GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA CÁNCER DE ESÓFAGO. Por: SANDRA MOLINA, MD. Residente Cirugía General Universidad del Valle

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1 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA CÁNCER DE ESÓFAGO Por: SANDRA MOLINA, MD. Residente Cirugía General Universidad del Valle Tutor: JOSE OMAR ZORRILLA, MD. Cirujano Gastrointestinal Oncólogo Profesor Titular Cirugía General Universidad del Valle Asesor Epidemiológico: ALEXANDER DOMINGUEZ, MD. Epidemiólogo Clínico. Coordinador epidemiologia Clínica. Hospital Universitario del Valle.

2 Contenido 1. Introducción Objetivos Metodología Generalidades Diagnóstico Estadificación Tratamiento Evaluación de la respuesta al tratamiento Bibliografía... 36

3 Cáncer de esófago: Guía de práctica clínica para diagnóstico, estadificación, tratamiento y seguimiento 1. Introducción El cáncer de esófago es uno de los 10 tipos de cáncer más frecuentes en el mundo y es la 6ta causa de muerte por cáncer en el mundo. Se está convirtiendo en endémico en muchas partes del mundo, particularmente en naciones desarrolladas donde es la 4ta causa de muerte por cáncer. En 2015 se ha estimado que personas serán diagnosticadas y personas eventualmente morirán por esa enfermedad en USA 1. La incidencia de cáncer de esófago representa una de las variaciones más amplias con unas 60 veces la diferencia entre las regiones de alta y de baja incidencia. Las áreas de alta incidencia incluyen el sur de Asia, el este de África y el norte de Francia 2. Durante las últimas 4 décadas, la incidencia de cáncer de esófago en los Estados Unidos ha aumentado a la tasa más rápida de cualquier tumor sólido.el riesgo aumenta con la edad, en hombres llega a ser de 0.8 y en mujeres 0.3 y es más alto en hombres de raza negra. En Colombia las tasas de incidencia son bajas 3.5 a 4 por cada habitantes, siendo la décima causa de muerte por cáncer en hombres en En Cali, Colombia las tasas de incidencia han disminuido progresivamente, la mayor incidencia se presenta en hombres entre los 80 a 84 años, siendo en el periodo de de y para el periodo de Las tasas de mortalidad también han mostrado descenso, para la misma edad, la mortalidad en el periodo de fue 36.2 y para el periodo de A pesar de los grandes avances en el diagnóstico, estadificación y el tratamiento, el cáncer de esófago sigue siendo uno de los más letales de todos los cánceres con una tasa de supervivencia general a 5 años de menos del 15%. El tratamiento óptimo para el cáncer de esófago localizado sigue siendo tema de debate. La esofagectomía se considera el estándar de oro para el manejo de la enfermedad localizada. Una adecuada estadificación es la base para determinar la intervención terapéutica apropiada 5.

4 2. Objetivos El objetivo de esta guía es reconocer la importancia del cáncer de esófago en nuestra población y a nivel mundial, entender el proceso fisiopatológico por el que se desarrolla e identificar los factores de riesgo más importantes tanto modificables como no modificables y hacer una revisión sistemática de la literatura para desarrollar un protocolo que incluya el trabajo multidisciplinario y basado en la mejor evidencia disponible para diagnóstico, estadificación y tratamiento de la enfermedad y con esto facilitar al estudiante de medicina, el médico general y el cirujano general conocimiento claro, para toma de decisiones oportunas cuando se enfrentan ante un paciente con sospecha de cáncer de esófago.

5 3. Metodología Esta guía se realiza basada en las guías disponibles realizadas por la NCCN versión 3 de 2015, guía ESMO de 2013, guía de la sociedad americana de cirujanos de tórax 2013, guía de la NICE de manejo quirúrgico mínimamente invasivo en Ca de esófago, a las cuáles se le aplicó el instrumento para la evaluación de guías de práctica clínica AGREE II y la calificación de la evidencia se realizó con base a las recomendaciones GRADE. Se realizó una revisión sistemática de la literatura en inglés y español en las siguientes bases de datos: PubMed, MEDLINE, Embase, Cochrane, NICE, nationalguidelineclearinghouse, Scielo. La última consulta fue realizada el 10 de Abril de Se utilizaron los siguientes términos MeSH: cáncer de esófago, de células escamosas del esófago, adenocarcinoma de esófago, carcinoma de la unión esofagogástrica, PET scan, tratamiento endoscópico, la resección endoscópica (ER), ablación. Los resultados se limitaron a los siguientes tipos de artículos: guía de práctica clínica, ensayo clínico, fase II, fase III y fase IV; ensayos clínicos controlados aleatorizados; meta-análisis; revisiones sistemáticas y estudios de validación. Esta guía tendrá validez por tres años, dónde se deberá realizar una nueva adaptación. Se realizará monitorización trimestral en búsqueda de nueva información que permita mejorar aspectos de la guía.

6 4. Generalidades El esófago es la porción del tracto digestivo que comunica la hipofaringe con el estómago. Es un órgano tubular y flexible. Su porción inicial está ubicada a nivel del cartílago cricoides, a la altura del cuerpo de la sexta vértebra cervical. El extremo inferior (cardias) termina a la derecha de la gran tuberosidad del estómago a nivel de la décima primera vértebra dorsal. El esófago en su trayecto describe cambios, en el esófago cervical se encuentra en la línea media o levemente desplazado a la izquierda, hasta el arco aórtico que lo desplaza hacia la derecha. Superado el arco aórtico se desvía hacia la izquierda hasta alcanzar la curvatura menor del estómago pasando por el hiato esofágico del diafragma. Su longitud está relacionada con la talla oscila entre los 24 a 28 cm. La porción cervical mide 5 a 6 cm, la torácica 16 a 18 cm y la abdominal 3 a 4 cm. Desde el punto de vista endoscópico, de la arcada dentaria hasta el esfínter esofágico superior hay 15 cm, a la impronta del arco aórtico 25 cm, al orificio diafragmático del esófago 35 cm y al cardias 40 cm. Presenta tres zonas de disminución del calibre: a nivel del esfínter esofágico superior, la impronta del arco aórtico y en su paso por el diafragma 6. El esófago presenta cuatro capas: mucosa, submucosa, muscular propia y adventicia. La mucosa está formada por tres capas: el epitelio, la lámina propia y la muscular de la mucosa. La irrigación del esófago superior está dada por una colateral esofágica de la arteria tiroidea inferior rama de la arteria subclavia izquierda; por ramas directas de la aorta o de la primera arteria intercostal y ramas esofágicas de las arterias bronquiales. El segmento esofágico inferior esta irrigado por ramas esofágicas de la aorta descendente y ramas de las arterias bronquiales. También recibe ramas de la arteria coronaria o gástrica izquierda y ramas de la arteria frénica inferior izquierda. El drenaje venoso de la porción cervical se realiza a través de la vena tiroidea inferior y lateral hacia el sistema de la vena subclavia. La parte derecha del esófago torácico drena en la vena ácigos y la izquierda en la hemiácigos. La porción inferior del esófago drena venoso del esófago torácico inferior y abdominal drena hacia colaterales de la vena coronaria estomáquica relacionando la vena porta con la vena ácigos.

7 Para el drenaje linfático se consideran siete grupos ganglionares periesofágicos: 1) cadena yugular interna; 2) arteria tiroidea inferior, 3) peritraqueales derecho e izquierdo, 4) ganglios intertraqueobrónquicos; 5) posteriores del pedículo pulmonar derecho, 6) mediastinal posterior 7) región celíaca. La inervación está dada por el sistema nervioso autónomo: el plexo mientérico de Auerbach El 95% de los cánceres de esófago son histológicamente clasificados como adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas, con un aumento en la incidencia del adenocarcinoma en los últimos años lo que se explica por el aumento del reflujo gastroesofágico. También existen tumores malignos no epiteliales como el leiomiosarcoma, el sarcoma de Kaposi, el tumor de células pequeñas, el linfoma y el melanoma. En cuanto a la distribución topográfica aproximadamente tres cuartas partes de todos los adenocarcinomas se encuentran en el esófago distal, mientras que el carcinoma de células escamosas son más uniformemente distribuido entre el tercio medio e inferior del esófago. El esófago cervical es un sitio poco común de desarrollo de la enfermedad 7,8.Gracias a la gran cantidad de vasos linfáticos con los que cuenta el

8 esófago, la propagación tumoral se realiza inicialmente por continuidad a través de esta vía y posteriormente de forma tardía diseminación hemática al Hígado, pulmón sistema esquelético y SNC. La patogénesis no es clara, la teoría más aceptada es que el daño oxidativo provocado por inflamación, genera esofagitis y aumento del recambio celular lo que puede llevar a un evento carcinogénico. Para el carcinoma escamo celular el alcohol es responsable del 90% de los casos. Otros factores reconocidos son: acalasia, consumo de bebidas extremadamente calientes y la ingesta de caústicos. Se han identificado agrupaciones familiares y genes que intervienen en el ciclo celular que se han relacionado con predisposición de carcinoma escamo celular como tylosis, síndrome de bloom, anemia de fanconi y el síndrome de plummervinson. Se ha identificado que el reflujo gastroesofágico aumenta 8 veces el riego de sufrir adenocarcinoma, además se ha identificado el esófago de barret, la presencia de hernia hiatal y la obesidad como factores de riesgo para esta enfermedad. Los factores de riesgo reconocidos se mencionan en la tabla a continuación.

9 Dejar de fumar y reducir el consumo de alcohol son pasos importantes para reducir el riesgo de carcinoma de células escamosas del esófago. El riesgo de este cáncer disminuye sustancialmente una década después de dejar de fumar En contraste, el riesgo de adenocarcinoma del esófago no cambia apreciablemente, incluso 30 años después de dejar de fumar. La sustitución alimentos ricos en sal y contaminados con sustancias cancerígenas nitrosaminas o microbianas y toxinas de hongos por frutas y verduras frescas puede reducir el riesgo de cáncer de esófago, aunque esto no está demostrado. La relativamente baja incidencia de cáncer de esófago, la ausencia de síntomas en estadios iniciares, y la rareza de una forma hereditaria hacen la existencia de un sistema de tamizaje poblacional insostenible excepto en ciertas zonas de alto riesgo del mundo. Los pacientes con diagnóstico de esófago de Barrett, son candidatos a vigilancia endoscópica regular, ya que la incidencia de la displasia de bajo grado, la displasia de alto grado y cáncer es de aproximadamente 4%, 1% y 0,5% anual, respectivamente 7 Se ha recomendado realización de endoscopia cada tres a cinco años en pacientes con esófago de Barrett en ausencia de displasia epitelial y con mayor frecuencia si se encuentra que tienen displasia de bajo grado 9.El tratamiento con inhibidores de bomba de protones mejora los síntomas del reflujo gastroesofágico y conduce a curación de la esofagitis erosiva en la mayoría de los pacientes. La ablación endoscópica del epitelio esofágico anormal con el uso de un láser u otros métodos, en combinación con inhibidores de bomba de protones, puede provocar una reversión a mucosa escamosa normal en algunas pacientes con esófago de Barrett 10, ocasionalmente, la neoplasia intestinal persiste, no existe evidencia clara que este manejo en el esófago de Barrett reduzca el riesgo de cáncer. La identificación de la displasia de alto grado se ha considerado una indicación para una esofagectomía. En los pacientes no considerados para manejo quirúrgico la ablación endoscópica de la mucosa es el manejo recomendado. Sin tratamiento, el cáncer invasivo se desarrolla dentro de los tres años hasta en la mitad de los pacientes con displasia de alto grado. En el momento del diagnóstico de cáncer de

10 esófago, más del 50 por ciento de los pacientes tienen ya sea tumores inoperables o metástasis radiográficamente visibles 7.

11 5. Diagnóstico Los estadíos iniciales de cáncer del esófago generalmente son asintomáticos, aunque las lesiones ulceradas pueden presentarse con hemorragia gastrointestinal. Generalmente en los estadíos avanzados el síntoma más común es la disfagia que se presenta en el 74% de los pacientes, persistente que progresa de sólidos a líquidos, y odinofagia en 17% 11. La pérdida de peso también es común en 57% de los pacientes y es considerado como un indicador de mal pronóstico si hay una pérdida de más de 10% por ciento de la masa corporal 12. Regurgitación, disnea, tos, disfonía y dolor (retro esternal) se producen con menos frecuencia, pero algunos de ellos pueden reflejar la presencia de enfermedad extensa, no resecable. Generalmente al examen físico no se encuentran hallazgos específicos. Recomendación Clase I. Nivel de evidencia B: El diagnóstico de cáncer de esófago se establece con endoscopia flexible con biopsia. La endoscopia puede proporcionar una descripción visual completa de las características tumorales incluyendo la longitud, ubicación con respecto a la arcada dentaria, grado de compromiso circunferencial y descripción y longitud de cualquier extensión gástrica. Presencia, longitud y ubicación de las áreas de metaplasia o lesiones sospechosas dentro del esófago también se deben tener en cuenta. El endoscopio de alta resolución y la imagen de banda estrecha pueden mejorar la visualización durante la endoscopia. Longitud tumor de esófago, según la evaluación de la endoscopia preoperatoria, se ha identificado como un predictor independiente de supervivencia a largo plazo en pacientes con adenocarcinoma de esófago 13. La tasa de supervivencia a 5 años fue significativamente mayor en pacientes con longitud de tumor 2 cm (78% frente a 29%) para los que tienen una longitud > 2 cm. La biopsia se debe obtener en el momento de la endoscopia; se deben tomar seis o más muestras lo que aumenta el rendimiento diagnóstico, acercándolo al 100%. Se deben evitar biopsias en áreas necróticas y fibróticas 14. La citología con cepillo puede ser útil en los casos de estenosis malignas donde las biopsias convencionales pueden ser difíciles

12 de obtener. En estos casos, para maximizar el rendimiento, el cepillado debe ser obtenido antes de la biopsia. En los casos en que las biopsias y el cepillado no arrojan un diagnóstico la ultrasonografía endoscópica (USE) se debe considerar 15. Tradicionalmente el esofagograma con bario se usaba como herramienta diagnóstica, que sugiere la presencia de un tumor esofágico aunque no permite distinguir entre tumores benignos y malignos. Es especialmente útil para valorar la extensión en los tumores estenosantes y para identificar fístulas y perforaciones. El hallazgo radiológico es un estrechamiento abrupto, irregular y una superficie nodular ulcerada. Detecta lesión en 98% de los casos, de los cuáles es sugestivo o diagnóstico de cáncer en el 96% con un VPP del 42% 16. El receptor del factor del gen 2 y/o expresión de la proteína HER2 de crecimiento epidérmico humano (HER2) ha sido implicada en el desarrollo de adenocarcinomas. La sobreexpresión de HER2-neu en cáncer de la unión esofagogástrica varía ampliamente (2% -45%). A diferencia del cáncer de mama, el significado pronóstico de la expresión de HER2-neu en pacientes con cáncer de esófago no está claro. Se ha demostrado que la sobreexpresión de HER2-neu se correlaciona con invasión tumoral y metástasis ganglionares, y por lo tanto indica una pobre pronóstico 17.

13 La inmunohistoquímica (IHC) es la prueba más utilizada para evaluar la sobreexpresión de HER2, evalúa la inmunotinción membranosa de las células tumorales incluyendo la intensidad y el alcance de la tinción y el porcentaje de inmunorreactividad las células tumorales, en 2008, Hoffmann et al desarrollaron un score modificado de 4 niveles de HER2, con puntuaciones que van de 0 a 3+. La hibridación por fluorescencia in situ (FISH) se suele reservar para la verificación de los resultados que son considerados equívocos por IHC. Una puntuación de 0 o 1+ se considera que es negativo para la expresión de HER2. Una puntuación de 2 + se considera equívoca y debe ser confirmada con FISH u otras técnicas de hibridación in situ 18.

14 6. Estadificación Para los pacientes con cáncer de esófago, las decisiones de manejo y un óptimo resultado dependen de la evaluación precisa de la enfermedad. De acuerdo a la American Joint Commissionon Cancer (AJCC), la clasificación los tumores en función de la extensión del tumor primario (T), la afectación de los ganglios regionales (N) y la presencia de metástasis a distancia (M), agrupando los casos con pronóstico similar. En general, más del 50 por ciento de los pacientes tienen enfermedad no resecable o metastásico en el momento de la presentación. Entre los pacientes que se someten a cirugía primaria, 13 a 20% tienen enfermedad en estadio I, 14 a 27% estadio IIA, del 7 al 16% estadio IIB, y 40 a 54% estadio III. La etapa en la presentación parece ser relativamente similar para adenocarcinomas y carcinomas de células escamosas. La AJCC presenta la clasificación TNM la cual actualizó a la séptima versión en 2010, donde se realizaron varios cambios a la versión previa.

15 La estadificación inicial se realiza como tomografía de tórax, abdomen y pelvis que permite evaluar posibles sitios de metástasis. La tomografía de tórax y abdomen tiene un valor limitado en la estadificación locorregional del cáncer de esófago, con una precisión diagnóstica entre el 50 y el 90% según las diferentes series. Con una sensibilidad: 53% y una especificidad: 91%. Su precisión diagnóstica es menor en metástasis de pequeño tamaño, sobre todo en las peritoneales. Los pacientes con cáncer de esófago pueden beneficiarse de evaluación adicional con ultrasonografía endoscópica, la cual ayuda a predecir la profundidad de la invasión tumoral (el estadio del tumor) en 80 a 90% de los pacientes y el grado de invasión a ganglios linfáticos en el 70 a 80% de los pacientes; la sensibilidad y especificidad en estadios T1 fue 81.6% (95% CI: ) y 99.4% (95% CI: ), respectivamente, para T4, la sensibilidad es 92.4% (95% CI: ) y la especificidad de 97.4% (95% CI: ). La ecografía endoscópica es útil para determinar la etapa correcta (pronóstico) y la identificación precisa de las lesiones superficiales, que son

16 mejor tratados con cirugía sola 19.La capacidad de detectar afectación ganglionar regional puede mejorarse con aspiración con aguja fina guiada por ecografía especialmente en los nódulos celiacos, con una sensibilidad de 84.7% (IC: ) a 96.7% (IC: ). Un estudio comparó las características de rendimiento de la TAC, la ultrasonografía endoscópica y USE-PAAF para la estadificación ganglionar preoperatoria en 125 pacientes con cáncer de esófago. USE-PAAF fue más sensible que la TC (83% vs. 29%) y más precisa que la TAC (87% vs. 51%) o EUS (87% vs. 74%) para la estadificación de los nódulos 20. La resección quirúrgica estaba contraindicada en 77% de pacientes evaluados debido a enfermedad metastásica o locorregional avanzada. Los tumores obstructivos pueden aumentar el riesgo de perforación mientras se realiza la USE, el uso de sondas EUS guiadas por cable, o mini sondas, disminuye el riesgo de perforación. En algunos casos, se puede realizar dilatación de la estenosis maligna para permitir la finalización de la USE, pero se incrementa el riesgo de perforación tras la dilatación. PAAF de ganglios linfáticos sospechosos se debe realizar sin atravesar la zona de tumor primario o los vasos sanguíneos principales. La realización y revisión de TAC y PET antes de la EUS se recomienda para familiarizarse con la distribución nodal para una posible biopsia FNA. La tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa 18 se utiliza cada vez más. La sensibilidad de PET/TAC F18 en la detección de metástasis en los ganglios linfáticos locorregionales es pobre (55%; ICl 34% -74 %), mientras que la especificidad es moderada (76%; IC 66% -83%). La ventaja más importante de la PET/CT F18 es su capacidad para detectar la enfermedad metastásica a sitios que son indetectables por TAC o ecografía endoscópica 21. Además se ha evidenciado que neoplasias sincrónicas son detectadas por PET/TAC F18 en un número considerable de pacientes con cáncer de esófago, lo que resulta en un impacto significativo en las decisiones de tratamiento. En un estudio realizado por Malik 22 se evaluaron 591 pacientes con diagnóstico por biopsia de cáncer de esófago a quienes se realizó PET/TAC y se encontró sospecha de neoplasia sincrónica en el 9,3% de los pacientes. Los sitios más comunes eran colon y las regiones de cabeza y cuello. La malignidad se confirmó en el 18,6% de los pacientes que se sometieron a más estudios lo que genera cambio en el tratamiento de estos pacientes.

17 Aunque la estadificación toracoscópica o laparoscópica es muy precisa (más del 90%), estos procedimientos son invasivos y han sido reemplazados por imágenes. Los marcadores tumorales convencionales, como el antígeno carcino embrionario, antígeno de cáncer (CA ) 19-9 y CA 125, tienen una baja sensibilidad y especificidad en el cáncer de esófago y por lo tanto se cree que son de poco valor para el diagnóstico, la detección de recurrencias, o predecir la respuesta al tratamiento o la probabilidad de supervivencia 23. Recomendación Clase I. Nivel de evidencia B. La estadificación de los pacientes con cáncer de esófago debe incluir examen clínico completo, recuento de células sanguíneas, valorar la función hepática y renal y una tomografía de tórax y abdomen. Recomendación Clase IIA. Nivel de evidencia B. En pacientes candidatos a resección quirúrgica la ultrasonografía endoscópica y la tomografía de emisión de positrones se pueden adicionar para evaluar mejor la T y la N del tumor. Adicional A esto la PET/TAC F18 puede ayudar a identificar las metástasis a distancia no detectadas. Recomendación Clase IIA. Nivel de evidencia B. La resección endoscópica de la mucosa debe ser considerada como una herramienta de diagnóstico, y tratamiento cuando la enfermedad parece limitada a la mucosa o submucosa según la evaluación de la ultrasonografía endoscópica. Las metástasis a nódulos linfáticos en la región del tronco celiaco, y los ganglios paraesofágicos en el cuello son considerados como metástasis locales. En el momento de ser llevados a cirugía hasta el 70% de los pacientes se encuentran en estadios avanzados. Lo que se relaciona desfavorablemente con la sobrevida. El estadio de presentación es muy similar entre los 2 tipos histológicos de carcinoma. La sobrevida global sigue siendo pobre pero ha aumentado de un 4 hasta un 14% a 5 años.

18 Paciente con disfagia EDS con biopsias Ca de esófago TAC toracoabdominal PET/Scan F18 Eco endoscopia

19 7. Tratamiento El tratamiento de los pacientes con cáncer de esófago debe ser realizado por un grupo multidisciplinario para facilitar la toma de decisiones y mejorar el manejo de los pacientes, que incluya cirujano de tumores gastrointestinal, oncólogo clínico, psicólogo, nutricionista. Por su presentación tardía es un desafío para el grupo multidisciplinario, pues sólo una minoría de los pacientes son candidatos para el tratamiento curativo. Se han diseñado múltiples estrategias buscando mejorar el pronóstico de estos pacientes. Los factores para seleccionar el manejo de estos pacientes incluyen el estadío del tumor, la localización, tipo histológico y condición médica del paciente. El mal pronóstico global de cáncer de esófago ha motivado múltiples estrategias, en un esfuerzo para mejorar los resultados, que incluye terapia endoscópica, cirugía, quimiorradioterapia preoperatoria y post operatoria, quimioterapia o radioterapia solas. La sobrevida en pacientes con cáncer locoregional es pobre cuando son tratados sólo con cirugía, a 5 años es 10-15%. Manejo con quimio y radioterapia mejora el control loco regional y facilita la resección con margenes libres, reduce el riesgo de recurrencia y prolonga la sobrevida 5 A continuación se analizan cada una de las opciones terapéuticas. Terapia endoscópica La resección endoscópica de nódulos focales debe realizarse en el contexto de enfermedad en estadio temprano para proporcionar profundidad exacta de la invasión, grado de diferenciación y presencia de invasión vascular y / o linfática invasion 24. La profundidad de la invasión tumoral, la evidencia de invasión linfovascular y el estado de los márgenes de resección han sido identificados como predictores de sobrevida. La resección endoscópica de la mucosa puede ser potencialmente terapéutico cuando una lesión 2 cm de diámetro es eliminada completamente con márgenes laterales y profundos sin compromiso y con evaluación histopatológica que demuestre carcinoma bien o moderadamente diferenciado, que no invade más allá de la submucosa y no hay invasión linfovascular..

20 La resección endoscópica de la mucosa y la ablación endoscópica (crioablación, RFA y PDT) se utilizan como opciones de tratamiento alternativas, eficaces para el cáncer de esófago en fase inicial, con mucha menos morbilidad relacionada con el tratamiento quirúrgico. No hay estudios aleatorizados que comparen estos procedimientos. Un análisis de la base de datos SEER de pacientes con cáncer de esófago T1N0 tratados con cirugía o terapia endoscópica (EMR, RFA, crioablación o PDT), las tasas de sobrevida fueron similares después del tratamiento con cirugía o terapia endoscópica, lo que apoya el uso de la terapia endoscópica como una opción de tratamiento eficaz en pacientes con carcinoma de esófago en fase inicial 25. La resección endoscópica de la mucosa es ampliamente utilizada para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas superficial en Japón y está ganando aceptación en los países occidentales para el tratamiento del adenocarcinoma de esófago y el esófago de Barrett 26. El tratamiento endoscópico se considera "preferible" para pacientes con cáncer en estadio temprano (bien o moderadamente diferenciado Tis y T1a, 2 cm), porque el riesgo de metástasis ganglionares, recidiva local o a distancia y muerte por cáncer de esófago es baja 27. Quimiorradioterapia preoperatoria El ensayo pivotal CRUZ publicada por van Hagen et al 28 en 2012 mostró que la respuesta patológica completa se observó en el 29% de los pacientes. La supervivencia general (SG) fue mejor en el grupo de quimiorradioterapia preoperatoria con un HR de 0,657 (IC del 95%, 0,495 hasta 0,871; P = 0,003). A los 5 años, el beneficio operativo fue de 13% (47% vs 34%). La quimiorradioterapia se asoció con un menor número de recidivas locorregionales y metástasis a distancia y peritoneal. El ensayo FFCD 9901 reportado por Marriette et al 29 en 2014, cerró tempranamente pues resultados preliminares mostraban tasas más altas de mortalidad postoperatoria (11,1% en el grupo de modalidad combinada versus 3,4% en el de cirugía sola; P = 0,049). La extensión del tumor, especialmente en la dirección craneocaudal, puede exponer al corazón y los pulmones a una cantidad significativa de radioterapia. En contraste, para los

21 pacientes con afectación lateral significativa, un efecto significativo para disminuir el estadio tumoral puede ser particularmente deseable para mejorar la capacidad de lograr una resección R0. Puntos finales intermedios, como las tasas de resección R0 y tasas de respuesta completa patológica, sugieren una ventaja con quimiorradioterapia preoperatoria. Quimioterapia preoperatoria y perioperatoria Sjoquist et al 30 publicaron el más reciente meta-análisis de quimioterapia preoperatoria en el cáncer de esófago y mostraron una mejoría en la supervivencia, con un HR de 0,87 (IC 95%, 0,79-0,96; P = 0,005). Del mismo modo, una reciente revisión Cochrane también apoyó estas conclusiones. Once ensayos aleatorios 31, comparó la quimioterapia preoperatoria con cirugía sola, mientras que sólo 3 autores evaluaron el beneficio de la quimioterapia perioperatoria 35 36, con gran heterogeneidad entre los ensayos. La mayoría de los estudios completa el ciclo de quimioterapia preoperatoria, pero la proporción de pacientes que completaron el tratamiento postoperatorio es limitado. Con este hallazgo sugiere gran parte del beneficio de la estrategia perioperatoria puede ser atribuible al componente preoperatorio. Quimiorradioterapia postoperatoria, quimioterapia postoperatoria y radioterapia preoperatoria o postoperatoria El estudio INT-0116 mostró que la quimiorradioterapia postoperatoria es una opción válida para los pacientes con adenocarcinomas de la unión gastroesofágica con una tasa de sobrevida a 3 años de 50% frente al 41% con la cirugía sola 37,38 No hay ensayos que comparen quimiorradioterapia post operatoria con cirugía sola en pacientes con carcinoma de células escamosas por lo que esta no está recomendada en pacientes con carcinoma de esófago que se encuentre por encima de la unión gastroesofágica. Los estudios con quimioterapia postoperatoria en carcinoma escamo celular se han llevado a cabo sólo en pacientes asiáticos. En un ensayo aleatorizado en Japón (JCOG9907) en el que 330 pacientes con carcinoma escamo celular estadio II o III fueron

22 asignados al azar a la cirugía precedida o seguida de dos cursos de 21 días de cisplatino (80 mg / m2 en el día 1) más infusión de 5-FU (800 mg / m2 al día durante cinco días). La sobrevida global a 5 años fue significativamente mayor en el grupo que recibió quimioterapia preoperatoria (55% vs 43%) 39. En general, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes tratados con dosis convencionales de RT sola es de 0% a 10%. En el ensayo RTOG 85-01, todos los pacientes del estudio que recibieron sólo radioterapia a dosis de 64 Gy, dividido 2 Gy por día, murieron de cáncer en 3 años. Por lo tanto, el panel recomienda que la radioterapia sólo se debe reservar para la paliación o para pacientes que son médicamente incapaz de recibir la quimioterapia. La braquiterapia por sí sola es una modalidad paliativos y resulta en una tasa de control local de 25% a 35% y en una supervivencia media de aproximadamente 5 meses. Pautas generales de radioterapia son preoperatorio, postoperatorio, o paliativo asociado a quimioterapia puede ser parte integral de tratamiento para los pacientes con cánceres de esófago y la unión gastroesofágica. Se recomienda un intervalo de dosis de 41,4 a 50,4 Gy (entregado en fracciones de 1,8 a 2 Gy por día) para radioterapia preoperatoria. Los pacientes que no son candidatos a cirugía debido a la presencia de coomorbilidades y otros factores de riesgo deben recibir dosis de radioterapia de 50 a 50,4 Gy debido a que la dosis más baja puede no ser adecuadas. Los rangos de dosis recomendadas para el postoperatorio y radioterapia definitiva son 45-50,4 Gy y de 50 a 50,4 Gy, respectivamente. Para la terapia definitiva, las dosis más altas (60 a 66) pueden ser apropiada para los tumores del esófago cervical, especialmente cuando la cirugía no está planeada. Sin embargo no hay pruebas de los ensayos aleatorios para apoyar el beneficio adicional de este rango de dosis más alta. El Volumen de destino de la radioterapia debe incluir el tumor primario y los ganglios linfáticos regionales comprometidos. Las zonas de riesgo de diseminación son los ganglios celíacos, ganglios supraclaviculares, ganglios cervicales y ganglios linfáticos para esofágicos. La planificación del tratamiento es esencial para reducir las dosis de radioterapia innecesaria a órganos de riesgo (hígado, riñones, médula espinal, corazón y pulmones)

23 Quimiorradioterapia definitiva Es el tratamiento preferido para los pacientes con enfermedad no resecable o que presenten una contraindicación para cirugía, especialmente aquellos con carcinoma de células escamosas. Una revisión Cochrane de 2003 encontró que la quimiorradioterapia combinada condujo a una diferencia de mortalidad absoluta del 7% a los 2 años en comparación con la radioterapia sola. 40 El estudio RTOG comparó dosis altas de radioterapia (64 Gy en 32 fracciones durante 6,5 semanas) sola con una dosis más baja (50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas) en combinación con quimioterapia en las semanas 1 y 52 (fluorouracilo en infusión, 1000 mg/m2/día en los días 1 a 4, cisplatino 75 mg/m2 en el día 1). El grupo de quimiorradioterapia también recibió 2 ciclos adicionales de cisplatino y fluorouracilo en las semanas 8 y El seguimiento a largo plazo mostró que la supervivencia a los 5 años fue del 26% para la quimiorradioterapia y 0% para radioterapia sola. 42 Un ensayo (INT 0123) mostró que dosis altas de la radioterapia (64,8 Gy) asociado a quimioterapia no fue superior en términos de supervivencia o control de la enfermedad comparado con una dosis más baja (50,4 Gy) asociado quimioterapia, pero si fue más tóxico. Por lo tanto, la quimiorradiación (50 Gy en 25 fracciones con cisplatino y fluorouracilo) representa el protocolo de dosis definitiva estándar. Los pacientes que toleran bien la quimiorradioterapia deben ser considerados para 2 ciclos más de quimioterapia adyuvante. Se han estudiado otras opciones de medicamentos para quimioterapia, por ejemplo FOLFOX asociado a radioterapia, las tasas de supervivencia fueron similares a cisplatino y fluorouracilo y radioterapia, pero con un perfil de efectos secundarios diferentes (más neuropatía pero menos disfunción renal y mucositis con FOLFOX). Otro régimen de quimioterapia consta de carboplatino y taxol. Un estudio de fase II en pacientes con cáncer de esófago localmente no resecables (T4N0-1) utilizó 50,4 Gy de

24 radioterapia junto con carboplatino y paclitaxel y mostró tasas de supervivencia de 2 y 3 años de 32% y 16%, respectivamente, con un perfil de efectos secundarios razonable. 43 Quimiorradioterapia definitiva versus cirugía Teoh et al 44 mostraron un ensayo aleatorio en el cual la mayoría de pacientes tenían enfermedad avanzada (62% T3, 52% N1), con una alta tasa de resección R0 (86,4%) y una mediana de seguimiento de 93 meses. El grupo informó de una sobrevida a 5 años del 29% con cirugía sola versus 50% con quimioterapia sola, aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos (P = 0,147). Ariga et al 45 informó sobre el papel de la cirugía de rescate en un grupo de pacientes no candidatos a manejo quirúrgico. La supervivencia en el grupo de quimiorradioterapia sola a 5 años fue del 75% comparado con 51% con cirugía, pero se debe realizar un análisis más detallado de las conclusiones de este estudio pues existen desafíos en la interpretación y traducción de estas observaciones en práctica. En los pacientes con carcinoma de células escamosas, a quienes inicialmente se decide manejo sólo con quimiorradioterapia un seguimiento cuidadoso y la consideración de la cirugía de rescate puede ser una buena estrategia para los que alcanzan una respuesta clínica completa. Esto es particularmente cierto si la supervivencia y la morbilidad son los factores dominantes que influyen en la toma de decisiones. La estrategia óptima para evaluar la respuesta y el tiempo de seguimiento requieren investigación adicional, aunque una combinación de TAC y endoscopia a intervalos regulares podría ser razonable. Para adenocarcinoma no hay datos que permitan hacer recomendaciones. Se recomiendan el uso de quimiorradioterapia definitiva para pacientes en buen estado físico con tumores no resecables T4b y para pacientes con tumores resecables (T1bN +, T2-4aN0-N +) quienes no sean candidatos a manejo quirúrgico. En los pacientes en buen estado físico con tumores resecables (T1bN +T2-4aN0-N +), la quimiorradioterapia definitiva sólo se recomienda para los carcinomas de células

25 escamosas de esófago cervical, y para los pacientes con adenocarcinomas que no acepten o no sean candidatos a manejo quirúrgico. Cuando estas directrices se consideran en conjunto, existe consenso en que la terapia multimodal incluyendo la cirugía es el tratamiento recomendado para los pacientes con enfermedad resecable. El uso de la quimiorradioterapia definitiva sin cirugía sigue siendo controvertido, pero se ha convertido en parte de la práctica estándar, con una estrecha vigilancia después de la respuesta clínica completa. Los ensayos clínicos que abordan esta área debe ser una prioridad. 1 Pacientes seleccionados con tumores localizados no considerados quirúrgicos pueden ser tratados con intención curativa con quimiorradioterapia combinada De lo contrario, se recomiendan principios de la terapia paliativa para estos pacientes (ver tratamiento de la enfermedad metastásica). Cirugía sola Tanto el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas tienen un mal pronóstico, y la morbilidad de tratamiento quirúrgico se acerca al 50%. La resección quirúrgica es considerada como la mejor opción curativa para el cáncer de esófago resecable, con beneficio significativo en la supervivencia: 83 vs 31 m y menor recurrencia: 50,8% vs 32,7% pero con una alta mortalidad, tras esofagectomía abierta oscila entre el 2% y el 8% en centros con experiencia y puede ser tan alta como 15% a 20% en los centros de bajo volumen y morbilidad que se acerca al 50%. Un problema es la extensión de la cirugía, con componentes abdominales y torácicos. Las complicaciones después de la resección esofágica abierta son comunes, tradicionalmente, las complicaciones pulmonares son la principal fuente de morbilidad tras esofagectomía y se atribuyen a la toracotomía y su impacto negativo sobre el dolor, la atelectasia y la terapia pulmonar postoperatoria y ocurren en más de la mitad de los pacientes. Como consecuencia, algunos centros promueven la quimiorradioterapia definitiva para evitar el riesgo de la resección. Al igual que con la esofagectomía abierta, hay varias técnicas para realizar una esofaguectomía mínimamente invasiva. No hay estudios que comparen la técnica transhiatal vs la

26 transtorácica, por lo que se considera que la elección de la técnica se hace por preferencia del cirujano 48. Las técnicas mínimamente invasivas se han introducido buscando reducir las tasas de complicaciones postoperatorias y los tiempos de recuperación y estancia hospitalaria. Se he encontrado que las técnicas mínimamente invasivas tiene resultados a corto plazo equivalentes a los de la resección abierta, con morbimortalidad comparable, y algunos informes demuestran disminución en la tasa de complicaciones cardiopulmonares 48.Un estudio multicentrico, aleatorizado y controlado en cinco centros de estudio en tres países entre el 1 de junio de 2009, y el 31 de marzo de 2011, 115 pacientes: 56 de los cuales fueron llevados a cirugía abierta y 59 a cirugía mínimamente invasiva y reportó disminución de 3 veces la tasa de infección pulmonar post operatoria después de la esofaguectomía total mínimamente invasiva en comparación con cirugía transtorácica abierta 49. Las complicaciones después de la resección esofágica mínimamente invasiva sigue siendo alta. Un análisis de la base dedatos del Reino Unido estudió pacientes con esofaguectomía mínimamente invasiva en comparación con 6347esofagectomías abiertas sobre el mismo período de tiempo, y encontró la morbilidad siguiente al abordaje mínimamente invasivo fue del 38,0% en comparación con 39,2% para la esofagectomía abierta (P = 0,457) 50. Luketich y colegas, 51 en una serie de 222 pacientes, reportaron una tasa de morbilidad idel 32% después de esofaguectomía mínimamente invasiva. La guía de NICE sobre cirugía mínimamente invasiva reporta que la evidencia actual sobre la eficacia y seguridad de esofagectomía mínimamente invasiva (MIO) apoya el uso de este procedimiento, que es un procedimiento técnicamente difícil, que debe ser realizada por cirujanos con experiencia y formación específica y que con las condiciones adecuadas logra el mismo resultado de la esofagectomía abierta, pero con una menor morbilidad postoperatoria 52. En 2012 Dantoc et al 53 realizaron una revisión sistemática cuyo objetivo era comparar la esofagectomía mínimamente invasiva, técnicas híbridas y técnicas abiertas con respecto a los resultados oncológicos a través del análisis de los ganglios linfáticos, el número de ganglios linfáticos recuperados, etapa oncológica y mortalidad a los 5 años. Incluyeron 17 estudios con pacientes. La mediana de ganglios resecados en cirugía mínimamente invasiva, cirugía abierta y técnicas híbridas eran 16 ( ), 10 (3-32,80) y 17 (17-

27 17,15), por lo que concluyen se la cirugía mínimamente invasiva es equivalente a esofagectomía abierta en el número de ganglios resecados, pero la tasa de recidiva locorregional y la supervivencia a largo plazo deben ser estudiados por lo que se necesitan ensayos clínicos controlados aleatorios adicionales para proporcionar un mayor nivel de evidencia.se recomienda resección de al menos 15 ganglios linfáticos, para estadificación ganglionar adecuada. El número óptimo de ganglios resecados después de quimiorradioterapia es desconocida, se recomienda resección similar Otro hallazgo importante es que la cirugía mínimamente invasiva parece mejorar la calidad de vida en comparación con la esofagectomía abierta. A corto plazo de 6 semanas de seguimiento, Biere y colegas 54 encontraron que los pacientes que se sometieron a esofaguectomía mínimamente invasiva habían mejorado significativamente la calidad de vida medida por los cuestionarios Short-Form 36 y el de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC). Apoyo nutricional pretratamientosiempre debe considerarse para lograr mejores resultados quirúrgicos, la nutrición enteral es la mejor opción por lo que se debe buscar esta vía nutricional, si es necesario usando diferentes mecanismos que lo faciliten como el uso de stent, la dilatación esofágica o el uso de sondas nasogastricas o nasoyeyunales. Para la reconstrucción quirúrgica se prefiere el estomago, pero también se puede usar colon en los pacientes que han sido sometidos cirugía gástrica previa u otros procedimientos que podrían haber desvascularizado el estómago 55. RECOMENDACIONES ESPECÍFICAS SEGÚN ESTADÍO DE LA ENFERMEDAD Manejo de la enfermedad locorregional (M0) Enfermedad limitada (Tis-T2 N0 o N1-3) Recomendación Clase II. Nivel de evidencia B La cirugía es el tratamiento de elección en el cáncer temprano (Tis-T1a N0). La resección endoscópica es una opción de

28 tratamiento para pacientes seleccionados, se han reportado tasas de curación similares en centros especializados. 56 Recomendación Clase II. Nivel de evidencia B Para la enfermedad localizada sin sospecha de afectación ganglionar (T1-2 N0M0), la cirugía es considerada como un tratamiento estándar. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo no exceda del 25% si los ganglios linfáticos regionales participan (pn1-3). Por lo tanto, el tratamiento preoperatorio puede ser justificado. Para la enfermedad localizada con sospecha de afectación ganglionar(t1-2n1-3m0), se recomienda la terapia preoperatoria en pacientes con adenocarcinoma, para lo cual como se mencionó anteriormente se evidencia una pequeña pero significativa ventaja en los metaanálisis 57, 58 Enfermedad localmente avanzada (T3-T4 N0-3 M0) La cirugía sola no es el tratamiento recomendado pues en estas etapas la resección completa del tumor (R0) no es posible en alrededor del 30% (pt3) a 50% (pt4). Además, incluso después de la resección completa del tumor, la supervivencia a largo plazo rara vez supera el 20%. Por lo tanto, el tratamiento preoperatorio se indica en pacientes operables. Recomendación Clase I. Nivel de evidencia A. En el carcinoma de células escamosas un par de metaanálisis y dos recientes estudios de fase III demuestran que los pacientes con enfermedad localmente avanzada se benefician de quimioterapia preoperatoria o, más probablemente y en mayor medida, de quimiorradioterapia preoperatoria, con mayores tasas de resección completa y mejor control local del tumor, con mejoría de la supervivencia. Se sugiere, sin embargo, que la quimiorradioterapia preoperatoria también aumentará las tasas de mortalidad postoperatorias. En los casos de respuesta a la quimiorradioterapianeoadyuvante, la continuación de quimiorradioterapia resultó en una supervivencia global equivalente en comparación con

29 cirugía, aunque que la estrategia de manejo no quirúrgico se asoció con mayor tasas de recurrencia local del tumor. 46, 60. Recomendación Clase I. Nivel de evidencia B La quimiorradioterapia con cirugía programada o quimiorradioterapia definitiva con estrecha vigilancia, y la cirugía de rescate para la persistencia local del tumor o la progresión local del tumor, puede ser considerada como un tratamiento definitivo para los pacientes seleccionados con enfermedad localmente avanzada 61. Adenocarcinoma. Recomendación Clase I. Nivel de evidencia A Quimioterapia perioperatoria con cisplatino y 5-FU se debe considerar estándar de tratamiento para pacientes con adenocarcinoma localmente avanzado Quimiorradioterapia preoperatoria es preferido en adenocarcinoma en pacientes seleccionados, ya que los meta-análisis y un reciente estudio de fase III 57, 59 pusieron de manifiesto un beneficio significativo respecto a la supervivencia, que se observó sobre todo en pacientes de alto riesgo, por ejemplo, aquellos con estadios localmente avanzados. La preferencia por la quimiorradioterapia también es apoyada por los resultados de un estudio de fase III que comparan la quimiorradioterapia a la quimioterapia antes de la cirugía 63. La quimioterapia con cisplatino / 5-FU combinado con 41,4 a 50,4 Gy en fracciones de 1,8 a 2,0 Gy ha sido durante mucho tiempo el tratamiento estándar, pero dos ensayos aleatorios recientes mostraron un perfil de toxicidad favorable en combinaciones semanales de oxaliplatino / 5-FU o carboplatino / paclitaxel con radioterapia 59, 64. Recomendación Clase IV. Nivel de evidencia C Incluso después de la respuesta completa del tumor a la quimiorradioterapia preoperatoria los pacientes operables con adenocarcinoma deben ser llevados a cirugía.

30 Manejo de la enfermedad metastásica (M1) La reducción del tamaño del tumor en al menos 50% puede ocurrir en el 15 a 30% de los pacientes que son tratados con quimioterapia. Aunque la quimioterapia puede paliar síntomas en muchos pacientes, la respuesta a la quimioterapia normalmente no dura más de unos pocos meses, y la supervivencia es corta, rara vez superior a un año. Recomendación Clase I. Nivel de evidencia B En los pacientes con cáncer esofágico metastásicose pueden considerar diferentes opciones de tratamiento paliativo en función de la situación clínica. La dosis única de la braquiterapia puede ser una opción, incluso después de quimiorradioterapia, ya que proporciona un mejor alivio a largo plazo de la disfagia con menos complicaciones que la colocación de un stent de metal 65. Recomendación Clase III. Nivel de evidencia B La quimioterapia está indicada para el tratamiento paliativo en pacientes seleccionados, en especial para los pacientes con adenocarcinoma que tienen un buen estado general. Nuevos regímenes basados en combinaciones de oxaliplatino/ 5-FU son una alternativa al cisplatino / 5-FU 66. Infusión de 5-FU puede sustituirse por capecitabina si la deglución de tabletas no se ve comprometida. En el carcinoma escamocelular el valor de la quimioterapia paliativa está menos probada. Aunque regímenes de combinaciones basadas en cisplatino mostraron un aumento en las tasas de respuesta con una una mayor probabilidad de reducción del tumor, pero no hay ganancia de supervivencia en comparación con la monoterapia, por lo que se debe balancear el beneficio del efecto terapéutico más intensivo con los efectos tóxicos. Por lo tanto, monoterapia paliativa debe ser considerada. Para el manejo paliativo de los pacientes con cáncer de esófago se encuentra disponible además las prótesis autoexpandibles o stents que se pueden utilizar en pacientes con carcinoma localmente no resecable o estadío avanzado, a quienes presentan mal estado funcional que toleran la cirugía o quimio radioterapia y en quienes presentan enfermedad localmente recurrente después de tratamiento primario. Con este manejo Más de 95% de los pacientes mejoran los síntomas y genera mejoría de las complicaciones con fístulas

31 esofágicas en 70 al 100% de los casos. No se ha evidenciado en ventaja ningún tipo de stent comparativamente hablando, pero ha requerido reintervención en 10 50% de los pacientes debido a la migración del stent, el crecimiento hacia dentro del tumor, hiperplasia del tejido, el crecimiento excesivo del tumor, u obstrucción. La tasa de eventos adversos graves con la colocación es de 5.4%, y la perforación y la bronco aspiración son las principales complicaciones. Posterior a la colocación el paciente puede presentar dolor en el pecho, sensación de cuerpo extraño (en particular para los stents colocados en el esófago proximal), sangrado, compresión traqueal con compromiso de la vía aérea, o paro respiratorio 67.

32 8. Evaluación de la respuesta al tratamiento La respuesta se evaluará regularmente de forma clínica siguiendo los síntomas relacionados con el tumor, además se recomienda realización de endoscopia y tomografía de control. Se puede realizar toma de biopsias posterior a quimiorradioterapia neoadyuvante en los casos en los cuales el riesgo de manejo quirúrgico ha aumentado y en los cuáles la cirugía podría omitirse si se documentara una remisión completa del tumor. Sin embargo, esto no es un procedimiento estándar. La vigilancia endoscópica tras el tratamiento definitivo de cáncer de esófago requiere una cuidadosa atención a los detalles de la superficie de la mucosa, múltiples biopsias de cualquier anormalidad deben ser tomadas. Los pacientes que han recibido resección endoscópica terapéutica debe tener vigilancia endoscópica cada 3 meses durante el primer año y luego con menos frecuencia en el segundo año. Se debe realizar endoscopia con biopsia y cepillado 6 semanas después de la finalización de la terapia preoperatoria, en pacientes a quienes se está considerando evitar la cirugía. Se debe realizar biopsia a las áreas con estenosis para descartar causa neoplásica. La ecografía endoscópica que se realiza en conjunto con los exámenes de endoscópicos tiene una alta sensibilidad para la enfermedad recurrente. EUS-FNA debe realizarse si ganglios linfáticos o áreas de engrosamiento de la pared sospechosas se ven en las imágenes. Los sistemas de clasificación para la evaluación de la respuesta tumoral en el cáncer de esófago no se han adoptado de manera uniforme, en general, se usa el sistema de 3 niveles propuesto por Wu et al 68 P0 (0% carcinoma residual), P1 (1% a 50% carcinoma residual) y P2 (más de 50% carcinoma residual), el cual tiene una concordancia muy alta entre los patólogos para calificar la medida de carcinoma residual en pacientes con cánceres esofágicos.