NEUROENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA. Dra. Aleida de J Rivera Hernández

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1 NEUROENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA Dra. Aleida de J Rivera Hernández

2 GENERALIDADES NEUROENDOCRINOLOGIA El % de los tumores hipofisarios ocurren en menores de 20 años** CLASIFICACION DE LOS ADENOMAS PITUITARIOS TIPO DE TUMOR Célula origen Hormona secretada Adultos (%) *Población pediátrica (%) Prolactinoma Lactotropo Acromegalia/Gigantismo Somatotropo vs mamosomatotropo Prolactina (Prl) 50 Hormona de crecimiento (GH) vs GH/Prl ** ** Enfermedad de Cushing Corticotropo Tirotropinoma Tirotropo Adenoma no funcionante Gonadotropo vs Células Null ACTH TSH 1?? Sub-unidad alpha En prepuberes relación, 3:1, enfermedad de Cushing : prolactinoma ** Keil M, Stratakis. Expert Rev Neurother 2008;8: *Kunwar S J Clin Endocrinol Metab 1999;84:

3 NEUROANATOMIA: HIPOTALAMO - HIPOFISARIA

4 Caso 1 Nombre: FJSA 11 años 6 meses (4 años de evolución) C Facies Cushingoides, obesidad, estrías en abdomen, talla baja y acantosis nigricans (peso 48.5 kg, talla 135 cm, IMC 26.6 m 2 SC) Talla blanco cm Estatura niños 178.5??? Peso niños

5 CUADRO CLÍNICO Datos clínicos A % N % Datos clínicos A % N % Datos clínicos A % N % Ganancia de peso Obesidad central ITG /DM / Alteraciones menstruales (AP y AS) Obesidad generalizada < Hipertensión Hirsutismo Plétora Osteoporosis Alteraciones psiquiátricas Debilidad muscular Facies de luna llena Estrías rojo púrpura Talla baja NA Pubertad precoz periférica Necrosis avascular de cabeza fémur Fracturas Cálculos renales/hc* NA 38 Retraso en maduración ósea Cefalea Aceleración maduración ósea 15 7* NA 11 NA 8 Alcalosis hipocalemica:10-15% en enf de Cushing y 95% en Sx de Cushing por producción ectópica A: Adultos, N: Niños. AP= Amenorrea primaria, AS= Amenorrea secundaria,hc= Hipercalcemia, NA= No aplica NEJM 1994;33: Neurosurgery 2005;57: Am J Med 2005;118: Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34:

6 Caso 1 Nombre: FJSA 11 años 6 meses (4 años de evolución) Facies Cushingoides, obesidad, talla baja y acantosis nigricans Hipercortisolismo endógeno? Estudio bioquímico de escrutinio Cortisol libre en orina de 24 horas (2) y prueba de supresión de cortisol con un 1 mg de dexametasona (dxm)

7 Caso 1 Nombre: FJSA Cortisol libre en orina (CLU) de 24 h: 1er mcg/ 24 horas 2do. 712 mcg/24 h (Nl mcg/24 h) ( 1.5 veces limite superior normal para el ensayo) Cortisol sérico 8:00 a.m. post 1 mg dxm: 6.2 mcg/dl Hipercortisolismo endogéno: CLU 1.5 veces limite superior normal para el ensayo y cortisol sérico post 1 mg dxm >1.8 mcg/dl???

8 DIAGNOSTICO DE HIPERCORTISOLISMO ENDOGENO PRUEBAS DE ESCRUTINIO Sensibilidad % Especificidad % Cortisol libre en orina de 24 h Prueba de supresión 1 mg dxm <1.8 mcg/dl Cortisol salival a las 11 p.m. (2) < 4.3 nmol/l ( Lo descarta, S:85%, RIA) dxm=dexametasona PRUEBAS DE ESCRUTINIO Sensibilidad % Especificidad % Cortisol libre en orina de 24 horas (UCF) Cortisol salival (23:00) Cortisol salival post dxm Cortisol en saliva (23:00hrs) y cortisol salival post dxm PSDBD-UCF PSDBD-cortisol sérico (1.8mcg/dL) Prueba dxm 2 mg /CRH test (1.4 mcg/dl o 38 nmol/l) PSDBD: Prueba de supresión con dosis baja de dexametasona Findling JW & Raff H. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: Baid SK, Rubino J Clin Endocrinol Metab 2009;94: Lindsay JR & Nieman LK. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: The diagnosis of Cuhing syndrome J Clin Endocrinol Metab 2008.

9 Algoritmo Dx SOSPECHA CLÍNICA DE HIPERCORTISOLISMO Cortisol en orina de 24 hrs (x2) + PSDBD Cortisol en orina NL + Cotisol PSDBD <1.8 mcg/dl Cortisol en orina alto + Cortisol PSDBD > 1.8 mcg/dl Cortisol en orina alto + Cotisol PSDBD <1.8 mcg/dl Cortisol en orina NL + Cortisol PSDBD >1.8 mcg/dl Cortisol en orina alto + Cortisol PSDBD >1.8mcg/dl + sospecha Pseudo-cushing Cortisol sérico p.m. 23:00 hrs <1.8 mcg/dl >1.8 mcg/dl >7.5 mcg/dl mcg/dl Descarta Cushing Cushing DESCARTA CUSHING Pseudocushing Obesidad Depresión Alcoholismo Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006), 976e980

10 ETIOLOGIA SX CUSHING (SC) Incidencia de SC: 2 5 casos por millón por año El 10% ocurren en niños Tumor hipofisario hiperfuncionante más frecuente en prepuberes A % N % 1 ACTH dependiente Adultos: 80 Niños: >85% (en >7 años) Enfermedad de Cushing Tumores productores ectópicos ACTH 68 > Muy raros 2 ACTH independiente Adultos 20 % Niños 15% (en > 7 años) Adrenal A: Adultos. N: Niños J Clin Invest 2002;25: J Clin Endoc Metab 2006;91: Stratakis. Meet Professor 2012: Feelders Meet the professor endocrine 2013: Keil M, Stratakis. Expert Rev Neurother 2008;8:

11 Caso 1 Nombre: FJSA 11 años 6 meses (4 años de evolución) Facies Cushingoides, obesidad, talla baja y acantosis nigricans Estudio bioquímico de escrutinio confirmo síndrome de Cushing Cual es la etiología? Determinación Hormona adrenocorticotropa (ACTH) ACTH 60.6 pg/ml

12 SX CUSHING ACTH DEPENDIENTE Enfermedad de Cushing Adulto 85 80% Niños 90 95% Tumor ectópico de ACTH Adultos % Niños muy raro J Clin Invest 2002;25: J Clin Endoc Metab 2006;91: Stratakis. Meet Professor 2012: Feelders Meet the professor endocrine 2013: J Clin Endocrinolo Metab 2005;90:

13 ETIOLOGIA ENFERMEDAD DE CUSHING (EC) Adultos Población pediátrica Microadenoma > 95 Macroadenoma 10??? En 20% de los casos de EC no es posible visualizar el adenoma hipofisario Se ha reportado un 10% de incidentalomas en la hipófisis en autopsias En tomografía computarizada se han reportado microadenomas en 4-20% y en resonancia magnética 10-38% (niños 6%) J Clin Invest 2002;25: J Clin Endoc Metab 2006;91: Stratakis. Meet Professor 2012: Feelders Meet the professor endocrine 2013: Oxford Handbook on endocrinology and diabetes Guía incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:

14 Síndrome de Cushing ACTH <5pg/ml 15pg/ml Supresión >68% Cortisol sérico Post 8 mg DXM DU Supresión <68% Cortisol sérico Post 8 mg DXM DU Cortisol sérico basal 8:00 a.m mcg/dl Cortisol sérico 8:00 a.m post DXM 8 mg 2 mcg/dl Adenoma carcinoma Hiperplasia CUSHING SUPRARRENAL PORCENTAJE DE SUPRESIÓN 87% ENFERMEDAD DE CUSHING (EC)* *10 15% de los pacientes con EC, no suprimen a la prueba de DMX con dosis alta Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006) 976e980

15 Cushing ACTH dependiente Estudios de imagen 15pg/ml Supresión >68% Cortisol sérico Post 8 mg DXM DU + Tumor en RMN Supresión >68% Cortisol sérico Post 8 mg DXM DU + No Tumor en RMN Supresión <68% Cortisol sérico Post 8 mg DXM DU ACTH >3:1 MPSI* ACTH <3: % Enfermedad de Cushing * MPSI:Muestreo de seno petroso inferior Cushing Hipofisiario Cushing ectópico Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006) 976e980

16 CRITERIOS BIOQUÍMICOS DE CURACIÓN Cortisol sérico a las 8:00 a.m., los días 1,5,15 y 30 después de la cirugía (<5 pg/ml) Medición de cortisol libre en orina de 24 h (<75 mcg/m 2 SC/d) No curación, después de un mes post qx, sino cumple criterios bioquímicos mencionados Tasa de remisión 60-90%, con un porcentaje de recaída del 25% (1 15 años de seguimiento) 2ª. Cirugía transesfenoidal (mayor riesgo de comorbilidad y menor probabilidad de remisión) Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006) 976e980. Feelders and Hofland. Medical treatment of Cushing s disease. Diagnostic dilemas images In endocrinology. Wartofsky. 2th Edition, 2013:

17 MUESTREO VENOSO DEL SENO PETROSO INFERIOR ADULTOS NIÑOS Sensibilidad % Especificidad % *Sensibilidad % Diferenciar central * vs periférico Lateralización * 67 % derecho * 70 % izquierdo Sensibilidad pre prueba para EC 85-90%, en cuanto a lateralización. El 70% de los adenoma están en el lado derecho Falsos negativos en el 1 10% de los casos, por hipoplasia de los senos petrosos, drenaje venoso anormal, falta de experiencia del radiólogo, etc. EVALUACION POST QX Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34: * Batista J Clin Endocrinol Metab 2006;91: J Clin Endocrinol Metab 2011;96:

18 TX CON RADIOTERAPIA 1. RT convencional Gy hasta Gy fraccionada Remisión 42-83% Intervalo de efecto años 2. Gamma Knife Remisión a 5 años 65.9% (IC95%: ) Recurrencia 20% Complicaciones???? 1. Neuropatía óptica 2. Hipopituitarismo (30-50% a 4-12 años de seguimiento) 3. EVC (RR 4)

19 TRATAMIENTO MEDICO EN EC 1. En pacientes con enfermedad de Cushing que no se curan tras la cirugía transesfenoidal y rehúsan repetir la cirugía o/y no aceptan la radioterapia (RT) 2. Pacientes que han sido tratados con RT (muy morbidos) 3. Tratamiento de pacientes con secreción ectópica de ACTH/CRH en los que no ha podido extirparse el tumor primitivo 4. Pacientes que no son candidatos a cirugía o a RT Opciones terapéuticas: bloqueadores de la esteroidogénesis adrenal o adrenolíticos, agonistas dopaminérgicos, análogos de somatostatina, antagonistas del receptor de glucocorticoides o terapias combinadas Feelders and Hofland. Medical treatment of Cushing s disease. Diagnostic dilemas images In endocrinology. Wartofsky. 2th Edition, 2013:

20 Caso 2 Edad al diagnóstico/sexo Caso 2 Escolar de 6 años, con obesidad central, desaceleración Caso 3 del crecimiento, hirsutismo y acné de un año 6 de evolución. 14 Obesidad Exploración física: peso25kg(+1.2ed),pc68;talla 109cm Fascies (-1.19Cushingoides ED), Pc 1; IMC Kg/m 2 SC, Pc 98; TA 100/60. Detención crecimiento Obesidad generalizada, facies de luna llena, giba dorsal, hirsutismo Hirsutismo (Ferriman /acné Gallwey 15). Abdomen con X abundante panículo adiposo, sin estrías. Tanner mamario 1ypúbico 3. Giba dorsal Resultado bioquímico: Cortisol libre en orina de 24 horas y 963 g/24hrs. Cortisol sérico post 1 mg dmx ng/ml y post 8 mg cortisol sérico basal 20.88, post estimulación ng/ml. ACTH 5 pg/ml. Estrías violáceas X Hipertensión arterial X Diabetes secundaria X X

21 Estudio bioquímico Edad/sexo CASO 2 6 Ritmo Cortisol (mcg/dl) Cortisol libre urinario (CLU) ( g/24 h) CASO Cortisol post 1 mg DXM* (mcg/dl) Lab: Cortisol post mg DXM (mcg/dl) DHEAS ug/dl (2.0-25) ACTH (pg/ml) OHP 2.3 ng/ml (nl: ) Testosterona ng/dl ( ) Androstenediona 3.7 ng/ml ( ) TAC de abdomen con adenoma en suprarrenal izquierda (0.7x1 cm). Testosterona (ng/dl)

22 SEGUIMIENTO Se realizó suprarrenalectomía izquierda (14/08/07). Dx histopatológico: Hiperplasia cortical e infiltración focal a la capsula. Sin necrosis, ni invasión vascular. IDx: Adenoma suprarrenal Bioquímicamente INACTIVA.