María Sagalés Torra, M. Carme Villà Blasco, Enric Pedrol Clotet Servicio de Farmacia, Hospital General de Granollers, Granollers, Barcelona

Transcripción

1 Interacciones medicamentosas María Sagalés Torra, M. Carme Villà Blasco, Enric Pedrol Clotet Servicio de Farmacia, Hospital General de Granollers, Granollers, Barcelona Introducción Los nutrientes en las interacciones medicamentosas Las interacciones farmacológicas Principales interacciones medicamentosas de los fármacos antirretrovirales Interacciones de los fármacos antirretrovirales especificadas por grupos farmacológicos Principales páginas Web sobre interacciones de los fármacos antirretrovirales Bibliografía Introducción Se produce una interacción farmacológica cuando la acción de un fármaco puede provocar modificaciones en la farmacocinética de otros, determinando un aumento (potenciación) o disminución de sus efectos (1). Las interacciones pueden producirse en el ámbito farmacocinético, farmacodinámico o ambos. Interacción farmacocinética Se produce cuando un fármaco interfiere en la absorción, distribución, metabolismo o excreción de otro fármaco. Esta interacción puede conllevar un fracaso terapéutico por no alcanzarse las concentraciones terapéuticas, o si se producen concentraciones plasmáticas elevadas, aumenta el riesgo de aparición de efectos adversos tóxicos. La interacción depende de las características físico-químicas propias de cada fármaco. La interacción a nivel de la absorción puede producirse por la modificación de la velocidad de absorción o por la modificación de la cantidad total absorbida. Los cambios en el ph gástrico modifican la absorción. Por ejemplo, la ingesta conjunta de indinavir con antiácidos que contienen aluminio o magnesio produce una disminución de la absorción de indinavir (2). La distribución de un fármaco se ve alterada cuando se altera su unión a las proteínas plasmáticas, con lo cual aumenta la fracción libre de fármaco y, por lo tanto, su actividad. Otro posible punto de interacción es a nivel de transportador de membrana en el paso a través de la membrana plasmática (3), con la intervención de la glucoproteína P.

2 Las interacciones farmacocinéticas pueden producirse entre medicamentos metabolizados por los propios sistemas enzimáticos. Las interacciones en el metabolismo se producen principalmente por fármacos que afectan a isoenzimas del citocromo P-450 o por interacciones en la glucuronidación hepática (4, 5). El citocromo P-450 es un sistema complejo de isoenzimas. En el hombre se han identificado más de 30, principalmente en el hígado e intestino, cinco de los cuales se han implicado en el metabolismo de muchos medicamentos (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Muchos fármacos actúan como inductores o inhibidores enzimáticos de una de estas isoenzimas, pero hay medicamentos que son metabolizados por varias isoenzimas. Además, existe una variabilidad interindividual en la dotación enzimática; por ejemplo, un 5% de la población no posee la isoenzima CYP2D6. La poca disponibilidad de esta isoenzima ocasiona que en ciertas personas, un determinado fármaco sea metabolizado más lentamente. Hay fármacos que actúan como inductores o inhibidores enzimáticos, con riesgo de ineficacia o sobredosificación con consecuencias clínicas que pueden ser graves. Actúan como inductores enzimáticos fármacos como efavirenz y nevirapina. Una interacción farmacocinética basada en la asociación de dos fármacos para aumentar el efecto farmacológico que se desea se produce, por ejemplo, asociando dosis bajas de ritonavir a otro inhibidor de la proteasa del VIH (6). El ritonavir inhibe el metabolismo y aumenta la biodisponibilidad del fármaco (7). Los inductores enzimáticos son sustancias que aumentan la actividad de sistemas enzimáticos del organismo, principalmente en el hígado. Cuando un medicamento es metabolizado por estos enzimas, se ve afectado por el efecto del inductor, de manera que se acelera la eliminación del fármaco, con lo que puede disminuir su eficacia terapéutica, o aparecer sobredosificación por el efecto de un inhibidor enzimático (8). La excreción renal de un fármaco puede verse aumentada o disminuida por la coadministración de otro fármaco (9). Pueden intervenir distintos mecanismos, incluyendo competición para la secreción tubular activa y transporte ph dependiente por los túbulos renales. La interacción en lo referente a la eliminación renal puede ser importante si la fracción de fármaco no metabolizado es alta o se trata de un fármaco de estrecho margen terapéutico. Por ejemplo, la administración conjunta de probenecida y zalcitabina puede disminuir la eliminación renal de zalcitabina (2).

3 Interacción farmacodinámica Se produce cuando un fármaco modifica la acción de otro fármaco, potenciando o antagonizando su efecto. También puede deberse a una alteración en el sistema de transporte o al efecto en los receptores. Las interacciones farmacodinámicas comportan cambios en la respuesta farmacológica del paciente, sin registrarse alteraciones en las concentraciones séricas ni en la farmacocinética de los fármacos (9). Los efectos sinérgicos o antagonistas normalmente se producen entre fármacos que actúan sobre el mismo órgano o sistema. Un ejemplo en el que el efecto terapéutico se potencia ocurre cuando se asocia un inhibidor de la transcriptasa inversa con un inhibidor de la proteasa del VIH, pues se inhiben dos sistemas enzimáticos distintos del virus (7). Una interacción farmacodinámica con efectos antagonistas se produce con la administración conjunta de zidovudina y estavudina (2). Los nutrientes en las interacciones medicamentosas Los nutrientes pueden interaccionar con los fármacos. Las interacciones farmacológicas entre fármacos y nutrientes pueden producirse a distintas escalas: Los alimentos y la dieta sobre los fármacos: interacción alimento-medicamento. Esta interacción puede producirse a nivel farmacocinético (el alimento interfiere en la absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento) o bien a nivel farmacodinámico (el alimento potencia o antagoniza el efecto del fármaco). Los fármacos sobre la absorción de nutrientes y sobre el estado nutricional: interacción medicamento-alimento. Un medicamento puede interferir en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de alimentos. Así, por ejemplo, algunos fármacos alteran la sensación de hambre, con lo que pueden influir disminuyendo la ingesta de nutrientes; otros pueden producir alteraciones en el gusto y el olfato y alterar la función gastrointestinal, aumentando la velocidad del tránsito gastrointestinal y, por lo tanto, disminuyendo la absorción de nutrientes. Puede producirse también una alteración del metabolismo de nutrientes por inducción o inhibición de sistemas

4 enzimáticos, así como alteraciones en la excreción (por ejemplo los diuréticos, que aumentan la excreción de sales minerales). El estado nutricional del paciente sobre la disponibilidad de los fármacos (factores dependientes del paciente, de su estado fisiopatológico). El estado nutricional influye en la biodisponibilidad de los fármacos en el organismo. Muchos fármacos circulan por el torrente sanguíneo unidos a la albúmina. En pacientes con una depleción nutricional, las cifras de albúmina son bajas, y esto da lugar a una mayor cantidad de fármaco libre en plasma, que puede conllevar un aumento de la toxicidad farmacológica. Por este motivo, al prescribir un tratamiento farmacológico, es importante considerar el estado nutricional del paciente. Asimismo, debe considerarse el estado fisiopatológico del paciente, puesto que el metabolismo de los fármacos no es el mismo en un niño, un adulto o un anciano. En el caso de que el paciente tenga alguna enfermedad concomitante (diabetes, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, etc.) deberá considerarse, ya que son otros factores los que alterarán la biodisponibilidad del fármaco, ya sea disminuyendo su metabolismo o su excreción, con lo que habrá mayor concentración de fármaco libre que puede desembocar en efectos tóxicos en el paciente. Las interacciones farmacológicas La importancia de una interacción farmacológica es variable y depende del posible riesgo: de los fármacos implicados -si se trata de fármacos con estrecho margen terapéutico o cuyos efectos pueden ser graves (tóxicos)-; de las características del paciente: hay pacientes más susceptibles, con un mayor riesgo a sufrir una interacción. La polifarmacia (la ingesta de un número elevado de medicamentos) y las características metabólicas del paciente son puntos clave en la aparición de interacciones. En este sentido, los pacientes con infección por el VIH son especialmente susceptibles a sufrir interacciones farmacológicas. El riesgo de interacción aumenta con la asociación de medicamentos de estrecho margen terapéutico con medicamentos inductores o inhibidores enzimáticos, con lo que el paciente puede sufrir las consecuencias, a veces graves, de una

5 sobredosificación o de la ineficacia terapéutica. Además, puede haber una adición o antagonismo de efectos farmacológicos, o una potenciación de los efectos adversos. Interacciones farmacológicas con alimentos La presencia de alimento en el tracto gastrointestinal puede modificar la absorción de algunos fármacos (5, 10-34). Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) Zidovudina: puede tomarse independientemente de las comidas. Evitar el alcohol. Lamivudina: el alimento tiene poco efecto sobre su absorción. Con los alimentos se reducen sus efectos adversos. Con los alimentos se reduce la C máx pero no el área bajo la curva (35). Por lo tanto, puede administrarse independientemente de las comidas (13). Zidovudina-lamivudina: puede administrarse independientemente de las comidas. Zidivudina-lamivudina-abacavir: puede tomarse independientemente de las comidas. Abacavir: no hay diferencia significativa con o sin alimento. Evitar el alcohol. Didanosina: los alimentos disminuyen la absorción. El alcohol aumenta su toxicidad. Tomar con el estómago vacío, 30 minutos antes o dos horas después de las comidas. Tomar sólo con agua. Evitar antiácidos con magnesio o aluminio. Estavudina: No hay diferencia significativa cuando se toma con o sin alimento. Evitar el alcohol. Con los alimentos se reduce la C máx pero no el área bajo la curva (35). Zalcitabina: la disminución con los alimentos no es significativa. Evitar el alcohol. La metoclopramida disminuye su concentración. Emtricitabina: puede administrarse independientemente de las comidas. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleótidos (ITIANt)

6 Tenofovir: su administración con alimentos ricos en grasas aumenta su absorción. Tómese con alimentos. Si se administra con didanosina, el tenofovir debe tomarse dos horas antes o una hora después de la didanosina. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) Delavirdina: los alimentos no interfieren. Medicamentos como antiácidos con aluminio o magnesio y didanosina pueden disminuir su absorción, por lo que deben tomarse una hora antes. Debe evitarse la hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) y el alcohol. Efavirenz: las comidas con bajo contenido en grasa mejoran la tolerancia. Se recomienda tomar por la tarde/noche para reducir al mínimo los efectos adversos. El alcohol aumenta los efectos adversos. Evitar el alcohol. Se recomienda tomar independientemente de las comidas, pero evitar comidas ricas en grasas. El zumo de pomelo puede producir una inhibición del metabolismo del efavirenz. Nevirapina: puede administrarse independientemente de las comidas. Inhibidores de la proteasa (IP) Amprenavir: puede administrarse independientemente de las comidas. Hay que evitar las comidas con alto contenido en grasas porque disminuyen la absorción. Se recomienda aumentar la ingesta de líquido. La solución oral contiene vitamina E; evitar suplementos extra de vitamina E. Indinavir: su administración con una dieta rica en grasas o rica en proteínas disminuye la concentración sérica y el área bajo la curva. Se recomienda tomar con el estómago vacío: una hora antes o dos horas después de las comidas, preferentemente con agua, o con alimentos que contengan menos de 300 calorías y menos de 2 gramos de grasa (zumo, leche desnatada, etc.) (14). Debe evitarse el zumo de pomelo. Evitar la hierba de San Juan. Se recomienda beber mucho líquido (1,5-2 l de agua al día) para disminuir el riesgo de nefrolitiasis. Si el indinavir se administra asociado a ritonavir, aumenta su biodisponibilidad y evita la necesidad de ayuno. Saquinavir (gel duro y gel blando): debe tomarse con alimentos. Los alimentos ricos en calorías y grasas aumentan la absorción. El zumo de pomelo aumenta

7 su absorción por inhibición del CYP3A4. Debe evitarse el alcohol y la hierba de San Juan. Ritonavir: tomar con alimentos. Debe evitarse la hierba de San Juan (H. perforatum). Se recomienda tomar la solución con un batido de chocolate para enmascarar su sabor. Está contraindicado el consumo simultáneo de alcohol. Ritonavir-lopinavir: Se recomienda tomar con alimentos con contenido ricomoderado en grasas. La grasa aumenta el área bajo la curva entre un 50%- 80% (12). Nelfinavir: se recomienda tomar con alimentos ricos en proteínas para aumentar la absorción y disminuir las alteraciones gastrointestinales. Evitar tomar hipérico. Fosamprenavir: tomar independientemente de las comidas. Atazanavir: debe tomarse con alimentos. Inhibidores de la fusión Enfuvirtida: se administra por vía subcutánea, por lo que no hay interacción con los alimentos. Interacciones de fármacos con productos naturales En muchas ocasiones, el consumo de productos naturales, fitoterapia, suplementos y vitaminas no es considerado por el paciente como un tratamiento farmacológico, e incluso deja de mencionarse en el interrogatorio farmacológico del paciente (32, 33). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que se trata de productos susceptibles de interaccionar con la terapia farmacológica del paciente, ya que muchos de ellos actúan como inductores enzimáticos (afectando al sistema enzimático del citocromo P-450), y otros pueden actuar por ejemplo como laxantes, disminuyendo la absorción intestinal, al acelerar el tránsito intestinal. La hierba de San Juan o hipérico (H. perforatum) es un inductor de la glucoproteína P intestinal y un potente inductor de la isoenzima CYP3A4. Con fármacos como indinavir, que actúan como sustratos, se reduce su concentración sérica y su semivida plasmática. Disminuye las concentraciones plasmáticas de amprenavir, nelfinavir y ritonavir-lopinavir (36).

8 La uña de gato (Uncaria tomentosa), utilizada para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y como estimulante del sistema inmunitario, puede inhibir el CYP3A4, prolongando la semivida e incrementando las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por esta isoenzima, como los inhibidores de la proteasa e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos entre otros (36). El ajo (Allium sativum) ha disminuido significativamente las concentraciones séricas de saquinavir en voluntarios sanos (36), y debe evitarse en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Siempre hay que realizar un profundo interrogatorio al paciente, orientado también a los productos naturales, ya que muchos pueden interaccionar con fármacos, al actuar como inductores o inhibidores de distintos sistemas enzimáticos. Principales interacciones medicamentosas de los fármacos antirretrovirales Las interacciones medicamentosas de los fármacos antirretrovirales son un tema que requiere continua evaluación y actualización porque diariamente van surgiendo nuevas aportaciones. El tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART), que combina distintos fármacos a fin de obtener una supresión de la replicación viral más eficaz, supuso un gran avance en el tratamiento de la infección por el VIH, pero a su vez desencadenó diversas interacciones farmacológicas (37, 38). Primero surgieron las interacciones por inhibidores de la proteasa del VIH, que eran metabolizados por enzimas que dependían del citocromo P-450, en particular por la isoenzima CYP3A4, y eran susceptibles a los efectos de los fármacos que actuaban como inductores o inhibidores enzimáticos (39). Además, los inhibidores de la proteasa del VIH actúan inhibiendo en distintos grados la actividad de diversas isoenzimas del citocromo, y son también inductores de algunas subunidades del citocromo P-450. La delavirdina, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, actúa inhibiendo la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450. Efavirenz y nevirapina, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, son metabolizados por la isoenzima CYP3A4, y a su vez actúan como inductores de esa isoenzima. Fármacos que actúan como inductores enzimáticos

9 Los fármacos antirretrovirales que actúan como inductores enzimáticos en el citocromo P-450 se recogen en la Tabla 1 (2, 4, 5). Entre los inhibidores de la proteasa, ritonavir actúa como inhibidor más potente del CYP-450 3A4, seguido de indinavir, amprenavir, nelfinavir y saquinavir. Otros fármacos con efectos inductores, inhibidores o sustratos en el citocromo P-450 se recogen en la Tabla 2. Interacciones de los fármacos antirretrovirales entre sí A continuación se recogen las interacciones entre fármacos antirretrovirales (2, 11, 13, 16-31, 40). Abacavir Amprenavir: aumenta la C máx y el área bajo la curva de amprenavir. No se ha establecido el ajuste de dosis. Lamivudina: disminuye la absorción de lamivudina. No es necesario ajuste de dosis. Zidovudina: disminuye la absorción de zidovudina. No es necesario ajuste de dosis. Lopinavir: posible interacción. Amprenavir Abacavir: aumenta la C máx y el área bajo la curva de amprenavir. No se ha establecido el ajuste de dosis. Delavirdina: disminuye la C máx de delavirdina y aumenta la de amprenavir. No deben administrarse conjuntamente. Didanosina: disminuye la absorción de amprenavir. Su administración conjunta debe espaciarse al menos una hora. Efavirenz: Disminuye la C máx de amprenavir. Deben aumentarse las dosis de amprenavir y considerar asociar ritonavir o nelfinavir al tratamiento.

10 Indinavir: disminuye la C máx de indinavir y aumenta la C máx de amprenavir. No es necesario ajuste de dosis. Lamivudina: no hay cambios significativos. No es necesario ajuste de dosis. Lopinavir-ritonavir: disminuyen las concentraciones de amprenavir. No se ha establecido el ajuste de dosis. Nelfinavir: no hay cambios significativos. No es necesario ajustar dosis. Indinavir Efavirenz: aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir. Estavudina: aumento del área bajo la curva de estavudina. Nelfinavir: aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir. Saquinavir: aumento del área bajo la curva de saquinavir. Zidovudina: aumento bajo la curva de indinavir. Nelfinavir Indinavir, ritonavir y saquinavir aumentan el área bajo la curva de nelfinavir. Lamivudina: aumento del área bajo la curva de lamivudina. Zidovudina: disminución del área bajo la curva de zidovudina. Ritonavir Didanosina: disminución del área bajo la curva de didanosina. Saquinavir: aumento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Zidovudina: disminución del área bajo la curva de zidovudina. Saquinavir (cápsulas gel duro y gel blando) Nelfinavir: aumento bajo la curva de saquinavir. Nevirapina: descenso del área bajo la curva de saquinavir. Ritonavir-lopinavir Estavudina y lamivudina: no producen cambios en la farmacocinética de lopinavir.

11 Didanosina: administrar una hora antes o dos horas después. Zidovudina y abacavir: reducen las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir. Nevirapina: se espera que las concentraciones de lopinavir disminuyan en pacientes que también toman nevirapina, con lo que debe considerarse un aumento de dosis de lopinavir-ritonavir. Efavirenz: hay que aumentar la dosis de lopinavir-ritonavir de 3 cápsulas dos veces al día a 4 cápsulas dos veces al día. Inhibidores de la proteasa: es posible que se produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir, nelfinavir y saquinavir. Didanosina Estavudina: aumento de la vida media de estavudina y descenso de su aclaramiento renal. Indinavir: riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas de indinavir (por el antiácido de la didanosina). Espaciar la administración una hora. Interacciones de los fármacos antirretrovirales e importancia clínica En la Tabla 3 se muestran las interacciones de los antirretrovirales y su importancia clínica (2, 4, 5, 12, 13, 15-34, 40-45). Interacciones de los fármacos antirretrovirales especificadas por grupos farmacológicos En este apartado se describen las interacciones según los grupos terapéuticos (4, 12, 16-34, 40-43). Como "asociación contraindicada" se define una asociación que puede ser perjudicial. Se considera "potencial interacción" la posible interacción que puede justificar cambios de dosis, monitorización farmacocinética o clínica, o posible aumento de toxicidad. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Contraindicado: ritonavir con piroxicam.

12 Ritonavir: indometacina, naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, nabumetona. Zidovudina: paracetamol, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno. Delavirdina: piroxicam. Analgésicos opiáceos Contraindicado: Ritonavir: dextropropoxifeno, meperidina. Amprenavir: dextropropoxifeno, meperidina, fentanilo. Indinavir: dextropropoxifeno, meperidina, fentanilo. Lopinavir/ritonavir: dextropropoxifeno, meperidina, metadona, fentanilo. Nelfinavir: dextropropoxifeno, meperidina, morfina, metadona, codeína, fentanilo. Ritonavir: morfina, metadona, alfentanilo, codeína, difenoxilato, fentanilo, tramadol. Saquinavir: dextropropoxifeno, meperidina, fentanilo. Abacavir: metadona. Didanosina: metadona. Zidovudina: morfina, metadona, codeína. Delavirdina: dextropropoxifeno, meperidina, metadona, fentanilo. Efavirenz: metadona, fentanilo. Nevirapina: metadona, fentanilo. Anestésicos Ritonavir, nelfinavir: propofol. Cardiovasculares Calcioantagonistas

13 Contraindicado: ritonavir con bepridil. Amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir: amlodipino, nimodipino, nifedipino, lacidipino, felodipino, nicardipino, flunarizina, diltiazem, verapamilo. Atazanavir: nifedipino, diltiazem. Delavirdina: amlodipino, nifedipino, lacidipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino. Efavirenz: amlodipino, nifedipino. Nevirapina: amlodipino, nifedipino, felodipino. Antiarrítmicos Contraindicado: Ritonavir: amiodarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Lopinavir/ritonavir: quinidina. Amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz: amiodarona, disopiramida, encainida, flecainida, lidocaína, propafenona, quinidina. Nevirapina: amiodarona, disopiramida, lidocaína, quinidina. Ritonavir: disopiramida, lidocaína, mexiletina, tocainida. Beta-bloqueantes Atenolol es de elección en muchas ocasiones. Ritonavir: metoprolol, propranolol, acebutolol, betaxolol, pindolol, timolol. Ritonavir/lopinavir: metoprolol, propranolol. Didanosina: propranolol. Nevirapina: acebutolol, betaxolol, pindolol, timolol. Antihipertensivos

14 Valsartán puede usarse con seguridad con ITINAN e IP. Ritonavir: doxazosina, prazosina, terazosina, losartán. Antihistamínicos H 1 Es de elección cetirizina. Contraindicado: Amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz: astemizol, terfenadina. Antihistamínicos H 2 Contraindicado: Delavirdina: cimetidina, ranitidina, famotidina. Amprenavir, saquinavir, didanosina, zalcitabina, zidovudina: cimetidina. Inhibidores de la bomba de protones Contraindicado: Delavirdina: omeprazol. Indinavir, atazanavir: omeprazol. Ritonavir: omeprazol, lansoprazol. Antieméticos-procinéticos Contraindicado: Amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz: cisaprida.

15 Nevirapina: cisaprida. Ritonavir: domperidona, ondansetrón. Hipolipemiantes Contraindicados: Indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, delavirdina, amprenavir, ritonavirlopinavir, tipranavir: simvastatina y lovastatina. No interaccionan con efavirenz. Alternativas: atorvastatina, pravastatina, fluvastatina. La pravastatina es el fármaco que ha demostrado ser más seguro para tratar la hiperlipidemia en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. Anticoagulantes Amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina: acenocumarol/warfarina. Antipsicóticos Contraindicado: Ritonavir: clozapina, pimozida. Amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz: pimozida. Abacavir: clorpromazina. Amprenavir: haloperidol, clorpromazina, olanzapina. Indinavir: haloperidol, risperidona, clorpromazina, olanzapina. Lopinavir/ritonavir: haloperidol, risperidona, tioridazina, clorpromazina, olanzapina. Ritonavir: haloperidol, risperidona, tioridazina, clorpromazina, perfenazina, olanzapina. Efavirenz: clozapina, haloperidol, risperidona, clorpromazina, olanzapina.

16 Saquinavir: haloperidol, risperidona, clorpromazina. Delavirdina: haloperidol, risperidona, clorpromazina, olanzapina. Efavirenz: haloperidol, risperidona, clorpromazina, olanzapina. Nevirapina: pimozida, haloperidol, risperidona, olanzapina. Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS) Fluoxetina: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, nevirapina. Paroxetina: lopinavir/ritonavir, ritonavir. Sertralina: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina. Fluvoxamina: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina. Antidepresivos IRSS-NA Venlafaxina: indinavir, ritonavir. Nefazodona: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina. Antidepresivos tricíclicos Amitriptilina: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina. Imipramina: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina. Clomipramina: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina. Desipramina: ritonavir. Maprotilina: lopinavir/ritonavir, ritonavir. Nortriptilina: lopinavir/ritonavir, ritonavir.

17 Anticonvulsivantes Contraindicado: Carbamazepina: indinavir, saquinavir, delavirdina. Fenobarbital: saquinavir, delavirdina. Fenitoína: saquinavir, delavirdina. Carbamazepina: amprenavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapina. Clonazepam: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina. Fenobarbital: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, efavirenz, nevirapina. Fenitoína: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, efavirenz, nevirapina, zalcitabina, zidovudina. Ácido valproico: nelfinavir, ritonavir, didanosina, zalcitabina, zidovudina. Etosuximida: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir. Lamotrigina: nelfinavir, ritonavir. Benzodiazepinas En general es de elección el lorazepam. Contraindicado: Ritonavir: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam. Amprenavir: midazolam, triazolam. Indinavir: midazolam, triazolam. Lopinavir/ritonavir: midazolam, triazolam. Nelfinavir: midazolam, triazolam. Delavirdina: midazolam, triazolam. Efavirenz: midazolam, triazolam. Amprenavir: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam. Indinavir: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam.

18 Lopinavir/ritonavir: oxazepam, temazepam. Nelfinavir: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, oxazepam, flurazepam, lorazepam, temazepam. Saquinavir: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam. Delavirdina: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam. Efavirenz: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam. Nevirapina: alprazolam, clorazepato, estazolam, midazolam, triazolam. Antibióticos Contraindicado: Claritromicina: efavirenz. Rifampicina: indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, delavirdina, amprenavir, lopinavir/ritonavir. Rifabutina: saquinavir, delavirdina. Metronidazol: ritonavir. Eritromicina: amprenavir, indinavir, ritonavir. Claritromicina: atazanavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, delavirdina, ritonavir/saquinavir. Quinolonas: didanosina tamponada. Clindamicina: ritonavir. Dapsona: amprenavir, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, delavirdina. Cotrimoxazol: lamivudina, zidovudina. Tetraciclinas: didanosina tamponada. Aminoglucósidos: zalcitabina, tenofovir. Rifabutina: amprenavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, delavirdina, efavirenz. Antifúngicos Contraindicado: Ketoconazol: delavirdina, nevirapina.

19 Ketoconazol: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, didanosina. Amfotericina B: zalcitabina, zidovudina, tenofovir. Fluconazol: tipranavir/ritonavir, zidovudina. Itraconazol: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, didanosina, delavirdina, nevirapina. Miconazol: ritonavir. Flucitosina: zidovudina. Caspofungina (44): efavirenz, nelfinavir, nevirapina: disminuyen el área bajo la curva de caspofungina. Debe considerarse aumentar la dosis diaria de 50 mg a 70 mg tras la dosis de carga de 70 mg. Antivíricos Aciclovir: indinavir. Foscarnet: lamivudina, zalcitabina, tenofovir. Ganciclovir: lamivudina, zalcitabina, tenofovir. Cidofovir: lamivudina, zidovudina. Ribavirina: didanosina, estavudina, zidovudina. Otros fármacos Alcaloides ergóticos Interaccionan con todos los fármacos antirretrovirales. Sildenafilo Indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir: no exceder de 25 mg en 48 h. Teofilina Ritonavir: monitorizar por descenso de las concentraciones de teofilina.

20 Principales páginas Web sobre interacciones de los fármacos antirretrovirales A continuación se enumeran las páginas Web disponibles sobre interacciones de los antirretrovirales (2, 33, 41-47): (International Association of Physicians in AIDS Care) (revisión de productos naturales y suplementos) Bibliografía 1. Boada, J.N. Interacciones de fármacos y sus implicaciones clínicas. En: Flórez, J. Farmacología humana. Ed. Masson, Barcelona HIV drug-drug interactions. En: HIV Guidelines New York State Department of Health AIDS Institute Ito, K., Iwatsubo, T., Kanamitsu, S. y cols. Prediction of pharmacokinetic alterations caused by drug-drug interactions: Metabolic interaction in the liver. Pharmacol Rev 1998; 50(3): Tuset, M., Miró, J.M., Codina, C. y cols. Interacciones de los fármacos antirretrovirales. En: Gatell, J.M., Clotet, B. Guía práctica del SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Ed. Masson, Barcelona 2002; Rudi, N. Interacciones farmacológicas de los medicamentos antirretrovirales. Formación Continuada para Farmacéuticos de Hospital. SEFH 2003; 1: Sahai, J. Risks and synergies from drug interactions. AIDS 1996; 10(Supl. 1): S Prescrire Redaction. Des repères pour éviter les interactions médicamenteuses. Rev Prescrire 2004; 247:

21 8. Redaction Prescrire. Interactions médicamenteuses: nouveautés Rev Prescrire 2001; 21: Tatro, D.S. Drug interactions. En: Herfindal, E.T., Gourley, D.R., Hart, L. (Eds.). Clinical pharmacy and therapeutics. Williams&Wilkins, Baltimore 1992; Nerad, J., Romeyn, M., Silverman, E. y cols. General nutrition management in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 36(Supl. 2): S Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid Bartlett, J.G., Gallant, J.E. Medical management of HIV infection. Ed. Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore Back, D., Gibbons, S. IAPAC GRIP poster guidelines regimen information program. International Association of Physicians in AIDS Care. Gilead Sciences. GRIP Poster. March Alonso-Villaverde, C., Salas-Salvadó, J. Recomendaciones sobre interacciones entre los fármacos utilizados en la infección por VIH y la dieta. En: León, M., Celaya, S. (Eds.). Manual de recomendaciones nutricionales al alta hospitalaria. Novartis Consumer Health. Ed. You&Us, Madrid Malaty, L.I., Kuper, J.J. Drug interactions of HIV protease inhibitors. Drug Safety 1999; 20(2): Micromedex Health Care Series. Drugdex Drug Evaluation. Consultado marzojunio Zidovudina (Retrovir ). Glaxo Group. Ficha técnica. Diciembre Lamivudina (Epivir ). Glaxo Group. Ficha técnica. Revisión 7. Noviembre Abacavir (Ziagen ). Glaxo Group. Ficha técnica. Revisión 4. Julio Abacavir/lamivudina/zidovudina (Trizivir ). Ficha Técnica. Revisión 2. Diciembre Didanosina (Videx ). Bristol-Myers Squibb. Ficha técnica. Mayo Estavudina (Zerit ). Bristol-Myers Squibb. Ficha técnica. Revisión 8. Noviembre Tenofovir (Viread ). Gilead Sciences International. Revisión 7. Febrero DeChristoforo, R., Scott, R.P. Tenofovir: A nucleotide analogue reversetranscriptase inhibitor for treatment of HIV infection. Am J Health-Syst Pharm 2004; 61: Efavirenz (Sustiva ). Bristol Myers Squibb. Ficha técnica. Revisión 7. Agosto Nevirapina (Viramune ). Boehringer Ingelheim International. Ficha técnica. Revisión 8. Febrero 2003.

22 27. Amprenavir (Agenerase ). Glaxo Group. Ficha técnica. Revisión 3. Octubre Indinavir (Crixivan ). Merck Sharp & Dohme. Ficha técnica. Revisión 12. Mayo Saquinavir (Fortovase, Invirase ). Roche Lab. Ficha técnica. Revisión 7. Agosto Ritonavir (Norvir ). Abbott Lab. Ficha técnica. Agosto Lopinavir/ritonavir (Kaletra ). Abbott Lab. Ficha técnica. Revisión 2. Marzo Nelfinavir (Viracept ). Roche Lab. Ficha técnica. Revisión 8. Febrero Interacciones atazanavir. PAM 2004; 273: Enfuvirtida (Fuzeon ). Roche Lab. Ficha técnica. Mayo Barnés, M.T., Jiménez, I., Carrillo, M.L. Interacciones de los nuevos fármacos antirretrovirales. Farm Hosp 1997; 79: Scott, G.N., Elmer, G.W. Update on natural product-drug interactions. Am J Health- Syst Pharm 2002; 59: Rainey, P.M. HIV drug interactions: The good, the bad, and the other. Ther Drug Monit 2002; 24(1): Clavel, F., Hance, A.J. HIV Drug Resistance. N Engl J Med 2004; 350: Prescrire Redaction. Principales interactions médicamenteuses des antirétroviraux. Rev Prescrire 2000; 209: Database of Antiretroviral Drug Interactions Tuset, M. Interacciones clinicamente relevantes de los antirretrovirales. II Seminario de Atención Farmacéutica en pacientes infectados por el VIH/SIDA (14 noviembre, Valencia) Pedrol, E., Guil, J., Rodríguez, M. y cols. Atorvastatin in the treatment of dyslipaemia related to antiretroviral therapy. XV Int AIDS Conf (11-16 julio, Bangkok) 2004; Abst. WePeB Clotet, B., Negredo, E. HIV protease inhibitors and dyslipidemia. AIDS Rev 2003; 5(1): Caspofungina. Merck Sharp & Dohme. Ficha técnica de Cancidas. Febrero Pitt, J. y cols. The effect of fluconazole on nevirapine pharmacokinetics. XV Int AIDS Conf (11-16 julio, Bangkok) 2004; Abst. WeOrB Sheehan, N.L., Kelly, D.V., Tseng, A.L. y cols. Evaluation of HIV drug interaction web sites. Ann Pharmacother 2003; 37: Juárez, J.C., Girona, L. Plantas medicinales: toxicidad e interacciones con los medicamentos. Noticias Farmacoterapéuticas 2004; 37.

23 Tabla 1. Fármacos que actúan como inductores enzimáticos en el citocromo P-450. CYP-450 1A2 2C19 2D6 3A4 Inductores Ritonavir Ritonavir Efavirenz Nevirapina Inhibidores Nelfinavir Delavirdina Efavirenz Amprenavir Ritonavir Nelfinavir Ritonavir Nelfinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Saquinavir Delavirdina Efavirenz Sustratos Nelfinavir Delavirdina Nelfinavir Nevirapina Ritonavir Indinavir IP ITINAN Tabla 2. Fármacos con efectos inductores, inhibidores o sustratos en el citocromo P CYP-450 1A2 2C19 2D6 3A4 Inductores Inhibidores Rifampicina Fenitoína Omeprazol Fenobarbital Fluoroquinolonas Cimetidina Ticlopidina Fluvoxamina Amiodarona Rifampicina Carbamazepina Cimetidina Ketoconazol Omeprazol Fluoxetina Paroxetina Rifampicina Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Paroxetina Sertralina Fluoxetina Cimetidina Celecoxib Amiodarona Quinidina Metadona Rifampicina Rifabutina Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Glucocorticoides Hipérico Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Amiodarona Cimetidina Ciprofloxacino Isoniazida Diltiazem

24 Haloperidol Verapamilo Tioridazina Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodona Fluoxetina Claritromicina Eritromicina Sustratos Haloperidol Lansoprazol Metoprolol Claritromicina Teofilina Omeprazol Carvedilol Eritromicina Amitriptilina Pantoprazol Codeína Ciclosporina Diazepam Dextrometorfano Tacrolimús Fenitoína Tramadol V Alprazolam Metadona Venlafaxina Midazolam Amitriptilina Triazolam Simvastatina Lovastatina Atorvastatina Nifedipino Nisoldipino Felodipino Sertralina Cisaprida Opiáceos Amiodarona, Lidocaína Quinidina Etinilestradiol Sildenafilo Tabla 3 Fármaco Asociación contraindicada Inhibidores de la proteasa Amprenavir Rifampicina Hipérico Bepridil Asociación con ajuste de dosis Ritonavir, efavirenz, carbamazepina, fenobarbital, Precaución en la asociación Antiácidos: espaciar 1 h. Bloqueantes de canales del calcio: diltiazem,

25 Sust. citocromo P-450 fenitoína nicardipino, nifedipino, de estrecho margen Clozapina nimodipino terapéutico: Rifabutina Cimetidina terfenadina, astemizol, Metadona Esteroides cisaprida Sildenafilo Hipolipemiantes Alcaloides ergóticos Tadalafilo Ácido fusídico Disulfiram Dapsona Sildenafilo Metronidazol Itraconazol Fluoxetina Simvastatina Fluvoxamina Lovastatina Didanosina: espaciar 1 h Fluvastatina Delavirdina Alprazolam Diazepam Midazolam Triazolam Flurazepam Zolpidem Pimozida Etinilestradiol Indinavir Diazepam Ketoconazol Fluoxetina Midazolam Sildenafilo Fluvoxamina Triazolam Tadalafilo Nefazodona Zolpidem Rifabutina Carbamazepina Hipérico Itraconazol Fenobarbital Pimozida Nevirapina Fenitoína Simvastatina Delavirdina Primidona Lovastatina Efavirenz Dexametasona Fluvastatina Nelfinavir Atorvastatina Rifampicina Ritonavir Cisaprida Didanosina tamponada: Astemizol espaciar 1h Alcaloides ergóticos Pimozida Emivirina Saquinavir Diazepam Sildenafilo Fluoxetina Midazolam Tadalafilo Fluvoxamina

26 Triazolam Zolpidem Hipérico Simvastatina Lovastatina Fluvastatina Rifampicina Rifabutina Cisaprida Pimozida Astemizol Terfenadina Alcaloides ergóticos Efavirenz Midazolam Atorvastatina Fenobarbital Primidona Fluconazol Itraconazol Miconazol Nefazodona Delavirdina Calcioantagonistas Dapsona Quinina Amiodarona Warfarina Tacrolimús Ciclosporina Carbamazepina Fentanilo Alprazolam Triazolam Lopinavir-ritonavir Propafenona Flecainida Pimozida Alprazolam Bupropión Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam Triazolam Pimozida Hipérico Triazolam Zolpidem Simvastatina Lovastatina Rifampicina Sildenafilo Metadona Desipramina Meperidina Metadona Carbamazepina Clonazepam Nefazodona Sertralina Trazodona Fenotiazinas Inhib. recaptación serotonina Ácido valproico Fenitoína Etosuximida Nevirapina Efavirenz Fluoxetina Fluvoxamina Mexiletina Fenobarbital Primidona Clorfeniramina Quinidina Eritromicina Claritromicina Bepridil Lidocaína sistémica Anticoagulantes Ciclosporina Claritromicina

27 Cisaprida Atorvastatina Alcaloides ergóticos Dexametasona Fosamprenavir Ketoconazol Itraconazol Rifabutina Fosamprenavir Lovastatina Sildenafilo Lopinavir/ritonavir Tadalafilo Ritonavir Anticonceptivos orales Sildenafilo Fluoxetina Amiodarona Tadalafilo Paroxetina Propafenona Teofilina Fluvoxamina Bepridil Ketoconazol Mexiletina Quinidina Desipramina Ciclosporina Flecainida Morfina Tacrolimús Pimozida Metadona Eritromicina Clozapina Carbamazepina Esteroides Simvastatina Rifabutina Antidepresivos tricíclicos Lovastatina Clonazepam Itraconazol Astemizol Nefazodona Fentanilo Cisaprida Sertralina Tolbutamida Hipérico Trazodona Anfetaminas Alcaloides ergóticos Fenotiazina Warfarina Midazolam Ácido valproico Indinavir Triazolam Fenitoína Alprazolam Diazepam Etosuximida Zolpidem Clorazepato Atorvastatina Flurazepam Clozapina Bupropión Piroxicam Dextropropoxifeno Rifabutina Disulfiram Meperidina Atazanavir Cisaprida Sildenafilo Sales de calcio, Benzodiazepinas Tadalafilo magnesio o aluminio: Efavirenz Vardenafilo separar la administración

28 Alcaloides ergóticos Indinavir Irinotecán Pimozida Rifampicina Hipérico Diltiazem Claritromicina Efavirenz + ritonavir Fentanilo Rifabutina Tenofovir Nelfinavir Rifampicina Sildenafilo Anticonceptivos orales Tadalafilo Diazepam Rifabutina Midazolam Metadona Triazolam Atorvastatina Zolpidem Indinavir Hipérico Delavirdina Terfenadina Astemizol Cisaprida Simvastatina Lovastatina Fluvastatina Tipranavir Lovastatina Fentanilo simvastatina Ritonavir Sildenafilo Tadalafilo Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa Emtricitabina No conocidas Lamivudina Zalcitabina Foscarnet Ganciclovir i.v. Zalcitabina Didanosina Doxorubicina Lamivudina Zidovudina Estavudina Pentamidina Ribavirina sistémica Dapsona 1 h después o 2 h antes Amiodarona Ciclosporina Didanosina tamponada Dofetilida Lidocaína sistémica Inhib. bomba protones Tacrolimús Antidepresivos tricíclicos Fluoxetina Fluvoxamina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Primidona Amiodarona Quinidina Bepridil Alcaloides ergóticos Inmunosupresores Pimozida Antiácidos: separar 1 h antes o 2 h después Trimetoprima Cimetidina, probenecida Disulfiram, Metronidazol Fenitoína Metadona Ácido valproico Fenitoína

29 Pirimetamina Cotrimoxazol Amfotericina B Flucitosina Ganciclovir Interferón Vincristina Vinblastina Doxorubicina Didanosina Zalcitabina Metadona Ganciclovir Tenofovir Ketoconazol, itraconazol: 2 h antes DDI. Dapsona: espaciar 2 h. Delavirdina, indinavir: 1 h antes DDI. Tenofovir. Quinolonas: espaciar 2 h. Estavudina Zidovudina Doxorubicina Trimetoprima Doxorubicina Ribavirina Abacavir Metadona Nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa Tenofovir Didanosina Fármacos nefrotóxicos: Aminoglucósidos Amfotericina B Foscarnet Ganciclovir Cidofovir Aciclovir Pentamidina Vancomicina Atanazavir Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Delavirdina Alcaloides ergóticos Nifedipino Sildenafilo Alprazolam Ketoconazol Fluoxetina Claritromicina Dapsona Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodona Saquinavir

30 Midazolam Triazolam Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Rifampicina Rifabutina Pimozida Efavirenz Amprenavir Simvastatina Lovastatina Cisaprida Astemizol Anti-H 2 Inhib. bomba protones Warfarina Quinidina Indinavir Efavirenz Midazolam Triazolam Alprazolam Diazepam Alcaloides ergóticos Claritromicina Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Hipérico Delavirdina Nevirapina Cisaprida Astemizol Terfenadina Pimozida Saquinavir Amprenavir-saquinavir Rifabutina Rifampicina Indinavir Lopinavir-ritonavir Metadona Carbamazepina Fenitoína Fenobarbital Sertralina Caspofungina Claritromicina Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodona Ritonavir Anticonceptivos orales Nevirapina Rifampicina Fenitoína Metadona Indinavir Fluoxetina Fluvoxamina

31 Carbamazepina Fenobarbital Hipérico Ketoconazol Delavirdina Inhibidores de la fusión Enfuvirtida No conocidos Lopinavir-ritonavir Saquinavir Efavirenz Caspofungina Fluconazol Rifabutina Warfarina