SIM EXPRESS: Información para profesionales Vacunas antineumocóccicas

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1 COLEGIO DE FARMACÉUTICOS DE LA PROVINCIA DE SANTA FE 1ª Circunscripción DAP DEPARTAMENTO DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL SIM EXPRESS: Información para profesionales Vacunas antineumocóccicas SIM Sistema de Información de Medicamentos 16/02/10 Streptococcus pneumoniae, uno de los principales agentes causales de infecciones menores como otitis media aguda (OMA) y sinusitis, o invasoras como neumonía 1, meningitis y septicemia, es responsable de una elevada morbilidad y mortalidad. Ello constituye un problema de salud pública tanto en los países industrializados como en aquellos menos desarrollados. Esta bacteria forma parte de la flora normal de la mucosa nasal y faríngea; su hábitat preferencial es la nasofaringe posterior. La colonización comienza en la etapa de lactancia, es máxima entre los 2-3 años de edad, más elevada en adultos mayores de 60 años en comparación con adultos de edad media y aumenta con el hacinamiento 2. Por su ubicación en el tracto respiratorio superior, se transmite con facilidad de persona a persona a través de las gotitas de saliva. La difusibilidad aumenta durante el curso de infecciones respiratorias con presencia de tos y aumento de las secreciones. Las enfermedades neumocóccicas aparecen cuando S. pneumoniae, que est más colonizando, se disemina hasta localizaciones más alejadas como los pulmones (neumonía), los senos paranasales (sinusitis), los oídos (otitis) y las meninges (meningitis). La bacteriemia, como ulterior diseminación de la enfermedad, puede asociarse a cualquiera de estos procesos infecciosos. Estas patologías están relacionadas, a menudo, con antecedentes de una infección respiratoria de origen vírico, como la gripe o el sarampión, u otras entidades que interfieren con el mecanismo de eliminación de las bacterias (la enfermedad pulmonar crónica, el alcoholismo, la insuficiencia cardíaca congestiva, la diabetes mellitus y la enfermedad renal crónica). Son más prevalentes en los meses de invierno, más comunes en lactantes, niños de corta edad y ancianos. La incidencia y la intensidad de las infecciones aumentan en personas con inmunodeficiencia humoral adquirida (agammaglobulinemia), infección por virus HIV, ausencia o deficiencia de la función esplénica (anemia falsiforme, asplenia congénita o adquirida), entre otras. El determinante más importante de la patogénesis de las infecciones neumocóccicas es la cápsula 3 que presenta el S. pneumoniae, ya que dificulta su fagocitosis 4. La composición antigénica capsular es variable en diferentes cepas y permite agruparlas en más de 90 diferentes serotipos y aproximadamente 45 serogrupos 5, si bien la experiencia clínica mundial, muestra que son pocos los serotipos con mayor impacto clínico. Es así como 12 serotipos: y 23, son responsables del 80% o más de las infecciones neumocóccicas invasoras, por ello es importante su serotipificación 6. 1 S pneumoniae, sólo o asociado a virus respiratorios, es el agente causal de la mayoría de las neumonías, enfermedad que provoca la muerte de aproximadamente 4 millones de niños menores de 5 años de edad y de un número similar de adultos mayores de 60 años, en el mundo. 2 Se destaca la aparición de brotes de infecciones invasoras por S. pneumoniae en algunas comunidades cerradas como guarderías y jardines infantiles. 3 S. pneumoniae posee una cápsula externa compuesta por polisacáridos con capacidad antigénica. Clásicamente, la presencia de polisacárido capsular se ha relacionado con la virulencia de este microorganismo, de tal forma que las cepas capsuladas o lisas son virulentas para los humanos y los animales de experimentación, mientras que las cepas no capsuladas o rugosas no lo son. Dentro de las cepas capsuladas, ciertos serotipos parecen tener mayor capacidad virulenta que otros. La complejidad antigénica capsular explica en parte la elevada incidencia y severidad de las infecciones por este agente. 4 Este mecanismo no está aún muy esclarecido, se postulan algunos como: la ausencia de receptores en los fagocitos, la carga negativa que posee la cápsula la cual repele a las células fagocíticas y la protección que ejerce ésta contra la opsonización, mecanismo que facilita la fagocitosis. 5 Los serotipos que presentan inmunogenicidad cruzada, por ej. 6A y 6B pertenecen a un mismo serogrupo. 6 La identificación de cada serotipo se realiza mediante una reacción antígeno-anticuerpo utilizando antisueros específicos, fenómeno conocido como "quellung". También se utilizan hoy en día otras técnicas para la serotipificación, como aglutinación con látex o amplificación génica mediante PCR. Todas ellas están disponibles sólo en laboratorios de referencia. 1

2 La prevalencia de los serotipos de S. pneumoniae varían de acuerdo con: - la región: datos epidemiológicos muestran diferencias entre los serotipos encontrados en los países desarrollados y aquellos en vía de desarrollo observándose, además, diferencias entre los que predominan en los países latinoamericanos. - la edad: existen datos que muestran diferencias entre los serotipos encontrados en adultos y niños y, en este último caso, entre los que se encuentran presentes en niños menores o mayores de 2 años. - el transcurso del tiempo: se ha observado que durante las últimas cinco décadas ha habido una disminución gradual de infecciones producidas por los serotipos 1, 2 y 3, predominantes antes del advenimiento de los antibióticos. Algunas cepas pueden experimentar una variación de serotipo. Si bien su frecuencia es baja, se presenta generalmente en cepas con resistencia a los antimicrobianos y asociadas a colonización e infecciones en niños. Estos cambios de serotipo en una cepa ocurren por mecanismo de recombinación genética por el cual se modifica y reemplaza el locus (parte del genoma) que codifica para la expresión de la cápsula. Uno de estos ejemplos es el serotipo 19F que surgió como variante de un clon serotipo 23F multiresistente detectado en España y el cual se ha diseminado a diferentes países. Como estas variantes han surgido en las cepas resistentes a antimicrobianos, ya sea a penicilina o multiresistentes, se podría plantear que las mutaciones o reordenamientos genéticos que llevan a resistencia antimicrobiana se asocian a otras recombinaciones genéticas resultando en cepas mejor adaptadas para persistir en el tiempo. Por todo ello, la presión y selección que ejercen los antimicrobianos pueden influir en forma importante en un aumento potencial de su prevalencia y facilitar la diseminación de las mismas. Ello obliga a la vigilancia de este fenómeno y al uso racional de los antimicrobianos. La inmunidad contra el S. pneumoniae es serotipo específica; la calidad y duración de la misma depende del serotipo, de la edad del paciente y de otros parámetros aún no bien definidos. Todo lo anteriormente mencionado convierte a la vacunación en un recurso sanitario preventivo importante. Las vacunas antineumocócicas son cada vez más utilizadas para prevenir las enfermedades invasoras. En su composición antigénica deben contemplarse ciertos aspectos: - Representatividad: coincidencia de serotipos contenidos en la vacuna con los serotipos prevalentes en un determinado lugar. - Inmunogenicidad: concentración de anticuerpos séricos luego del esquema completo. - Seguridad: bajo porcentaje y gravedad de efectos adversos. - Eficacia: resultados o beneficios de salud proporcionados a los individuos cuando esa vacuna es aplicada en condiciones ideales, mediante ensayos clínicos aleatorizados. La eficacia de una vacuna está en función de su inmunogenicidad. - Efectividad 7 : resultados o beneficios de salud proporcionados por un programa de vacunaciones en la población objetivo, cuando las vacunas son administradas en las condiciones reales o habituales de la práctica diaria asistencial o de desarrollo de los programas. - Costo beneficio: que el beneficio justifique el costo de vacunar una población. Existen 2 tipos de vacunas antineumoccócias disponibles: A- Vacuna de antígenos polisacáridos Elaborada a base de antígenos polisacáridos capsulares. Disponible: vacuna polisacárida de 23 serotipos. 7 La efectividad depende de factores como la aceptación y accesibilidad de la población a la vacuna, la pauta correcta de administración (dosis,vía, lugar, técnica), la conservación y manipulación adecuadas, etc. Una buena eficacia no siempre implica una buena efectividad. 2

3 B- Vacunas conjugadas Son vacunas que se han desarrollado utilizando la técnica de conjugar antígenos polisacáridos 8 a proteínas transportadoras en forma covalente. Disponible: vacunas conjugadas de 7 serotipos y de 10 serotipos. A- Vacuna de antígenos polisacáridos A-1 Vacuna polisacárida 23 valente Es una vacuna polivalente elaborada a base de antígenos polisacáridos purificados obtenidos de 23 serotipos de S. pneumoniae seleccionados por ser los que predominaron en aislamientos provenientes de diversos países de Europa, Estados Unidos de Norte América, Sudáfrica, etc. De acuerdo a los datos de la vigilancia continuada de infecciones neumocóccicas invasivas que se realiza en Argentina, alrededor del 90 % de los serotipos aislados están representados en esta vacuna. Composicion cualitativa y cuantitativa Cada dosis de 0,5 ml contiene: Polisacáridos capsulares purificados de Streptococcus pneumoniae: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F 25 μg para cada serotipo La capacidad inmunogénica se amplía por existir reacción cruzada entre algunos serotipos, lo que fue comprobado para el 6A y 6B, y sugerido para otros serotipos. Indicaciones Según las Normas Nacionales de Vacunación (2008), está indicada en niños a partir de los 2 años de edad y en adultos expuestos que integran los grupos de alto riesgo de padecer enfermedad invasiva por S. pneumoniae. Mayores de 2 años con: Anemia drepanocítica Cardiopatía congénita Enfermedades pulmonares crónicas Diabetes mellitus Hepatopatía crónica Fístula de LCR Asplenia funcional o anatómica Implante coclear VIH Leucemias Linfomas Hodgkin y no-hodgkin Mieloma múltiple Otras neoplasias Falla renal crónica Síndrome nefrótico Tratamientos con quimioterapia o corticoides Trasplantes de órganos En las embarazadas que pertenecen a un grupo de riesgo y no recibieron previamente vacuna antineumocóccica, pueden recibirla a partir de la semana 16 de gestación. El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) además recomienda la vacunación de: Todos los adultos de 65 años de edad y mayores Todos los adultos de 19 a 64 años: 8 Los polisacáridos son antígenos independientes de los linfocitos T (estimulan directamente a los linfocitos B). Los niños de corta edad muestran escasa respuesta a este tipo de antígenos, por lo que las vacunas polisacáridas carecen de eficacia en esta población. Por el contrario, la conjugación con proteínas estimula la respuesta mediada por linfocitos T cooperadores, la cual provoca una potente respuesta primaria en estos niños y una eficaz respuesta de memoria al ser vacunados de nuevo. 3

4 - fumadores - asmáticos Esquema Dosis única de 0,5 ml. Se recomienda su aplicación por lo menos dos semanas antes de: esplenectomía, comienzo de tratamiento antineoplásico, trasplante. Revacunación Según las Normas Nacionales de Vacunación (2008), la revacunación se hará una sola vez para pacientes con alto riesgo de padecer enfermedad severa invasiva neumocóccica. Indicación: Asplenia funcional, o anatómica (ej. anemia de células falciformes o esplenectomía) Insuficiencia renal crónica Síndrome nefrótico Infección por VIH Trasplante Leucemia Linfoma Mieloma múltiple Otras neoplasias Tratamiento inmunosupresor (quimioterapia, corticoterapia) El intervalo entre la 1 dosis y la 2 dosis será de: 3 años: niños que tengan 10 o menos años de edad en el momento de la primovacunación. 5 años: pacientes que tengan más de 10 años de edad en el momento de la primovacunación. Inmunidad Este inmunógeno genera una respuesta inmunitaria humoral a través de anticuerpos tipoespecificos que favorecen la fagocitosis y muerte de neumococos por celulas fagocitarias. La eficacia protectora de la vacuna se presenta a partir de los 15 días de aplicación. Los anticuerpos permanecen en concentraciones protectoras por períodos limitados, no mayor de 5 años. El descenso puede ser más acelerado, al 3º a 4º año, en niños esplenectomizados, con anemia de células falciforme, síndrome nefrótico, trasplantados, enfermedades inmunosupresoras severas. Los estudios de eficacia informaron reducción de casos de neumonía neumocóccica bacteriémica, pero no fueron concluyentes respecto a la prevención de neumonía no bacteriémica. La efectividad, según datos de estudios caso/control, varía entre 56 y 81 %. Las infecciones respiratorias de vía superior en niños, como sinusitis, otitis media aguda, no serían prevenidas por esta vacuna. Las vacunas polisacáridas no están recomendadas en niños menores de 2 años por su baja inmunogenicidad y el rápido descenso de anticuerpos en pocos años (la respuesta es principalmente del tipo IgM). No generan respuesta de memoria y actúan poco sobre el estado de portador. Nombre comercial: Pneumovax Lab. Merck Pneumo 23 Lab. Aventis Pasteur B- Vacunas conjugadas B-1 Vacuna conjugada de siete serotipos Confiere inmunidad contra infecciones invasoras, incluyendo neumonía, meningitis y bacteriemias, causadas por los serotipos que están incluidos en la vacuna. La misma protege a los menores de 2 años contra ellas con una eficacia del 89-93% en la población estadounidense y del 71 al 86% en la europea. Sólo el 58% de los serotipos aislados en 6 países de América Latina (Argentina, Brasil, Colombia, Chile, México y Uruguay) estuvieron 4

5 representados en dicha vacuna. 9 No protege contra los serotipos 1, 7F, 5, 3 y 12F, los tres primeros muy frecuentes en nuestra región. Además, disminuye la portación nasofaringea de S.pneumoniae en los niños vacunados y de esa manera induce inmunidad de rebaño 10. Composición cualitativa y cuantitativa Cada dosis de 0,5 ml contiene: Polisacárido del serotipo neumocócico 4* Polisacárido del serotipo neumocócico 6B* 4 microgramos Polisacárido del serotipo neumocócico 9V* Polisacárido del serotipo neumocócico 14* Oligosacárido del serotipo neumocócico 18C* Polisacárido del serotipo neumocócico 19F* Polisacárido del serotipo neumocócico 23F* * Conjugado con la proteína transportadora CRM197 y adsorbido a fosfato de aluminio (0,5 mg) Indicaciones Niños menores de 2 años. Indicaciones*: Anemia drepanocítica Cardiopatía congénita Enfermedades pulmonares crónicas Diabetes mellitus Heaptopatía crónica Fístula de LCR Asplenia funcional o anatómica Implante coclear Prematuros con peso al nacimiento menor a 1500 g y/o menor a 32 semanas VIH Leucemias Linfoma Hodgkin y no-hodking Mieloma múltiple Otras neoplasias Falla renal crónica Síndrome nefrótico Trasplantes de órganos Tratamientos con quimioterapia o corticoides *Según Normas Nacionales de Vacunación-2008 Esquema Se aplica antes de los 7 meses de edad y se deben administrar 4 dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad y un refuerzo entre los 12 y 15 meses de edad. Si se aplica entre los 7 meses y 11 meses de edad, corresponden tres dosis: las dos primeras con un intervalo de 2 meses y un refuerzo entre los 15 y 18 meses. Luego del año de edad se aplican dos dosis con intervalo de dos meses. Esta información se resume en el siguiente cuadro. 9 En 1993, el grupo Sistema Regional para las Vacunas (SIREVA) de la Organización Panamericana de Salud comenzó un estudio en 6 países de America Latina (Argentina, Brasil, Colombia, Chile, México y Uruguay) para identificar los serotipos y determinar el grado de resistencia a penicilina. En este estudio participaron 15 hospitales de niños de Argentina, entre ellos el de Santa Fe Dr. O. Alassia, con resultados semejantes a los globales respecto a la distribución de serotipos, a excepción de los 23F y 18C, con muy escaso número y ausente, respectivamente. 10 Protección indirecta de individuos no vacunados contra un microorganismo circulante, al vacunar una parte mayoritaria de los susceptibles; el mecanismo es variado: menor tasa de portadores (por ej: Hamophilus influenzae b), menor intensidad de virus circulante (por ej: rubéola), vacunación inadvertida de terceros (polio oral). 5

6 Esquema de vacuna conjugada 7 serotipos según la edad del paciente Fuente: Normas Nacionales de Vacunación-2008 El uso de la vacuna conjugada antineumocócica no reemplaza el uso de las vacunas antineumocócicas polisacáridas de 23 serotipos en niños de 2 o más años de edad con enfermedades tales como anemia falciforme, asplenia, infección por VIH, enfermedades crónicas o que estén inmunocomprometidos, ya que las mismas los predisponen a situaciones de mayor riesgo de ser afectados por enfermedades invasivas causadas por S.pneumoniae. Siempre que esté recomendado, los niños de 24 meses o mayores en riesgo que hayan sido primovacunados con Prevenar se les debe administrar la vacuna polisacárida antineumocócica de 23 serotipos. El intervalo entre la vacuna conjugada antineumocócica (Prevenar ) y la vacuna polisacárida antineumocócica de 23 serotipos no debe ser inferior a 8 semanas. Inmunidad Se observó después de 3 ó 4 dosis, una eficacia estimada frente a los serotipos específicos de la vacuna del %. No se dispone de datos sobre seguridad e inmunogenicidad en pacientes pediátricos de alto riesgo (drepanocitosis, asplenia, VIH). La inmunogenicidad de una serie primaria de dos dosis más un refuerzo en niños aproximadamente al año de edad ha sido documentada en varios estudios. La mayoría de los datos ha indicado que menores proporciones de niños lograron concentraciones de anticuerpos frente a los serotipos 6B y 23F tras la serie primaria con dos dosis cuando se compararon directa o indirectamente con una serie primaria de tres dosis. Además, las Concentraciones Medias Geométricas (GMC) de anticuerpos fueron inferiores frente a la mayor parte de los serotipos tras una serie de dos dosis en niños que tras una serie de tres dosis en niños. Sin embargo, la respuesta de anticuerpos frente a la dosis de refuerzo en niños pequeños tras una serie de dos o tres dosis fue comparable para los 7 serotipos de la vacuna e indicó que ambos esquemas habían inducido una sensibilización adecuada en niños. Nombre comercial Prevenar Lab. Wyeth B-2 Vacuna conjugada de 10 serotipos Confiere inmunización activa frente a enfermedad invasora y otitis media aguda causada por los serotipos incluidos en esta vacuna. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 dosis (0,5 ml) contiene: Polisacárido del serotipo neumocócico 11,2 1 microgramo Polisacárido del serotipo neumocócico 41,2 3 microgramos Polisacárido del serotipo neumocócico 51,2 1 microgramo Polisacárido del serotipo neumocócico 6B1,2 1 microgramo Polisacárido del serotipo neumocócico 7F1,2 1 microgramo Polisacárido del serotipo neumocócico 9V1,2 1 microgramo Polisacárido del serotipo neumocócico 141,2 1 microgramo Polisacárido del serotipo neumocócico 18C1,3 3 microgramos Polisacárido del serotipo neumocócico 19F 1,4 3 microgramos Polisacárido del serotipo neumocócico 23F 1,2 1 microgramo 1 adsorbido en fosfato de aluminio - 0,5 miligramos de Al +3 2 conjugado con proteína D (derivada de Haemophilus influenzae no tipable) como proteína 6

7 transportadora microgramos 3 conjugado con toxoide tetánico como proteína transportadora microgramos 4 conjugado con toxoide diftérico como proteína transportadora- 3-6 microgramos Indicaciones Inmunización activa frente a enfermedad invasora y otitis media aguda 11 causada por S. pneumoniae en lactantes y niños a partir de las 6 semanas hasta los 2 años de edad. Esquema Las pautas de inmunización deben basarse en las recomendaciones oficiales. Lactantes de 6 semanas a 6 meses de edad Primovacunación: tres dosis de 0,5 ml con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Se recomienda una dosis de recuerdo al menos 6 meses después de la última dosis de primovacunación y preferiblemente entre los 12 y los 15 meses de edad. Niños no vacunados previamente - niños de 7-11 meses de edad: dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Se recomienda una tercera dosis en el segundo año de vida con un intervalo de al menos 2 meses entre las dosis. - niños de meses de edad: dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de al menos 2 meses entre las dosis. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo después de esta pauta de inmunización. Se recomienda que los sujetos que hayan recibido una primera dosis de esta vacuna completen el esquema de vacunación con la misma vacuna. Inmunidad Como con otras vacunas, es posible que Synflorix no proteja a todos los individuos vacunados frente a la enfermedad neumocócica invasora u otitis media causada por los serotipos neumocócicos de la vacuna. En los ensayos clínicos Synflorix indujo una respuesta inmune frente a los diez serotipos incluidos en la vacuna, pero la magnitud de las respuestas fue variable entre los serotipos. La respuesta inmune funcional frente a los serotipos 1 y 5 fue más baja en magnitud que la respuesta frente a los otros serotipos vacunales. Se desconoce si esta respuesta inmune funcional más baja frente a los serotipos 1 y 5 tendrá como resultado una eficacia protectora menor frente a la enfermedad invasora u otitis media causada por estos serotipos. La respuesta inmune obtenida después de dos dosis de Synflorix en niños de meses de edad es comparable a la respuesta obtenida después de tres dosis en lactantes. La respuesta inmune frente a la dosis de recuerdo después de dos dosis en niños de meses no ha sido evaluada, pero puede ser necesaria una dosis de recuerdo para asegurar una protección óptima del niño. Es posible que la pauta de 2 dosis en niños de meses de edad con riesgo elevado de enfermedad neumocócica (niños con anemia de células falciformes, asplenia, infección por VIH, enfermedad crónica o inmunodeprimidos) no sea suficiente para obtener una protección óptima. En estos niños, siempre que esté recomendado, se debe administrar una vacuna polisacárida antineumocócica 23-valente a la edad de 2 años. El intervalo entre la vacuna conjugada antineumocócica (Synflorix ) y la vacuna polisacárida antineumocócica 23-valente no debe ser menor de 8 semanas. No se ha estudiado la eficacia protectora de Synflorix frente a enfermedades neumocócicas invasoras (ENI) tales como sepsis, meningitis, neumonía bacterémica y bacteriemia. Según lo recomendado por la OMS, la evaluación de la eficacia potencial frente a ENI se ha basado en la comparación de las respuestas inmunes frente a los siete serotipos comunes entre Synflorix y otra vacuna antineumocócica conjugada para la que previamente se ha evaluado la eficacia (Prevenar ). También se han medido las respuestas inmunes frente a los tres serotipos adicionales de Synflorix. En un ensayo clínico comparativo directo con Prevenar, se demostró la no inferioridad de la respuesta inmune de Syflorix medida por ELISA para todos los serotipos, excepto para el 6B y 23F. Para los serotipos 6B y 23F, respectivamente un 65,9% y un 81,4% de los niños vacunados a los 2, 3 y 4 meses, alcanzaron 11 Se espera que la protección frente a otitis media causada por los serotipos neumocócicos vacunales sea substancialmente más baja que la protección frente a la enfermedad invasora. Además, puesto que la otitis media es causada por muchos microorganismos diferentes a los serotipos de S. pneumoniae presentes en la vacuna, se espera que la respuesta global frente a otitis media sea limitada. 7

8 el umbral de anticuerpos un mes después de la tercera dosis de Synflorix, frente a un 79,0% y un 94,1% respectivamente, después tres dosis de Prevenar. Se desconoce la relevancia clinica de estas diferencias. El porcentaje de vacunados que alcanzaron el umbral para los tres serotipos adicionales de Synflorix (1, 5 y 7F) fue 97,3%, 99% y 99,5%, respectivamente, siendo la respuesta al menos tan buena como la respuesta conjunta de Prevenar frente a los 7 serotipos comunes (95,8%). En un ensayo clínico, se ha demostrado que Synflorix puede ser administrada de forma segura como dosis de recuerdo en el segundo año de vida a niños que hayan recibido 3 dosis de primovacunación con Prevenar. Este estudio ha demostrado que las respuestas inmunes frente a los 7 serotipos comunes eran comparables a aquellas obtenidas con la dosis de recuerdo de Prevenar. Sin embargo, los niños que hayan recibido Prevenar durante la primovacunación no quedarán inmunizados frente a los serotipos adicionales contenidos en Synflorix (1, 5, 7F). Por lo tanto, no se puede predecir el grado y la duración de la protección frente a la enfermedad neumocócica invasora y otitis media debido a estos tres serotipos en niños de este grupo de edad después de una dosis única de Synflorix. Bibliografía - Salleras L. Vacunaciones preventiva. Principios y aplicaciones. 2º Ed. Masson,SA. España Murray P. Rosenthal K., Pfaller M. Microbiología médica. 5º Ed. Elseiver. España Red Book. Enfermedades Infecciosas en Pediatría.Pickering Larry y col. 26º Ed. Médica Panamericana. Buenos Aires Ministerio de Salud de la Nación. Normas Nacionales de Vacunación Mayoral C., Baroni M.R., Giani R., Virgolini S., Zurbriggen L.Distribución de serotipos de Streptococcus pneumoniae aislados de infecciones invasoras en el Hospital de Niños de Santa Fe. Revista Argentina de Microbiología (2008) 40: Preado V. Conceptos microbiológicos de Streptococcus pneumoniae. Revista chilena de infectología (2001) 18. S 1. Disponible en: - Pastor D., Vacunas antineumococo disponibles: esquemas de vacunación y recomendaciones. Simposio Subregional de Nuevas Vacunas: Neumococo y Rotavirus OPS.San Jose, Costa Rica, agosto, Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) Ficha Técnica del producto- Prevenar Suspensión inyectable en jeringa precargada- Febrero Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) Ficha Técnica del producto- Synflorix Suspensión inyectable en jeringa precargada- Febrero Vacuna antineumocóccica polisacárida -Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Disponible en: - Cofré J. Novedades en vacunas. Revista chilena de pediatría (2003) 74 Nº 4. Disponible en: 8