11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 7/06

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 7/06 A61K 7/1 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composición tópica para inhibir el crecimiento del pelo. k Prioridad: WO US93/02684 k 73 Titular/es: Joseph H. Handelman 26 West 61 Street New York, NY 023, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Boxall, Brian Alfred; Amery, Geoffrey Wilfred y Ahluwalia, Gurpreet S. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Fernando ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T DESCRIPCION Esta invención se refiere a una nueva composición tópica para inhibir el crecimiento del pelo de los mamíferos. Se refiere también a un método de inhibir el crecimiento del pelo, aplicando a la piel una composición tópica de acuerdo con esta invención. En el documento U.S se describe que la aplicación tópica de una composición que comprende un inhibidor de la ornitina descarboxilasa ( ODC ) inhibirá el crecimiento del pelo, incluido el crecimiento del pelo de la barba. Un inhibidor de ODC particularmente ventajoso para su empleo en esta aplicación es el ácido 2-(difluorometil)-2,-diaminopentanoico, identificado también como α-(difluorometil)ornitina ( DFMO ). Esta patente demuestra la eficacia de los inhibidores de ODC para inhibir el crecimiento del pelo, midiendo los cambios de la masa de pelo en la ijada de hámsteres machos adultos tratados con soluciones de dichos compuestos en etanol. Además, la patente propone en general la posible incorporación de inhibidores de ODC en formulaciones cosméticas, tales como lociones y cremas para la piel, pero se desconoce la eficacia de las formulaciones propuestas de este tipo, así como su estabilidad y atributos estéticos. Puesto que la DFMO es un material muy iónico, tendería a desestabilizar los sistemas de emulsión y sería difícil de formular en dichos sistemas, particularmente a los elevados niveles de dosificación necesarios para lograr la máxima eficacia. En los documentos U.S , U.S y U.S se describen inhibidores del crecimiento del pelo adicionales, que no se relacionan en absoluto con los inhibidores de ODC antes mencionados. Sin embargo, cada una de estas patentes describe un vehículo de agua-etanol para suministrar el compuesto activo. El vehículo comprende 68 % de agua, 16 % de etanol, % de propilenglicol, % de dipropilenglicol, 4 % de alcohol bencílico y 2 % de carbonato de propileno. Este vehículo no es estéticamente agradable ni fácil de emplear, porque es muy fluido y tiene un tacto húmedo y grasiento. Además, la eficacia del material activo en este vehículo puede no ser óptima, incluso aunque el vehículo contenga dos mejoradores de la penetración conocidos, a saber, alcohol bencílico y carbonato de propileno. Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición tópica para inhibir el crecimiento del pelo, que es estable, muy eficaz y estéticamente agradable. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición tópica para inhibir el crecimiento del pelo de los mamíferos, que comprende de 1 a partes en peso de un agente activo como inhibidor del crecimiento del pelo, soluble en agua, dispersado en, consecuentemente, desde 99 hasta 80 partes en peso de un vehículo que comprende una emulsión del tipo aceite en agua, de los siguientes componentes, en partes en peso: Estearato de PEG-0 2,7 a 4,7 Ceteareth- 1,6 a 2,7 Dimeticona 0,3 a 1,0 También se proporciona, de acuerdo con la presente invención, un método cosmético de inhibir el crecimiento del pelo de los mamíferos, que comprende aplicar a la piel de un mamífero una cantidad eficaz de una composición tópica según la invención. Además, se proporciona, de acuerdo con la presente invención, una composición tópica para suministrar a la piel un agente farmacológico soluble en agua, que comprende de 1 a partes en peso del mencionado agente farmacológico soluble en agua, dispersado en, consecuentemente, de 99 a 80 partes en peso de un vehículo que comprende una emulsión del tipo aceite en agua, de los siguientes componentes, en partes en peso: Estearato de PEG-0 2,7 a 4,7 Ceteareth- 1,6 a 2,7 Dimeticona 0,3 a 1,0 2

3 ES T La presente invención comprende una composición tópica para inhibir el crecimiento del pelo de los mamíferos, en particular el crecimiento del pelo de la barba humana (incluido el hirsutismo), que comprende un agente inhibidor del crecimiento del pelo, soluble en agua, dispersado en una emulsión del tipo aceite en agua, en la forma de una loción o crema. La invención comprende, además, un método para inhibir el crecimiento del pelo de los mamíferos, aplicando a la piel una cantidad eficaz de la composición anterior. La invención comprende también una composición tópica para suministrar a la piel un agente farmacológico soluble en agua. El agente inhibidor del crecimiento del pelo que se utiliza en la composición y en el método de la presente invención puede ser cualquier agente inhibidor del crecimiento del pelo, soluble en agua, en particular cualquier agente inhibidor del crecimiento del pelo, soluble en agua y muy iónico. Dichos agentes activos se pueden seleccionar entre cualquiera de las clases de agentes descritos en las patentes de EE.UU. antes mencionadas, a saber U.S , U.S , U.S y U.S , con tal que dichos agentes sean solubles en agua. En una realización preferida, el agente inhibidor del crecimiento del pelo es el ácido 2-(difluorometil)-2,-diaminopentanoico, que se identifica también como α-(difluorometil)ornitina, en los sucesivo abreviada DMFO. La composición tópica de la presente invención comprende de 1 a partes en peso, preferiblemente de a 1 partes, del agente inhibidor del crecimiento del pelo, soluble en agua, antes descrito, particularmente de DMFO, dispersadas en 99 a 80 partes en peso, preferiblemente de 9 a 8 partes de un vehículo que comprende una emulsión del tipo aceite en agua, de la fórmula (siendo opcionales los dos últimos ingredientes): Ingrediente Porcentaje en peso Ej. I Ej.2 80,84 8,3 Estearato de glicerilo 1 2,8 a 4,8 4,24 2,97 Estearato de PEG-0 1 2,7 a 4,7 4,09 2,86 Alcohol cetearílico 2 1,9 a 3,3 3,0 2,14 Ceteareth- 2 1,6 a 2,7 2,0 1,7 2,22 2,22 Alcohol estearílico 3 1,0 a 2,0 1,67 1,17 Dimeticona 4 0,3 a 1,0 0,6 0,6 Ácido cítrico 0 a 0, - 0,2 Hidróxido sódico 6 c.s. c.s. c.s. Se retiene el 0, % de agua para el subsiguiente ajuste del ph. 1 Disponible como una mezcla, por ejemplo Cithrol GMS A/S ES0743 de Croda Chemicals Ltd. (Reino Unido). 2 Disponible como una mezcla, por ejemplo Cosmowax EM483 de Croda Chemicals Ltd. (Reino Unido). 3 Disponible como Lorol-18 de Henkel Chemicals Ltd. 4 Disponible como Fluido de Silicona 0,2-0,1 Pas (0-0 cps) de Dow Corning Corporation (por ejemplo, 3 Medical Fluid o Q7-91 Fluid). Se puede reemplazar por otros ácidos débiles, por ejemplo ácidos láctico, tartárico o fosfórico, para servir como un tampón de ph. 6 Cantidad suficiente para ajustar el ph a aproximadamente 3,. Se pueden emplear otras bases fuertes, tales como KOH, o, en algunos casos, ácidos fuertes, tales como HCl, cuando se necesita bajar el ph. Cuando están terminados, el agente activo más el vehículo totalizarán 0 partes en peso. En el vehículo se pueden incorporar cantidades secundarias de otros ingredientes, tales como colorantes, aromas y agentes biocidas o conservantes, si se considera necesario o deseable. Se prefiere añadir a la formulación anterior de 0, a 0,9 partes de Phenonip, un agente biocida disponible de Nipa Laboratories Ltd (Reino Unido). 3

4 ES T3 1 Para preparar el vehículo utilizado en la composición tópica de la presente invención, se lleva a cabo el procedimiento siguiente. Se cargan el agua y los componentes solubles en agua en un recipiente de mezcladura, se ajusta el ph a aproximadamente 3, y la solución se calienta hasta aproximadamente 70 C. Los componentes solubles en aceite, excepto el agente biocida, se funden juntos a aproximadamente 70 Cy, después, se vierten en la fase acuosa son agitación viva. Se continúa la mezcladura durante aproximadamente veinte minutos, después se aplica agua de enfriamiento. El agente biocida se añade a -4 Cyse continúa la agitación hasta que la temperatura alcanza 2 C, para producir una crema blanca y blanda, con una viscosidad de 8-12 Pas ( cps). Si se desea aumentar la viscosidad de la emulsión resultante, se puede aplicar cizallamiento, empleando un homogeneizador convencional, por ejemplo un homogeneizador Silverson L4R, con una malla de elevado cizallamiento, de orificios cuadrados. Normalmente no se requiere esta operación, puesto que la viscosidad de la emulsión puede aumentar durante la disolución del agente activo. La composición tópica de la presente invención se prepara mezclando de 1 a partes en peso, preferiblemente de a 1 partes, del agente activo inhibidor del crecimiento del pelo, preferiblemente DMFO, con, consecuentemente, de 99 a 80 partes en peso, preferiblemente de 9 a 8 partes del vehículo preparado como se describió anteriormente, y ajustando el ph a aproximadamente 3, con hidróxido sódico acuoso (al %) o con ácido clorhídrico acuoso (al %). Por supuesto, la composición tópica se puede fabricar también incluyendo el agente activo en la fase acuosa durante la preparación del vehículo antes descrito. Ejemplo 2 3 Se prepararon dos vehículos que tenían la composición designada Ej. I y Ej. II en la Tabla anterior, de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito. Los dos vehículos contenían 0,83 y 0, partes de Phenonip, respectivamente. Después, a cuatro tandas separadas de cada vehículo se añadiócon mezcladura suficiente DMFO para producir composiciones tópicas que contenían 2,,, y 1 % de DMFO. Por lo tanto, se prepararon un total de ocho composiciones tópicas. Cada composición se ensayó en cuanto a inhibición del crecimiento del pelo empleando un estudio estándar de masa de pelo en una ijada de hámster, tal como se describe en las cuatro patentes de EE.UU. anteriormente identificadas. Como comparación, se ensayó una composición testigo que contenía sólo el vehículo (I-V y II-V más adelante), así como una composición que contenía el % de DMFO en el vehículo de agua-etanol mostrado en el Ej. 1 del documento U.S (A-E más adelante). Los resultados de estos estudios fueron los siguientes: Composición Inhibición, % Composición Inhibición, % 4 I-A (1 % de DFMO) 84,2 II-A (1 % de DFMO) 89,1 I-B ( % de DFMO) 87,6 II-B ( % de DFMO) 91,4 I-C ( % de DFMO) 84, II-C ( % de DFMO) 8, I-D (2, % de DFMO),0 II-D (2, % de DFMO) 81,4 I-V (0 % de DFMO) - II-V (0 % de DFMO) - A-E ( % de DFMO) 68,3 A-E ( % de DFMO) 72,6 0 Como puede observarse, cada una de las composiciones de la invención, a saber, desde I-A hasta I-D y desde II-A hasta II-D, fueron muy eficaces para inhibir el crecimiento del pelo de mamíferos. Análogamente, cuando dichas composiciones se aplican al rostro humano, se obtiene inhibición del crecimiento del pelo de la barba. Notablemente, los datos anteriores demuestran también que las presentes composiciones son superiores en eficacia a una composición en agua-etanol que contiene mejoradores de la penetración. Esto sugiere que la presente composición logra una penetración mejorada del agente activo en la piel o un tiempo de permanencia aumentado del agente activo en el sitio tratado. Además, las composiciones de la invención permanecen estables durante un prolongado período de tiempo y tienen atributos estéticamente agradables. Las composiciones tópicas de la presente invención se aplican a la piel de mamíferos, en particular al rostro humano, sobre una base diaria o de dos veces al día, para proporcionar un nivel del agente activo desde hasta microgramospor centímetro cuadrado de piel. Evidentemente, la dosis de aplicación se puede variar para lograr un nivel apropiado de eficacia para cada individuo que se está tratando. 4

5 ES T3 Será evidente que los materiales especificados en la tabla de ingredientes antes mencionada se pueden reemplazar por materiales equivalentes, sin desviarse del espíritu ni del alcance de esta invención. Por ejemplo, se pueden suministrar a la piel otros agentes farmacológicos solubles en agua, incorporando desde el 1 hasta el % de un agente de este tipo en el vehículo anteriormente descrito

6 ES T3 REIVINDICACIONES Una composición tópica para inhibir el crecimiento del pelo de mamíferos, que comprende desde 1 hasta partes en peso de un agente activo inhibidor del crecimiento del pelo, soluble en agua, dispersado en, consecuentemente, de 99 a 80 partes en peso de un vehículo que comprende una emulsión del tipo aceite en agua, de los siguientes componentes, en partes en peso: Estearato de PEG-0 2,7 a 4,7 Ceteareth- 1,6 a 2,7 Dimeticona 0,3 a 1,0. 2. La composición de la reivindicación 1 ā, que comprende de a 1 partes en peso del mencionado agente activo dispersado en, consecuentemente, 9 a 8 partes en peso del mencionado vehículo. 3. La composición de la reivindicación 2 ā, en la que el mencionado vehículo comprende una emulsión del tipo aceite en agua, de los siguientes componentes, en partes en peso: Agua 80,84 Estearato de glicerilo 4,24 Estearato de PEG-0 4,09 Alcohol cetearílico 3,0 Ceteareth- 2,0 Aceite mineral 2,22 Alcohol estearílico 1,67 Dimeticona 0,6. 4. La composición de la reivindicación 2 ā, en la que el mencionado vehículo comprende una emulsión del tipo aceite en agua, de los siguientes componentes, en partes en peso: Agua 8,3 Estearato de glicerilo 2,97 Estearato de PEG-0 2,86 Alcohol cetearílico 2,14 Ceteareth- 1,7 Aceite mineral 2,22 Alcohol estearílico 1,17 Dimeticona 0,6 Ácido cítrico 0,2.. La composición de la reivindicación 1 ā,2 ā,3 ā ó4 ā, en la que el mencionado agente activo es ácido 2-(difluorometil)-2,-diaminopentanoico. 6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, ajustada a un ph de aproximadamente 3, y que opcionalmente comprende un tampón de ph. 7. Un método cosmético de inhibir el crecimiento del pelo de mamíferos, que comprende aplicar a la piel de un mamífero una cantidad eficaz de una composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ā a4 ā ó6 ā. 8. El método de la reivindicación 7 ā, en el que el ingrediente activo en la mencionada composición tópica es ácido 2-(difluorometil)-2,-diaminopentanoico. 9. El método de la reivindicación 8 ā, en el que la mencionada composición tópica se aplica diariamente o dos veces al día a un nivel suficiente para proporcionar de a microgramos de agente activo por 6

7 ES T3 centímetro cuadrado de piel. 1. El método de la reivindicación 8 ā, en el que la mencionada composición tópica se aplica a piel humana. 11. Una composición tópica para proporcionar a la piel un agente farmacológico soluble en agua, que comprende de 1 a partes en peso del mencionado agente farmacológico soluble en agua dispersado en, consecuentemente, de 99 a 80 partes en peso de un vehículo que comprende una emulsión del tipo aceite en agua, de los siguientes componentes, en partes en peso: Estearato de PEG-0 2,7 a 4,7 Ceteareth- 1,6 a 2,7 Dimeticona 0,3a1, NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 7