefacción tiende a persistir. 3) El edema crónico resulta en fibroplasia, como ocurre en el rinofima de la rosácea o la elefantiasis del edema crónico en las piernas, mediante un mecanismo aún no conocido. En la medida en que el edema se vuelve crónico, se altera la capacidad de los vasos en las áreas comprometidas y aumenta la rubefacción. Las proteasas elaboradas por las células inflamatorias dañan los linfáticos al aumentar el edema. Las telangiectasias observadas en la rosácea resultan de la interacción entre los vasos dilatados con una matriz dérmica débil por daño actínico y la presencia de factores angiogénicos liberados en la inflamación crónica. La angiogénesis depende de la disponibilidad de un espacio en el cual las células endoteliales pueden crecer. Es así como se explica que el edema de la córnea que resulta de una rubefacción intensa y reduzca la compactación corneal permitiendo su vascularización. Las proteasas liberan factores angiogénicos y atraen a los macrófagos activados para liberar estos mismos factores y tornando crónico el proceso[1,4,7,8,11]. A medida que la rosácea progresa, la actividad continua de las proteasas durante la inflamación, libera al citoesqueleto de su adhesión de la membrana celular; además, los neutrófilos liberan elastasas que degradan el colágeno tipo IV de la matriz extracelular de donde depende la pared capilar, lo que conduce a la separación de la elastina de los vasos linfáticos y sanguíneos. Con la pérdida de la función linfática microvascular superficial, cualquier acúmulo de fluido extravascular en este sitio, como ocurre en la rubefacción, tiende a persistir más tiempo. FACTORES INMUNOLÓGICOS Se han descrito desarreglos en la inmunidad humoral y celular. Los estudios inmunológicos del infiltrado linfocitario en la rosácea han mostrado un predominio de linfocitos CD4+. La efectividad clínica del metronidazol y de las tetraciclinas podría estar relacionada con un efecto supresor en la respuesta inmunológica mediada por células, entre otros [34]. Se han encontrado anormalidades humorales, pero su significado es poco claro. Varios estudios han demostrado una anormalidad en los patrones de inmunofluorescencia (especialmente en la coloración de la membrana basal y la dermis papilar). Sin embargo, la gran variedad de patrones de inmunofluorescencia se evidencia en los estudios sin un patrón emergente común. Los patrones observados se pueden explicar por los efectos de la radiación ultravioleta o ser resultados de epifenómenos.

5 Presencia de Demodex Anteriormente se sugirió un papel de Demodex folliculorum y brevis en la patogenia de la rosácea. Se pensaba que este ácaro era más frecuente en los pacientes con rosácea que en la población general. En un estudio sólo se encontró Demodex en 19% de las biopsias de pacientes con rosácea y paradójicamente su ausencia en cortes de piel en donde se encontró un patrón inflamatorio va en contra de un papel significativo en la patogenia. Se sugería que una posible respuesta local de hipersensibilidad a los antígenos de Demodex, que se difunden a través del epitelio folicular intacto, fuera parcialmente responsable del componente inflamatorio de la enfermedad. Se esperaría que los folículos que contenían el ácaro mostraran inflamación y eso no ocurre necesariamente[30]. Otros autores asocian al ácaro principalmente con la rosácea granulomatosa, donde la formación de granulomas se explica por la reacción en contra de las células queratinizadas con la desintegración de las estructuras del pelo. Se ha descrito la posibilidad que los granulomas representen una reacción de hipersensibilidad retardada al ácaro, pero esto resulta dudoso[10,11]. FACTORES GASTROINTESTINALES Años atrás también se consideró que los pacientes con rosácea presentaban una alteración en la mucosa y en la secreción gástrica, pero los estudios posteriores rebatieron esta idea. En la década de los noventa se sugirió que, de alguna manera, Helicobacter pylori podía estar involucrado en la actividad de la rosácea probablemente al liberar VIP y gastrina de la mucosa gástrica o mediante la producción de toxinas capaces de producir una vasodilatación activa. En la actualidad, se sabe que los pacientes con rosácea no presentan una mayor incidencia de H. pylori que la población general y que el tratamiento usado en estos pacientes tiene un efecto directo en la rosácea, que explica la mejoría del cuadro[13]. Clínica La rosácea es una enfermedad con lesiones polimórficas con múltiples variantes y cada una de las cuales requiere un acercamiento diferente de tratamiento. La rosácea se clasifica en estadios y grados, que pueden desarrollarse de forma sucesiva. En general, la rosácea sigue cuatro estadios de eventos patológicos, cuya secuencia no es obligatoria y la mayoría de pacientes no completan el curso de la enfermedad. Según el estadio, la rosácea puede clasificarse de I a IV[3-5].

6 Estadios Eritema episódico (diátesis rosácea): los pacientes reaccionan con eritema en el área central de la cara y, con menor frecuencia, en el cuello y pecho. Estas personas están predispuestas al enrojecimiento provocado por múltiples estímulos como radiación ultravioleta, calor, frío, irritación química, emociones fuertes, bebidas alcohólicas, bebidas calientes, especias, café y té. Finalmente, el enrojecimiento lleva al eritema permanente. Estadio I: el eritema persiste durante horas y días. Las telangiectasias se tornan cada vez más notables y forman enramadas en la nariz, los pliegues nasolabiales, las mejillas y la glabela. Estadio II: aparecen pápulas y pústulas y persisten durante semanas. Las lesiones son de origen folicular y se encuentran comprometidos los folículos sebáceos y vellosos. Las lesiones inflamatorias más profundas pueden curar con cicatrización. Los episodios papulopustulares se tornan cada vez más frecuentes. Las lesiones se pueden extender por toda la cara y el cuero cabelludo (figura 1). Figura 1. Rosácea, estadio II.

7 Estadio III: una pequeña proporción de pacientes desarrolla las peores manifestaciones de la enfermedad como son los grandes nódulos inflamatorios, las infiltraciones furunculoides y la hiperplasia tisular. Ocurre particularmente en mejillas y nariz y, con menor frecuencia, en mentón, frente y orejas. El contorno facial se torna grueso e irregular y ocurre de forma gradual. Finalmente, el paciente presenta la piel edematosa y engrosada con grandes poros que se asemeja a la piel de naranja. Estos rasgos gruesos se deben a la infiltración inflamatoria, la hipertrofia del tejido conectivo con masas de depósito de colágeno, la hiperplasia difusa de las glándulas sebáceas y el crecimiento excesivo de las mismas que forman múltiples pápulas umbilicadas amarillentas. Las deformidades finales son los fimas (figura 2). Figura 2. Rosácea, estadio III. Variantes de la rosácea Éstas son frecuentemente mal diagnosticadas y pasadas por alto. Dentro de estas variantes se encuentra el edema persistente de la rosácea, en el que se presenta edema duro de las áreas afectadas sobre el fondo de una inflamación crónica; la rosácea con compromiso oftálmico, aunque es posible que la enfermedad se inicie en un ojo sin ser fácilmente diagnosticada a tiempo. Los problemas oculares se encuentran en 58% de los pacientes con rosácea. Los signos oftálmicos son variables, desde blefaritis, conjuntivitis, iritis e iridociclitis, hasta queratitis. Las complicaciones oftálmicas son independientes de la gravedad de la rosácea. La queratitis rosácea tiene un pronóstico desfavorable y en los casos extremos puede llevar a la ceguera por la opacidad corneana. El signo ocular más frecuente que puede no progresar, es la inflamación crónica de los márgenes palpebrales con escamas y costras, de manera similar a la dermatitis seborreica por lo que usualmente es mal diagnosticada. Los síntomas más

8 comunes en la rosácea ocular son inespecíficos e incluyen la sensación de cuerpo extraño, quemadura y lagrimeo. Puede haber dolor y fotofobia. El eritema ocular con telangiectasias y disfunción de las glándulas de Meibomio en pacientes con rosácea son otros indicadores de compromiso ocular. Todos los pacientes con rosácea progresiva deben ser valorados por un oftalmólogo[37]. La variante lupoide y granulomatosa presenta pápulas pardo-amarillentas o nódulos sobre la piel engrosada y difusamente enrojecida que compromete con frecuencia los párpados inferiores. Su evolución es crónica y sin remisiones[3,26,33]. La rosácea por esteroides se presenta por el uso prolongado de esteroides tópicos. Se presenta adelgazamiento de la piel, aumento de las telangiectasias y eritema; luego, aparecen papulopústulas y nódulos y, en ocasiones, comedones secundarios. La suspensión abrupta del esteroide produce aumento inicial de la sintomatología por lo que el tratamiento se debe realizar cuidadosamente[3]. Fimas: viene de la palabra griega phyma que significa tumefacción, masa o bulbo. En la rosácea se producen diferentes fimas en la cara y las orejas; el más común es el rinofima. El rinofima es poco frecuente y sólo se presenta en los hombres. Se desarrolla a lo largo de muchos años por el aumento progresivo del tejido conectivo, la hiperplasia de las glándulas sebáceas y las venas ectásicas y la inflamación crónica profunda. Se puede presentar en la rosácea estadio III. Existen cuatro variantes de rinofima según el componente que prime: glandular, fibrosa, fibroangiomatosa y actínica[3,5]. TRATAMIENTO La mejoría en la rosácea se logra con el trabajo en equipo entre el médico y el paciente; comprende el uso de medicamentos y el seguimiento de medidas generales. En la actualidad, existe tratamiento oral y tópico. El tratamiento tópico resulta útil, pero es importante recordar que los pacientes con rosácea tienen de base una piel vulnerable a químicos e injuria física. Se deben evitar los agentes que provocan irritación local, como jabones, cosméticos, perfumes y otras sustancias irritantes. Es recomendable el uso de protectores solares con factor protector (FPS o SFP) superior a 15, preferiblemente con un amplio espectro de cobertura que incluya tanto UVA como UVB. Antibióticos Su mecanismo de acción exacto en la rosácea es desconocido; se considera más importante su acción antiinflamatoria que su acción antibacteriana. Probablemente producen un efecto inhibitorio en la quimiotaxis de las células inflamatorias y un efecto directo en el endotelio vascular[21]. El efecto antiinflamatorio de las tetraciclinas se debe a su acción sobre el complemento al inhibir la conversión de C3

9 cuando se activa la vía alterna. Las concentraciones terapéuticas sanguíneas de tetraciclinas de 1-10 microgramos inhiben la quimiotaxis de neutrófilos y disminuyen la capacidad fagocítica de los leucocitos. Las tetraciclinas inhiben la proliferación endotelial lo cual se asocia con la inhibición de la colagenasa por algún tipo de interacción proteica que no tiene que ver con citotoxicidad[21,30]. Se pueden utilizar tópicamente la eritromicina, la clindamicina y las tetraciclinas. Es importante recordar que los antibióticos son moléculas grandes que requieren de un químico potencialmente irritante en el vehículo para mantener el antibiótico en solución y facilitar su penetración a través del estrato córneo. Wilkin y colaboradores realizaron un estudio clínico controlado, doble ciego, para evaluar el tratamiento con clindamicina tópica vs. tetraciclina oral. La clindamicina produjo un efecto clínico favorable en el tratamiento de la rosácea, similar al de las tetraciclinas orales[22]. La rosácea, en general, responde muy bien a los antibióticos orales[1,3,5]. La tetraciclina, la doxiciclina y la minociclina han resultado ser efectivas en el tratamiento de la forma papulopustulosa de la rosácea y, también, en la reducción del eritema. Es importante iniciar con dosis plenas de 1-1,5 g de tetraciclina diaria. La minociclina y la doxiciclina se pueden dosificar entre 100 y 200 mg al día. Una vez que se haya controlado la fase papulopustulosa, se requiere de una dosis de mantenimiento de mg de tetraciclina o 50 mg de minociclina. En el caso de intolerancia a las tetraciclinas o cuando está contraindicado su uso (niños menores de 11 años o embarazadas) se puede utilizar eritromicina. La claritromicina también se puede considerar efectiva en la rosácea, además, con pocos efectos adversos y a dosis bajas (250 mg dos veces al día); sin embargo, el costo de la medicación es superior al de las tetraciclinas. También se ha usado el metronidazol en el tratamiento de la rosácea. Es un agente antibacteriano y antiparasitario, cuyo mecanismo de acción no es totalmente claro, pero podría considerarse como un profármaco porque necesita activación metabólica por parte de los microorganismos sensibles. Tiene acción antiinflamatoria al inhibir la quimiotaxis de leucocitos y suprime algunos aspectos de la inmunidad celular. Otro posible mecanismo es una alteración en la función del neutrófilo con un efecto antioxidante. El efecto del metronidazol en la rosácea es disminuir la inflamación e, indirectamente, evitar la extravasación inducida por ésta. El metronidazol en concentraciones de 0,75% y 1,0% ha demostrado que reduce el número de lesiones inflamatorias de la rosácea. Se ha reportado el efecto favorable del metronidazol en gel como tratamiento en comparación con un placebo[17]. El uso de metronidazol al 0,75% en gel mantiene la remisión de la rosácea inducida por el uso de tetraciclinas orales y metronidazol oral[16,17,18,28]. Los principales efectos adversos del metronidazol tópico son las reacciones locales como quemadura y sensación de prurito. El uso de metronidazol oral ha demostrado ser efectivo aunque puede producir efectos adversos como la neuropatía periférica y puede producir un efecto antabuse.

10 Isotretinoína Utilizada durante los últimos 15 años, este fármaco es excepcionalmente eficaz, aunque se acompaña de riesgos mayores que las tetraciclinas[3]. El uso de isotretinoína resulta útil en todas las formas graves de rosácea o resistentes al tratamiento, fimas y otras variantes. Se usan dosis similares a las usadas en el acné. La rosácea ocular se puede complicar por resequedad del ojo y exacerbación de la blefaritis. Existe un estudio sobre el uso de la isotretinoína en bajas dosis (10 mg/día) por 16 semanas con una reducción significativa del eritema, las pápulas y las telangiectasias. Sin embargo, hacen falta los estudios que evalúen el efecto a largo plazo de esta terapia[23,25]. OTRAS MEDICACIONES La clonidina ha resultado beneficiosa en el manejo de la rubefacción menopáusica y todavía se encuentra en estudio para la rubefacción no menopáusica[24]. El propanolol podría ser útil en el manejo de la rubefacción de la rosácea, pero no existen estudios clínicos que soporten su uso. Cirugía Las telangiectasias se pueden manejar con electrodesecación, láser de argón, de CO 2 y el dye láser. En manos expertas, estas modalidades son útiles. El tratamiento quirúrgico del rinofima es bastante exitoso. También se usa el bisturí o cuchillas para remodelar, electrocoagulación, argón, CO 2 o láseres pulsados. Es importante, además, tomar medidas generales que incluyen evitar factores que agraven la vasodilatación como el consumo de bebidas picantes, calientes y el calor excesivo (sauna, baños turcos, etc.). CONCLUSIONES La rosácea es una enfermedad crónica de origen multifactorial que involucra varios factores como son alteraciones de tipo vascular e inmunológico y que, además, se ve exacerbada por fenómenos locales. Sus manifestaciones clínicas son variadas y presentan varios estadios de acuerdo con el compromiso y cronicidad. Para el entendimiento total de esta entidad, se necesitan todavía más estudios que aclaren las hipótesis propuestas; de esta manera, se podrán adicionar otras opciones terapéuticas en el futuro.

11 BIBLIOGRAFÍA 1. Wilkin JK. Rosacea. Pathophysiology and treatment. Arch Dermatol 1994; 130: Ryan TJ. Biochemical consequences of mechanical forces generated by distention and distortion. J Am Acad Dermatol 1989; 21: Fitzpatrick TB. Dermatología en medicina general. 1997; Ávila M. Rosácea. Tema de revisión. Bogotá: Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta, Rook. Textbook of dermatology. Rosacea, Berg M, Lidén S. An epidemiologic study of rosacea,1989; 69: Wilkin JK. Why is rubefaction limited to a mostly facial cutaneous distribution? J Am Acad Dermatol 19: Wilkin JK. Oral thermal-induced rubefacción in erythematotelangiectatic rosacea. J Invest Dermatol 1981; 76: Parodi A, et al. Rubefaction in rosacea: an experimental approach. Arch Dermatol Res 1980; 269: Bonnar E, Eustace P. The demodex mite population in rosacea. J Am Acad Dermatol 1993; 28: Forton F. Demodex folliculorum in rosacea: a case-control study using standardized skin-surface biopsy. Br J Dermatol 1993; 128: Brinnel H, Friedel, et al. Rosacea: disturbed defense against brain overheating. Arch Dermatol Res 1989; 281: Hirschman JV. Does Helicobacter pylori have a role in the pathogenesis of rosacea? J Am Acad Dermatol 2000; 42: Grilli R. Helicobacter pylori: related to rosacea? JAAD 2000; 42: Thiboutout D. Acne and rosacea. Dermatol Clin 2000; 18: Jorizzo J, Lebwohl M, Tobey R. The efficacy of metronidazole 1% cream once daily compared with metronidazole 1% cream twice daily and their vehicles in rosacea: a double blind clinical trial. J Am Acad Dermatol 1998; 39:

12 17. Dahl MV, Krueger GG, et al. Topical metronidazole maintains remission of rosacea. Arch Dermatol 1998; 134: Wilkin J. The use of topical products for maintaining remission in rosacea. Arch Dermatol 1999; 135; Kligman A, Dogadkina D, Lavker R. Effects of topical tretinoin on non sun exposed protected skin of the elderly. J Am Acad Dermatol 1993; 29: Ertl G, Levine N, Kligman A. A comparison of the efficacy of topical and low dose oral isotretinoin in rosacea. Arch Dermatol 1994; 130: Orjuela P, Mendoza N, Pabón J. Moduladores de la unidad dérmica microvascular. Bogotá: Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta, Wilkin J, DeWitt S. Treatment of rosacea: topical clindamycin versus oral tetracycline. Int J Dermatol 1993; 32: Plewing G, Nikolowski J, Wollf H. Action of isotretinoin in acne rosacea and gram negative folliculitis. J Am Acad Dermatol 1982; 6: Wilkin J. Effect of subdepressor clonidine on rubefaction reactions in rosacea. Arch Dermatol 1983; 119: Hoting E, Paul E, Plewing G. Treatment of rosacea with isotretinoin. Int J Dermatol 1986; 25: Rebora A. Rosacea. J Invest Dermatol 1988; 3(Suppl): 56s-59s. 27. Ramelet A. Rosacea: disease or reaction pattern? Dermatologica 173: Bleicher P, Charles J, Sober A. Topical metronidazol therapy for rosacea. Arch Dermatol 1987; 123: Ryan TJ. Structure and function of lymphatics. J Invest Dermatol 1989; 93: 18s-24s. 30. Plewing G. Anti-inflammatory effects of antimicrobial agents: an in vivo study. J Invest Dermatol 1989; 93: Abell E. Rosacea. En: Lever s Histopathology of the Skin. 8th Edition. Lippincott-Raven Publishers; 1997;

13 32. Marks R, Harcourt-Webster JN. Histopathology of rosacea. Arch Dermatol 1969; 100: Mullanax M, Kierland R. Granulomatous rosacea. Arch Dermatol 1970; 101: Katz AM. Rosacea: epidemiology and pathogenesis. J Cut Med Surg 1998; 2(Suppl. 4): S4-S Berstein JE, Soltani K. Alcohol-induced rosacea rubefaction blocked by naloxone. Br J Dermatol 1982; 107: Guarrera M, Parodi A. Rubefaction in rosacea: a possible mechanism. Arch Dermatol Res 1982; 372: Quarterman MJ, et al. Ocular rosacea. Arch Dermatol 1997; 133: