Capítulo 24 Cancer Biología Celular y Molecular Traducido de Biology of the cell- Libro de texto, Becker, 7ed. Dra. Millie L.

Transcripción

1 Capítulo 24 Cancer Biología Celular y Molecular Traducido de Biology of the cell- Libro de texto, Becker, 7ed. Dra. Millie L. González Células Cáncerosas El cáncer, la segunda causa de muerte, es un ejemplo de una enfermedad que surge de anormalidades en la función celular Las mutaciones géneticas y los cambios en la expresión de genes desempeñan un papel central en el desarrollo de cáncer La investigación de la biología de las células del cáncer se ha profundizado y nuestra comprensión de las células normales Cancer es - La proliferación celular descontrolada y sobrevivencia de celulas anormales El cáncer término fue acuñado para describir las enfermedades en las que los tejidos crecen y propagan de forma anormal El cáncer se agrupan en categorías, dependiendo del tipo de célula involucrada Tipos de cáncer Los carcinomas surgen de las células epiteliales que cubren la superficie del cuerpo externo e interno (por ejemplo, de pulmón, de seno y cáncer de colon) Los sarcomas se desarrollan a partir de tejidos de apoyo tales como hueso, cartílago, grasa y músculo Los linfomas y leucemias surgen a partir de células de origen linfático y sanguíneo, respectivamente Los tumores surgen cuando el equilibrio entre la división celular y la diferenciación celular o muerte se interrumpe Un cáncer es un tipo anormal de crecimiento de tejido, en el que algunas células se dividen y se acumulan en una manera descontrolada, relativamente autónomo La masa resultante de tejido en crecimiento se llama un tumor (o neoplasia) Tumores carecen el equilibrio normal entre la división celular y la diferenciación o la muerte Diferenciacion en celulas de piel: Cada vez que una célula basal divide, una de las dos células producidas pierde la capacidad de dividirse, y se somete a la diferenciación medida que se mueve hacia la

2 superficie de la piel Durante la diferenciación se aplana y comienza a hacer queratina Finalmente, la célula muere y se desprende de la superficie de la piel Cada vez que una célula se divide en la capa basal, uno se diferencia celulares y los otros restos en la capa basal y retiene su capacidad de dividir Esta disposición asegura que no hay un aumento en el número de células que se dividan En los tumores este delicado equilibrio se rompe, por lo que algunas divisiones dan lugar a células que continúan dividiéndose Los tumores benignos y malignos A medida que las células que se dividen anormales se acumulan, se interrumpe la organización y la función normal del tejido Los tumores benignos crecen en un área local confinado y rara vez son peligrosos; Los tumores malignos pueden invadir los tejidos circundantes, y se pueden extender por todo el cuerpo El cáncer se refiere a cualquier tumor maligno proliferación de células cancerosas es independiente del anclaje e Insensible a Densidad de población celular Las células normales no crecen bien en cultivo sin superficie sólida para pegarse Las células cancerosas crecen en cultivo con o sin un soporte sólido Las células de cáncerosas muestran un crecimiento independiente de anclaje La mayoría de las células normales anclan al sustrato a través de las integrinas Si se inhiben las integrinas, las células pierden la capacidad de dividirse y mueren por autodestrucción, por apoptosis Las células cancerosas eluden este proceso Las células normales cultivadas en cultivo brecha hasta que la superficie del recipiente está cubierto por una sola capa de células (la etapa monocapa) Esto se denomina inhibición dependiente de la densidad del crecimiento Las células de cáncer muestran una sensibilidad reducida a un crecimiento

3 dependiente de la densidad Las células cancerosas son inmortalizados por mecanismos que mantienen longitud del telómero Las células normales en la cultura dividen un número limitado de veces Si una célula normal se divide demasiadas veces, los telómeros se vuelven demasiado corto para proteger los extremos de los cromosomas y una vía para detener la división celular se inicia Las células cancerosas expresan la telomerasa, una enzima que mantiene la longitud del telómero Defectos en vías de señalización, controles del ciclo celular, apoptosis y contribuir a la proliferación descontrolada Qué hace que el cáncer peligroso? Su proliferación descontrolada combinado con la capacidad de propagarse por todo el cuerpo Esto hace que sea imposible eliminar quirúrgicamente La mayoría de las muertes por cáncer (~ 90%) son causados por la propagación del cáncer en lugar del tumor primario Las células cancerosas se diseminan por la invasión de otros tejidos y metástasis La capacidad de las células cancerosas a extenderse depende de dos mecanismos diferentes - Invasion Se refiere a la migración directa y la penetración de las células cancerosas en los tejidos vecinos - Metastasis Implica la capacidad de las células cancerosas para entrar en el torrente sanguíneo y viajan a lugares distantes Metástasis Nuevos tumores formados a cierta distancia del tumor primario se llaman metástasis Pasos de la metástasis 1. Las células cancerosas invaden los tejidos circundantes y obtener acceso a la corriente sanguínea 2. Las células cancerosas son transportadas por todo el cuerpo a través del sistema circulatorio 3. Las células cancerosas salen del sistema circulatorio y entran en diversos órganos, donde establecen nuevas metástasis

4 Cambios en la adhesión celular, la motilidad y la proteasa Producción permitir que las células cancerosas invadan los tejidos circundantes y vasos El primer paso en la metástasis es la invasión de los tejidos circundantes y los vasos Los tumores benignos y las células normales permanecen juntos donde se forman Las células cancerosas son capaces de dejar su lugar de origen a través de varios mecanismos, el primero de los cuales consiste en la pérdida de la adhesión celular Así, los pulmones son un sitio común de metástasis para algunos tipos de cáncer, y el hígado es más común en el caso de cáncer de estómago y colon Qué causa el cáncer? Los cánceres son causadas por agentes ambientales y los factores de estilo de vida La mayor parte de estos actúan mediante la activación de las mutaciones del ADN Datos epidemiológicos han permitido a muchas causas del cáncer a ser identificado Epidemiología investiga la frecuencia y distribución de las enfermedades en las poblaciones humanas Ciertos tipos de cáncer son más frecuentes en diferentes partes del mundo Para determinar si las causas son hereditarias o del medio ambiente, los científicos estudian las tasas de cáncer en las personas que se han trasladado de un país a otro Los factores ambientales y de estilo de vida son los principales responsables Las personas que se mudan a nuevos países experimentan las mismas tasas de cáncer como de otros habitantes del nuevo pais Esto sugiere que los factores más importantes en las tasas y tipos de cáncer son factores ambientales y de estilo de vida por ejemplo. la mayoría de las personas que desarrollan cáncer de pulmón tienen un historial de fumar cigarrillos El fumar y el cáncer los fumadores pesados desarrollan cáncer de pulmón con más frecuencia que los fumadores leves Los fumadores a largo plazo a desarrollar cáncer de pulmón con más frecuencia que los fumadores a corto plazo Las tasas de cáncer de pulmón se dividen para los fumadores que han dejado de fumar

5 El tabaquismo está relacionado con muchos otros tipos de cáncer Muchos productos químicos pueden causar cáncer, a menudo después de la activación metabólica en el hígado Las primeras observaciones de los usuarios de tabaco y deshollinadores sugieren que la exposición a ciertas sustancias químicas se asocia con el cáncer La lista de carcinógenos conocidos y sospechosos (agentes causantes de cáncer) incluye cientos de productos químicos Estos productos químicos no siempre causan cáncer por su propia acción, aunque Ejemplo: 2- naftilamina 2- naftilamina es un potente cancerígeno que causa el cáncer de vejiga alimentar a los animales de laboratorio induce una alta tasa de cáncer de vejiga, pero implantar directamente en la vejiga no se Cuando 2- naftilamina pasa a través del hígado, que se metaboliza en otras sustancias químicas que son las causas reales del cáncer Precarcinogenos Muchos carcinógenos comparten esta necesidad de activación metabólica antes de que causen cáncer Sustancias como éstas se llaman precarcinogens, que se aplican a cualquier sustancia química que puede causar cáncer sólo después de que se activa metabólicamente Precarcinogenos se activan principalmente por miembros de la familia del citocromo P450, que oxidan las drogas y contaminantes, por lo general para que sean menos tóxicos; En este caso, la activación se produce en lugar carcinógeno Las mutaciones de ADN activadas por carcinógenos químicos conducen al cáncer Cómo carcinógenos causa daños en el ADN Carcinógenos infligen daño de varias maneras, incluyendo - daño en Apareamiento de bases - Generando enlaces cruzados entre las cadenas de ADN - Creación De enlaces químicos entre las bases adyacentes - Químicamente alterar o eliminar bases individuales - Roturas en las cadenas de ADN El cáncer surge a través de un proceso de múltiples etapas que implica la iniciación, promoción y progresión del tumor El desarrollo del cáncer requiere de múltiples pasos

6 Las primeras evidencias proviene del estudio de la capacidad de DMBA (dimetilbenz [a] antraceno) que causa cáncer en animales de laboratorio Una sola dosis de DMBA rara vez causa tumores para desarrollar El cáncer se desarrolla a través de múltiples pasos Un ratón que ha tenido una sola dosis de DMBA y posteriormente se trata con una sustancia que causa irritación de la piel se desarrollará cáncer en el sitio de tratamiento El irritante utilizado es el aceite de croton, que está enriquecido en ésteres de forbol Iniciación y promoción DMBA puede crear un estado alterado de forma permanente en las células del cuerpo; esta iniciación puede persistir durante un año o más después de la alimentación de animales de la DMBA Este estado se basa en la producción de mutaciones del ADN La promoción es un proceso gradual que exija una prolongada o repetida exposición a agentes tales como los ésteres de forbol La promoción de agentes estimulan la proliferación celular agentes (tales como ésteres de forbol) Promover puede estimular la proliferación celular Las hormonas y factores de crecimiento también pueden actuar como promotores tumorales si actúan sobre una célula que ya ha sufrido una mutación iniciar A medida que las células proliferan, los que tienen mutaciones que causan un mayor crecimiento y la invasividad se favorecerá La progresión tumoral Iniciación y promoción son seguidos por la progresión del tumor, cuando las propiedades de células tumorales cambian con el tiempo Los tumores adquieren rasgos más aberrantes y se vuelven más agresivos Las células que muestran tales rasgos son favorecidos selectivamente sobre las células normales Los nuevos rasgos surgen en las células tumorales a través de mutaciones de ADN adicionales, siguiendo el original, mutación inicial Las nuevas características se pueden adquirir a través de los mecanismos epigenéticos, así, la inhibición de la función de los genes sin mutación de la secuencia de ADN

7 Radiación ionizante y la radiación ultravioleta también pueden causar mutaciones de ADN que conducen al cáncer Poco después del descubrimiento de los rayos X, se observó que las personas que trabajan con rayos X desarrollaron cáncer a tasas elevadas Los estudios en animales han confirmado que los rayos X crean mutaciones en el ADN y causan cáncer en proporción a la dosis de radiación daños en el ADN Rayos X y otras formas conexas de radiación se denominan radiaciones ionizantes; quitan electrones de las moléculas y generan iones reactivos que dañan el ADN La radiación ultravioleta (UV) también puede causar cáncer al causar la formación de dímeros de pirimidina - enlaces entre bases de pirimidina adyacentes Si no se repara, las mutaciones se crean en el ADN puede crear tumores El p53 es un gen que produce una proteina que es vigilante del estado del ADN, pues es un gen supresor de tumor p53 se sabe que está mutado en muchos cánceres Cuando se examina el gen p53 en células de cáncer de piel, se observaron mutaciones tales como CC TT, característica del daño inducido por UV (una "firma" UV) mutaciones de p53 en otros tipos de cáncer no tienen este tipo de mutación Los virus y otros agentes infecciosos promueven desarrollo de algunos tipos de cáncer En 1911, Peyton Rous demostró por primera vez que el cáncer puede ser causada por un virus Los pollos que estudió tenían sarcomas, cánceres del tejido conectivo Se molió tejido de tumor, y se la pasó a través de un filtro que incluso las bacterias no podían pasar a través; el extracto causaba cáncer cuando se inyecta en animales sanos virus oncogénicos: Rous llegó a la conclusión de que el agente que causó el cáncer era más pequeña que una célula bacteriana; fue el primer virus (que causa cáncer) detectado oncogénico linfoma de Burkitt ha demostrado ser causada por el virus de Epstein- Barr (EBV) en la década de 1950 Desde entonces decenas de virus que causan el cáncer se han identificado

8 Ejemplos de virus oncogénicos Hepatitis B y C - cáncer de hígado virus- 1 linfotrópico de células T humanas (HTLV- 1) - adulto leucemia de células T El virus del papiloma humano (VPH) - cánceres uterinos y cervicales Las vacunas contra estos virus (hepatitis B y VPH) puede reducir la incidencia de estos cánceres Otros agentes infecciosos oncogénicos Helicobacter pylori (H. pylori) - cáncer de estómago - H. pylori está asociada con las úlceras de estómago; antibióticos que matan ayuda H. pylori prevenir el cáncer de estómago Mecanismo de acción de los agentes infecciosos Existen dos mecanismos principales de la oncogénesis 1. Los agentes causan destrucción de tejidos y la inflamación - Radicales libres de oxigeno, producidos en la lucha contra la infección, pueden crear mutaciones del ADN 2. La estimulación de la proliferación de las células infectadas Los oncogenes y genes supresores de tumores mutaciones del ADN en el cáncer se originan de diferentes maneras Sin embargo las mutaciones siempre afectan a genes que controlan la proliferación celular y la sobrevivencia Hay dos clases principales: los oncogenes y genes supresores de tumores Los oncogenes son genes cuyos productos pueden desencadenar el desarrollo de cáncer Un oncogén es un gen cuya presencia puede desencadenar el cáncer; algunos se introducen por los virus causantes de cáncer, otros surgen de la mutación de genes normales El primer oncogen descubierto era en el virus del sarcoma de Rous Los virus con defectos en el gen src puede infectar las células, pero no causan cáncer Los oncogenes en el cáncer no son causados por virus ADN de las células de cáncer humano se introdujo en células 3T3 de ratón cultivadas

9 El ADN fue administrado bajo condiciones que estimulan la transfección - la captación de ADN extraño en las células, y la incorporación en los cromosomas Después de la transfección, algunas 3T3 células proliferaron en exceso Los oncogenes en el cáncer no son causados por virus Las células anormales 3T3 fueron inyectadas en ratones, que a continuación, desarrollaron cáncer - lo que sugiere que un gen humano tomado por las células provocó el cáncer Esto dio lugar a la identificación de RAS, el primer oncogén humano identificado en más de 200 tipos de cancer solo los oncogenes individuales no son suficientes para causar cáncer El oncogén RAS sólo causó cáncer debido a una mutación del ciclo celular pre- existente en las células 3T3 En las células normales, el oncogén RAS por sí sola no causa cáncer, pero el oncogén RAS combinado con oncogenes que se dirijan a la vía p53 si. Las mutaciones múltiples se requieren generalmente para convertir una célula normal en una célula de cáncer proto- oncogenes se convierten en oncogenes por distintos mecanismos Los oncogenes surgen por mutación de genes celulares normales llamados protooncogenes Son genes celulares normales que contribuyen a la regulación del crecimiento celular y la sobrevivencia Cuando su estructura o actividad se ve interrumpida por la mutación (a través de varios mecanismos), la forma mutante del gen puede causar cáncer 1. mutación Puntual El mecanismo más simple para la conversión de un proto- oncogén en un oncogén es una mutación puntual Se trata de una sustitución de nucleótido único que causa un cambio de aminoácido en la proteína producto Por ejemplo, mutaciones puntuales en RAS crear formas anormales, hiperactivos de la proteína Ras que conducen a la proliferación celular excesiva 2. amplificación de Genes La amplificación génica aumenta el número de copias de un proto- oncogén Esto ocasiona que el producto de proteína que se produce en exceso, aunque la proteína producida es normal por ejemplo. algunos cánceres de mama y de ovario han amplificado copias del gen ErbB2, que codifica un receptor del factor de crecimiento; múltiples copias

10 conducen a la proliferación celular excesiva 3. translocación cromosómica En translocación cromosómica una parte de un cromosoma se une a otro cromosoma Por ejemplo, en el linfoma de Burkitt, EBV estimula la proliferación celular, pero no puede causar cáncer por sí mismo El cáncer surge cuando un desplazamiento que implica los cromosomas 8 y 14 se produce en una de las células proliferantes La translocación en el linfoma de Burkitt La translocación en el linfoma de Burkitt menudo mueve el gen MYC del cromosoma 8 a una región de gran actividad del cromosoma 14 que codifica para moléculas de anticuerpos Esto conduce a la sobreproducción de la proteína Myc- factor de transcripción que estimula la proliferación celular El cromosoma Filadelfia El cromosoma Filadelfia es una translocación cromosómica que involucra a los cromosomas 9 y 22 y se asocia con la leucemia mielógena crónica El desplazamiento crea un oncogen llamado BCR- ABL, una fusión de dos genes (BCR y ABL), el oncogén produce una proteína de fusión que funciona anormalmente 4. Los reordenamientos de ADN locales reordenamientos locales alteran las secuencias de bases de los proto- oncogenes por deleciones, inserciones, inversiones, o transposiciones por ejemplo, dos genes, NTRK1 y TPM3, residen en el mismo cromosoma En algunos tipos de cáncer una inversión de ADN provoca un extremo del gen TPM3 para fusionar al extremo opuesto del gen NTRK1 El oncogen TRK El gen resultante se denomina el oncogén TRK, que fusiona la parte de la tirosina quinasa del receptor (NTRK1) a una región de la molécula de tropomiosina Esta proteína de fusión crea una tirosina quinasa activada permanentemente 5. Mutagénesis insercional Los retrovirus a veces pueden causar cáncer mediante la integración de sus propios genes en un cromosoma huésped en una región donde se encuentra un proto- oncogen

11 Esto se llama mutagénesis de inserción; el proto- oncogén se convierte en un oncogén por haciendo que se sobreexpresa Código mayoría oncogenes por componentes del crecimiento- vías de señalización Más de 200 oncogenes han sido identificados, y muchos de ellos codificar proteínas en una de seis categorías Cada una de las seis categorías se relaciona con pasos en las vías de señalización de crecimiento 1. Factores de crecimiento Las células normales no van a dividir a menos que hayan sido estimuladas por el factor de crecimiento apropiado Pero si una célula posee un oncogén que produce el factor de crecimiento, puede estimular su propio proliferación El gen v- sis (que se encuentra en el virus del sarcoma de simio) codifica una forma mutante del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) PDGF Cuando el virus infecta a una célula de mono que normalmente es controlada por PDGF, la PDGF producida por v- sis estimula proliferaciones de la célula Un oncogén relacionado PDGF- también se ha detectado en algunos sarcomas humanos Estos tienen una translocación que se une a parte del gen PDGF a una parte del gen del colágeno resulta en la producción incontrolada de PDGF 2. receptores Oncogenes veces código de versiones mutantes de receptores con actividad tirosina quinasa activada permanentemente, incluso en la ausencia de un factor de crecimiento Por ejemplo, el v- erb- b oncogén se encuentra en un virus que causa el cáncer de células rojas de la sangre en los pollos Se produce una versión alterada del factor de crecimiento epidérmico (EGF) receptor que permanece constitutivamente activa La sobreproducción de receptores Otros oncogenes producen receptores normales, pero en cantidades excesivas La presencia de demasiados receptores produce una respuesta ampliada al factor de crecimiento y por lo tanto sobreproliferación 3. Las proteínas de la membrana plasmática de Unión a GTP

12 Los oncogenes codifican para Ras mutante (proteína de membrana de unión a GTP plasma) son una de las anomalías genéticas más comunes que se encuentran en los cánceres humanos Las mutaciones que crean oncogenes RAS son generalmente apuntan mutaciones que conducen a hiperactivo Ras que permanece en un estado permanentemente activo 4. Proteínas Quinasas La fosforilación de proteínas es una característica común de muchas rutas de señalización de crecimiento Las enzimas que catalizan estas fosforilaciones intracelulares son nonreceptor proteínas quinasas Por ejemplo, en la vía Ras, activa Ras fosforila la proteína quinasa Raf proteínas quinasas nonreceptor Varios oncogenes codifican proteínas quinasas implicadas en la cascada de fosforilación activada por Ras Los códigos de BRAF para una proteína Raf mutante en una variedad de cánceres humanos Los oncogenes codifican proteínas quinasas nonreceptor en otras vías también se han identificado 5. Factores de Transcripción La activación de la tirosina quinasa del receptor desencadena cambios en los factores de transcripción, alterando la expresión de genes Los oncogenes que producen formas mutantes o cantidades excesivas de diversos factores de transcripción se han detectado en muchos tipos de cánceres Entre los más comunes son oncogenes que codifican factores de transcripción Myc que controlan genes implicados en la supervivencia y la proliferación 6. Ciclo Celular y reguladores de la apoptosis Los factores de transcripción activan genes que codifican para proteínas que controlan la proliferación celular y la supervivencia Los genes activados incluyen los que codifican las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) que el paso a través pasos clave del ciclo celular Varios oncogenes humanos producen proteínas de este tipo; por ejemplo, CDK4 se amplifica en algunos sarcomas y el gen de la ciclina, CYCD1, se amplifica comúnmente en los cánceres de mama La inhibición de la apoptosis Algunos oncogenes contribuyen a la acumulación de células en proliferación mediante la inhibición de la apoptosis

13 Un ejemplo es el gen que codifica la proteína inhibidora de la apoptosis Bcl- 2; algunos cánceres están asociados con las translocaciones que resultan en la superproducción de Bcl- 2