MODY: Diabetes del adulto de inicio juvenil Diagnóstico y tratamiento

Transcripción

1 1 MODY: Diabetes del adulto de inicio juvenil Diagnóstico y tratamiento A pesar de la amplia disponibilidad de las pruebas genéticas moleculares, la identificación de los pacientes con MODY sigue siendo un desafío para los médicos. Autor: Dres. Gaya Thanabalasingham, Katharine R Owen BMJ 2011;343:d6044 La diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades monogénicas que se caracterizan por la disfunción de las células β. Se estima que MODY es la causa del 1-2% de la diabetes en los pacientes con dicho diagnóstico, pero la estimación de la prevalencia no será precisa hasta que se hayan hecho estudios de detección en la población general. Es importante distinguir MODY tipo 1 de la diabetes tipo 2 porque el tratamiento óptimo es diferente. Por otra parte, los familiares de primer grado de estos pacientes tienen el 50% de probabilidad de heredar la misma mutación, que de hecho confiere un riesgo de desarrollar diabetes.2 superior al 95%. El diagnóstico diferencial de las formas raras de la diabetes, como MODY, y distinguirla de la diabetes tipo 1 o tipo 2 es un reto diagnóstico ya que sus características clínicas son similares. En esta revisión de analizan las características de MODY y cómo identificar a los pacientes a quienes deben hacerse análisis genéticos. Los autores se centraron en el reconocimiento de las formas comunes de MODY en las personas de años con diagnóstico de diabetes, sobre la base de datos que proceden principalmente de ensayos pequeños y estudios de observación y transversal. Otras causas de diabetes monogénica, como la diabetes neonatal, están más allá del alcance de esta revisión. Qué es MODY y quién la desarrolla? Los casos reportados en la década de 1970 permitieron describir una forma familiar de diabetes no insulinodependiente que se presenta antes de los 25 años de edad. La base genética molecular de MODY fue reconocida en la década de 1990, a partir de lo cual rápidamente se desarrollaron pruebas de diagnóstico genético para los subtipos más comunes. Las causas más comunes de MODY son las mutaciones en los genes que codifican la enzima glucocinasa (GCK) y los factores de transcripción nuclear factor nuclear del hepatocitos 1α (HNF1A) y factor nuclear del hepatocito 4α (HNF4A). En el Reino Unido representan el 32%, 52% y 10% de los casos de MODY, respectivamente. La prevalencia de los subtipos de MODY difiere entre los países: las mutaciones de la GCK se diagnostican más en los países donde se usa la glucemia como prueba de rutina para las personas asintomáticas es (como Francia, España e Italia) mientras que en los países en desarrollo, donde rara vez se hacen glucemias al azar, la más comúnmente diagnosticada es la HNF1A-MODY. Hasta la fecha, al fenotipo MODY responde a 10 mutaciones genéticas diferentes

2 2 Características clínicas asociadas a mutaciones en los genes que causan la diabetes madurez inicio de la de los jóvenes (MODY) Gen HNF1A HNF4A GCK HNF1B IPF1 INS CEL NEURO1 KCNJ11 ABCC8 Prevalencia relativa 5-10% de HNF4A- MODY Común (30-70% de MODY) Común (30-70% de MODY) 5-10 % de MODY Muy raro Raro: <1% de MODY Muy raro: <5 familias reportadas Muy raro: <5 familias reportadas Raro: <1% de MODY Raro: <1% de MODY Otras manifetaciones clínicas Bajo umbral renal para la glucosuria, marcada sensibilidad a las sulfonilureas Umbral renal normal, marcada sensibilidad a las sulfonilureas, la hipoglucemia neonatal y la hiperinsulinemia asociado con macrosomía, bajas concentraciones de lipoproteínas de altadensidad/alta concentración de lipoproteinas de baja densidad Hiperglucemia leve en ayunas toda la vida; a menudo detectada durante el cribado; pequeño aumento del aumento de la glucosa después de la carga de hidratos de carbono Malformaciones genitourinarias (quistes renales y otras anomalías renales, especialmente en el desarrollo); atrofia pancreática, insuficiencia exocrina Agenesia de páncreas en homocigotos/heterocigotos compuestos Más usualmente asociado a la diabetes MODY neonatal Disfunción pancreática endocrina Más usualmente asociado con diabetes MODY neonatal, responde a las sulfonilureas Más usualmente asociado con diabetes MODY neonatal, responde a las sulfonilureas Utilizando la base de datos de los centros de diagnóstico especializados del Reino Unido, se estima que la prevalencia mínima de subtipos de MODY en ese país es de casos/millón de personas. Esto es comparable con las cifras que surgen de en estudios de población de corte transversal realizados en Oxfordshire, Reino Unido, y Trøndelag Norte, Noruega, donde se estima que en la práctica hay una prevalencia mínima de HNF1A-MODY 63 y 84 casos/millón, respectivamente.

3 3 Aunque los casos de MODY se han descrito en la mayoría de los grupos étnicos, solo el 0,5% de las personas derivadas para pruebas de MODY en el Reino Unido eran originarias de Asia. Esta baja tasa de derivación puede reflejar la poca utilización de las pruebas genéticas para los pacientes de Asia, o que se asume más rápidamente que los pacientes asiáticos, incluso con características clínicas que indican MODY, tienen diabetes tipo 2. Cuáles son las características clínicas de MODY? Los pacientes con MODY por lo general muestran una o más de las siguientes características: fuerte antecedente familiar de diabetes (de cualquier tipo), aparición de diabetes en la segunda a quinta década de la vida, independencia de insulina (aunque la insulina sea necesaria para un control óptimo), ausencia de características de resistencia a la insulina y, ausencia de autoinmunidad de las células β. Los subtipos genéticos específicos de MODY determinan la presentación clínica, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. El reconocimiento de MODY es difícil debido a su prevalencia relativamente baja y a la superposición en la presentación y el cuadro clínico de MODY y otros subtipos de diabetes Manifestaciones clínicas y bioquímicas de la diabetes 1 y 2 y subtipos comunes de MODY Cuadro Edad típico al diagnóstico (años) Diabetes tipo Diabetes tipo 2 >25 MODY- GCK Presente desde el nacimiento, presente desde cualquier edad MODY/HDF1A- HDF4A Cetoacidosis diabética Común Raro Raro Raro Insulinodependiente SI No No No Historia familiar de diabetes <15% >50% diabetes 2 de comienzo juvenil Si se estudia un familiar suele tener intolerancia a la glucosa (puede ser 60-90%

4 4 previamente desconocida) Obesidad Infrecuente Infrecuente Común Infrecuente Infrecuente Resistencia a la insulina infrecuente ResisAnticuerpos de células ß Concentraciones de péptido C Tratamiento optimo de primera línea Infrecuente Común Infrecuente Infrecuente >90% Negativo Raro Raro No detectable/ baja Normal/elevado Normal Normal Insulina Metformina Ninguno Sulfonilurea La historia familiar suele ser parte del criterio para las pruebas. Mutaciones en el gen GCK Los pacientes con GCK-MODY tienen un umbral elevado para la Iniciación de la secreción de insulina estimulada por la glucosa, lo que provoca hiperglucemia leve y estable durante toda la vida, con glucemias en ayunas de 99 a 144 mg /dl. Un gran estudio de observación mostró que los pacientes con GCK- MODY tienen hiperglucemia después de la prueba de tolerancia a la glucosa, y su hemoglobina glicosilada (HbA1c) está habitualmente por debajo del 8%. Normalmente, los pacientes se son asintomáticos y la hiperglucemia es descubierta en forma accidental, por ejemplo, durante los estudios de rutina del embarazo. De este modo, la GCK- MODY se puede diagnosticar a cualquier edad. La evidencia de los estudios de observación (incluyendo un estudio de 95 personas con GCK-MODY que fueron expuestos a una hiperglucemia promedio durante 50 años) sugiere que estos pacientes no desarrollan complicaciones micro vasculares relacionadas con la diabetes. No hay grandes estudios a largo plazo que evalúen los resultados macro vasculares, pero parece que los pacientes que tienen mutaciones GCK tienen un perfil de riesgo cardiovascular normal. Mutaciones de los genes HNF1A y HNF4A Los pacientes con MODY-HNF1A-y MODY-HNF4A son típicamente normoglucémicos en la infancia, pero tienen un defecto progresivo de la secreción de insulina, y en general, la diabetes es diagnosticada en la segundo a quinta décadas de la vida. Por lo general, los requisitos terapéuticos aumentan a lo largo de la vida, y son vulnerables a las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. El control estricto de la glucemia y el manejo de otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares son aspectos esenciales del cuidado de estos pacientes. Cómo se diagnostica la enfermedad?

5 5 Las pruebas de diagnósticas genéticas de MODY por secuenciación directa de los genes están ampliamente disponibles. La técnica de secuenciación utilizada en los centros de diagnóstico del Reino Unido tienen más del 99% de sensibilidad para detectar una base genética heterocigota. Las pruebas deben realizarse después del consentimiento informado, con las implicancias de un resultado positivo o negativo. Ambos resultados se discuten con el paciente. Las pruebas genéticas de diagnóstico y predicción de MODY fueron bien aceptadas por la mayoría de los adultos, pero menos satisfactorias para los adolescentes, a pesar del consejo previo. Más que hacerlo ellos mismos, los médicos generales pueden preferir derivar a los pacientes con diabetes a los equipos locales de genética clínica o diabetólogos para que se discutan las pruebas genéticas a realizar. En general, antes de hacer la prueba genética, se recomienda el asesoramiento genético predictivo (cuando la persona no tiene diabetes), especialmente para los niños. Se deben ofrecer las pruebas genéticas de diagnóstico a los familiares diabéticos de los pacientes con MODY. Características a considerar al evaluar las causas de la diabetes de los jóvenes Historia Duración y severidad de los síntomas Antecedentes de obesidad, hipertensión o dislipidemia (indica síndrome metabólico) Antecedentes de enfermedad pancreática Antecedentes familiares de diabetes, destacando la edad del diagnóstico y el tratamiento de los familiares Antecedentes familiares o personales de aparición temprana de sordera (asociados con diabetes mitocondrial) y, enfermedad renal quística (asociada a mutaciones de HNF1B ) Antecedentes personales o familiares de diabetes neonatal o Hipoglucemia neonatal Características clínicas Signos de resistencia a la insulina como la acantosis nigricans, (lipodistrofia), obesidad central, dislipidemia Signos que sugieran otros trastornos endocrinos (por ej.,enfermedad de Cushing o acromegalia)

6 6 Investigaciones Medición de anticuerpos contra las células β (anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico y las células de los islotes) Medición (seriada) del péptido-c en pacientes que reciben insulina Biomarcadores para tipos específicos del MODY, tales como la elevada sensibilidad de la proteína C reactiva (actualmente usada para la investigación pero que puede pasar a ser de uso clínico Pruebas genéticas Por qué suele retrasarse el diagnóstico? Actualmente, las pruebas de MODY son en gran parte circunstanciales. En el Reino Unido, el centro de pruebas de diagnóstico tiene un retraso medio de 13 años desde el diagnóstico de diabetes hasta establecer un diagnóstico genético definitivo en los pacientes con MODY, e informó una variación considerable en las tasas de referencia para pruebas de MODY en todo el Reino Unido. También se calcula que más del 80% de los casos de MODY en ese país están erróneamente diagnosticados como diabetes tipo 1 o tipo 2. Las explicaciones para esta variación incluyen las restricciones financieras sobre las pruebas genéticas y las diferencias en la experiencia clínica local en MODY. El conocimiento y la experiencia de la diabetes tipo MODY es limitada fuera de los centros especializados y por lo tanto el diagnóstico de MODY es raramente considerado en la mayoría de los pacientes con diabetes que son atendidos en atención primaria. Se puede mejorar el diagnóstico de MODY? Las pruebas genéticas son demasiado caras para ser usadas en forma indiscriminada en todos los pacientes con diabetes. En 2008, las mejores guías prácticas fueron dictadas a partir del diagnóstico de las mutaciones de los genes GCK, HNF1A, HNF4A. Estas pruebas genéticas son recomendadas para las personas que cumplen con criterios clínicos específicos: presentación de la diabetes antes de los 25 años de edad, fuerte historial familiar de diabetes y evidencia de insulina independencia. El alcance de la falta de diagnóstico descrita antes indica que las pruebas genéticas no se recomiendan sistemáticamente a los pacientes que reúnen esos criterios. Por otra parte, más de la mitad de los pacientes con mutaciones confirmadas que se han identificado en los países europeos no cumplen con los criterios clínicos para la derivación, de manera que aún la adherencia a las guías actuales hará que se siga perdiendo una gran proporción de pacientes con MODY.

7 7 Algoritmo para el diagnóstico de MODY en pacientes con diabetes del adulto de comienzo juvenil Cuáles pacientes diagnosticados con diabetes tipo 1 deben ser referidos para las pruebas genéticas? Los pacientes con MODY que se presentan a una edad más joven pueden ser catalogados como diabéticos tipo 1 y ser tratados en forma inapropiada con insulina. En la diabetes tipo 1, la destrucción autoinmune de las células β provoca una deficiencia total de insulina en el plazo de 3 a 5 años después del diagnóstico

8 8 ("período de luna de miel") mientras que en MODY algunas células β mantienen su función. Se aconseja considerar la posibilidad de MODY en los pacientes con evidencia de secreción continua de insulina endógena (por ejemplo, persistencia de la producción del péptido C, el uso de dosis bajas de insulina (<0,5 unidades/kg/día), y sin tendencia a la cetoacidosis cuando se omite la insulina) a los 3 a 5 años del diagnóstico de diabetes tipo 1 manifiesta. El péptido C es co-secretado con la insulina por las células β y puede medirse en la sangre o la orina. La relación péptido C/creatinina puede medirse en la orina con el conservante ácido bórico que ha sido enviado por correo. Un estudio de casos y controles comprobó que esta prueba de discriminación fue excelente entre 97 pacientes con MODY y 69 pacientes con diabetes tipo 1 de larga data. Sin embargo, la evaluación del péptido C es menos útil para distinguir la MODY de la diabetes tipo 1 en una etapa cercana al diagnóstico, cuando la producción endógena de insulina todavía está presente. Al momento del diagnóstico de diabetes tipo 1, la mayoría de los pacientes tiene autoanticuerpos pancreáticos, incluyendo los anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico y las células de los islotes. Se cree que los pacientes con MODY no tienen autoanticuerpos pancreáticos, y a menudo, su ausencia es parte de la estrategia de selección para las pruebas genéticas. En un estudio reciente de casos y controles se reportó que menos del 1% de los 508 pacientes con diagnóstico genético confirmado de MODY tenían anticuerpos contra las células β. Una encuesta pediátrica, sin embargo, halló que el 17% de los pacientes con mutaciones MODY tenían anticuerpos positivos. La diferencia entre los estudios probablemente esté relacionada con las diferencias entre los laboratorios y los métodos utilizados para la búsqueda de anticuerpos, pero los resultados sugieren que la presencia de anticuerpos pancreáticos no debe excluir las pruebas genéticas en los casos con un grado elevado de sospecha clínica. El antecedente familiar de diabetes es más común en MODY que en la diabetes tipo 1aunque la historia familiar, por sí sola, no alcanza para distinguir ambos tipos de diabetes. Cuáles son los pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2 que deben ser estudiados genéticamente? En contraste con la diabetes tipo 2, los pacientes con MODY tienen disfunción de las células β, la cual se produce normalmente en ausencia de resistencia a la insulina. Por lo tanto, los pacientes con diabetes tipo 2 manifiesta de inicio juvenil (<45 años) que no tienen resistencia a la insulina, pueden tener MODY. Las características clínicas, tales como la acantosis nigricans, la obesidad central, hipertensión y la dislipidemia se pueden utilizar como marcadores de resistencia a la insulina en la práctica clínica diaria. En un estudio de sección transversal de pacientes con diagnóstico clínico de diabetes tipo 2, 2 de 15 pacientes sin resistencia a la insulina tenían mutaciones HNF1A. En un segundo estudio de corte transversal, 12 de 291 pacientes (4%) con MODY tipo 2 se comprobó una mutación de los genes HNF1A o

9 9 HNF4A. En este caso, como estrategia para determinar la indicación de pruebas genéticas se utilizaron la edad del diagnóstico de la diabetes a los 30 años o menos o, la ausencia del síndrome metabólico. La diabetes tipo 2 en adolescentes está casi siempre asociada con obesidad y resistencia a la insulina, por lo que el contraste clínico con MODY es más claro que en los adultos con diabetes tipo 2. Una historia familiar de diabetes es común en las personas jóvenes con MODY. El antecedente familiar de diabetes no permite distinguir bien a los pacientes con diabetes tipo 2 de los pacientes con MODY; un estudio de casos y controles con 44 pacientes con MODY- HNF1A y 44 pacientes comparables por edad con diabetes tipo 2 no halló diferencias en la diabetes informada por los padres. Otro indicio clínico es la marcada sensibilidad a la sulfonilurea; los pacientes que tienen hipoglucemia con dosis bajas o normales de sulfonilureas pueden tener una mutación HNF1A o HNF4A. Cuál es el tratamiento de los pacientes con MODY? MODY- GCK No hay grandes estudios publicados, pero en un estudio de observación pequeño de 20 sujetos que habían sido tratados con insulina o hipoglucemiantes orales no se observó ningún cambio en la HbA1c al suspender el tratamiento después del diagnóstico de MODY- GCK. Esto, sumado al leve aumento de la HbA1c que en general se ve en MODY- GCK indica que los medicamentos no mejoran el control glucémico en MODY- GCK. Por lo tanto, el consenso es que, en la mayoría de los pacientes, al hacer el diagnóstico se pueden suspender los antidiabéticos. MODY- HNF1A y MODY- HNF4A Los informes ocasionales de que los pacientes con MODY- HNF1A son sensibles a las sulfonilureas fueron confirmados en un estudio aleatorizado controlado de sección cruzada en el que se comprobó un descenso 5 veces mayor en la glucemia en ayunas en los pacientes con MODY- HNF1A tratados con dosis bajas de gliclazida en comparación con los tratados con metformina. En un estudio de observación posterior, los pacientes con MODY- HNF4A mostraron una sensibilidad similar a las sulfonilureas. Sobre la base de estos resultados, el tratamiento de primera línea recomendado para los pacientes con MODY- HNF1A/HNF4A es el de sulfonilureas en dosis bajas; la evidencia surgida de estudios de observación indica que los pacientes pueden pasar de manera segura del tratamiento con insulina al de sulfonilurea. Un estudio de casos de 43 pacientes informó que 34 de ellos cambiaron de insulina a una sulfonilurea después del diagnóstico de MODY- HNF1A y 24 se mantuvieron sin insulinoterapia durante 39 meses, sin deterioro del control glucémico. El buen control se puede mantener durante muchos años, aunque con el tiempo, la mayoría de los pacientes requiere insulina.

10 10 La nateglinida redujo los ascensos agudos de la glucemia postprandial en 15 pacientes con MODY-HNF1A, lo que sugiere que los secretagogos prandiales sirven como terapéutica alternativa útil. Caso especial 1: niños con hiperglucemia Como ya se mencionó, la diabetes tipo 1 se puede distinguir de MODY mediante el examen de varios marcadores de la enfermedad. El tratamiento inicial dependerá de la gravedad de la hiperglucemia en la presentación. En los niños, MODY es más común que la diabetes tipo 1, y se caracteriza por tener hiperglucemia asintomática. En el 11-43% de los niños que presentan hiperglucemia incidental se hallaron mutaciones de la GCK. En los niños con pocos o ningún síntoma, los autores recomiendan las pruebas genéticas (primera secuencia de GCK) junto con el control seriado de la glucemia. En los niños con hiperglucemia más severa, es más seguro iniciar el tratamiento con insulina y volver a evaluar las causas más tarde. Este enfoque sería para evitar que la mayoría de los niños con mutaciones GCK reciban el tratamiento con insulina de manera innecesaria. La mayoría de los niños con hiperglucemia sintomática tienen diabetes tipo 1. Sin embargo, los niños que presentan diabetes antes de los 6 meses es probable que tengan una predisposición genética y no una base autoinmune de su diabetes, por lo que está justificada la investigación especializada. Caso especial 2: el embarazo Las mujeres con hiperglucemia asintomática secundaria a MODY- GCK pueden presentar diabetes gestacional, la cual se descubre en los estudios de rutina del embarazo. Un estudio de corte transversal identificó MODY- GCK en 12 de 15 mujeres de raza blanca con diabetes gestacional que reunían 4 criterios hiperglucemia en ayunas fuera del embarazo, hiperglucemia leve durante una sobrecarga oral de glucosa para la prueba de tolerancia, diabetes controlada con dieta fuera del embarazo y, antecedentes familiares de diabetes. Otros estudios sugieren que MODY- GCK y MODY- HNF1A explican el 2-5% y casi el 1% de la diabetes gestacional, respectivamente. La experiencia clínica del tratamiento de pacientes con MODY en el embarazo es limitada, por lo que los centros especializados no han llegado aún a un consenso. Aunque muchos médicos utilizan la insulina de manera rutinaria, algunos centros indican el tratamiento con insulina a las mujeres con MODY- GCK solo si el control fetal sugiere el desarrollo de macrosomía, y hacen tratamiento con glibenclamida a las pacientes con MODY- HNF1A/HNF4A si antes controlaban bien su glucemia con sulfonilureas. Estrategias futuras para el diagnóstico de MODY La disponibilidad de un biomarcador rentable que pueda identificar a los pacientes con MODY entre todos los pacientes con diabetes juvenil probablemente mejore las tasas

11 11 de diagnóstico. La mayoría de los biomarcadores investigados hasta ahora han tenido suficiente sensibilidad y especificidad como y pueden ser útiles para los estudios de detección. Recientemente se ha informado que la elevada sensibilidad de la proteína C reactiva, la cual está bajo el control de la transcripción por parte de HNF1A, está significativamente disminuida en los pacientes con mutaciones HNF1A comparados con los pacientes con otros tipos de diabetes. Este hallazgo ha sido replicado en dos grandes estudios europeos de alrededor de pacientes con MODY. Las bajas concentraciones de esta proteína (< mg/l, dependiendo del ensayo utilizado) permitieron distinguir bien a los pacientes con MODY- HNF1A de aquellos con diabetes tipo 2 de comienzo juvenil, según la curva de características operador receptor. Dada su amplia disponibilidad y costos moderados, esta prueba puede ser fácilmente incorporada a las pruebas diagnósticas, para facilitar la identificación de los pacientes con MODY- HNF1A. Conclusión A pesar de la amplia disponibilidad de las pruebas genéticas moleculares, la identificación de los pacientes con MODY sigue siendo un desafío para los médicos. Un diagnóstico genético preciso de MODY tiene importantes implicancias clínicas para los pacientes y sus familiares. Por lo tanto, los médicos deben tener presentes las causas más raras de la diabetes, en particular MODY, y no deben temer al desafío de modificar las etiquetas diagnósticas de los casos de diabetes. Los autores proponen incorporar a los programas de atención de la diabetes, la evaluación sistemática de la causa subyacente de la enfermedad de todos los pacientes con diabetes diagnosticada entre los 10 y los 45 años, mediante un sencillo algoritmo de diagnóstico. De lo contrario, la mayoría de los pacientes con MODY seguirán siendo mal diagnosticados sin tener la oportunidad de obtener una atención individualizada de la causa genética subyacente. Preguntas para futuras investigaciones Qué efecto tendrá la prueba genética más barata y más rápido (a través de técnicas de secuenciación de alto rendimiento) en las tasas de diagnóstico de MODY? Qué nuevos biomarcadores pueden facilitar la distinción entre los subtipos de MODY y los tipos más comunes de diabetes? Cuál es la economía de la salud para establecer un diagnóstico molecular exacto de MODY? Son eficaces los nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2, tales como los agonistas del péptido símil glucagón 1 en los pacientes con MODY?

12 12 Consejos para no especialistas - No tener miedo de desafiar la etiqueta diagnóstica de la diabetes ya que los pacientes con diabetes se benefician de los resultados de las pruebas exhaustivas para conocer la causa de la enfermedad. - Es importante tomar una detallada historia familiar de diabetes, incluyendo la diabetes gestacional. - Considerar la revisión especializada de pacientes con características clínicas atípicas que tienen el diagnóstico de diabetes. - La evidencia de que la secreción de insulina endógena continúa más de unos pocos años después del diagnóstico es rara en personas con diabetes tipo 1, siendo útil la medición del péptido-c en pacientes tratados con insulina. - La ausencia de marcadores clínicos de resistencia a la insulina (obesidad central, acantosis nigricans, hipertensión, dislipidemia) es inusual en los pacientes con diagnóstico clínico de diabetes tipo 2.