FACTORES PRONÓSTICOS EN CÁNCER DE MAMA. Davinia Cobo Aguilar 18/10/2012

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1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada FACTORES PRONÓSTICOS EN CÁNCER DE MAMA. Davinia Cobo Aguilar 18/10/2012 INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es el proceso tumoral maligno más frecuente en las mujeres y sigue constituyendo una verdadera amenaza para la salud en el mundo occidental. No es de extrañar, pues es la segunda causa de muerte por cáncer en la mujer y la primera en una franja de edad entre los 40 y 44 años. Para concebir un programa terapéutico adecuado en el cáncer de mama se debe identificar un conjunto de factores pronósticos, hacer una evaluación individual de cada paciente y conocer qué evolución va a tener. Los factores pronósticos se han de diferenciar de los factores predictivos. Un factor pronóstico es cualquier medición utilizable en el momento de la cirugía que se correlaciona con el intervalo libre de enfermedad o la supervivencia global en ausencia de tratamiento adyuvante sistémico y como resultado es capaz de correlacionarse con los antecedentes de la enfermedad. En contraste, un factor predictivo es cualquier medición asociada con la respuesta a un tratamiento dado. El mejor conocimiento del comportamiento tumoral y las nuevas técnicas histopatológicas han permitido definir diversos patrones de pronóstico en el cáncer de mama. Entre los factores pronósticos clínicos se encuentran la edad, el tamaño tumoral, el tiempo de evolución, la paridad, la obesidad, la localización del tumor, el tratamiento de reemplazo hormonal, la presencia de ganglios axilares clínicamente y, por último, la clasificación tumor-nódulometástasis (TNM)

2 Una de las clasificaciones más recientes de los factores pronósticos del cáncer de mama los divide en: a) dependientes del huésped b) dependientes del tumor c) dependientes del tratamiento d) dependientes del efecto del tumor sobre el huésped Los factores pronósticos histopatológicos son en su mayoría dependientes del tumor. Entre los factores pronósticos anatomopatológicos del cáncer de mama se encuentran: los ganglio histopatológicamente positivos, la rotura capsular y la extensión extracapsular, el patrón histológicos, la invasión vascular y linfática, el grado de diferenciación nuclear, la ploidía nuclear determinada mediante los nuevos estudios de citometría de flujo, la necrosis tumoral, la multicentricidad, el cromatismo nuclear, la elastosis y la desmoplasia. Entre los factores pronósticos biológicos en el cáncer de mama femenino se citan los receptores hormonales, tanto los de estrógeno como los de progesterona, los receptores de factor de crecimiento epidérmico (R-FCE), el antígeno carcinoembrionario (ACE), el marcador proliferativo Ki-67 y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Entre los genéticos se encuentran diferentes tipos de mutaciones en diferentes segmentos del gen BRCA-1 del cromosoma 17 y del gen BRCA-2 del cromosoma 13, que se han visto relacionados con el cáncer de mama. El impacto pronóstico en el cáncer de mama hereditario es hoy en la actualidad insuficientemente conocido. Integran los factores pronósticos psicológicos tanto el estrés como la depresión. También existen otros factores pronósticos como los factores de crecimiento endotelial vascular, las moléculas de adhesión intercelular, la proteína estimulante de los macrófagos y la existencia de un nuevo biomarcador, como la nectina

3 Como se puede observar, son innumerables los factores pronósticos en el cáncer de mama, por lo que en esta clase vamos a hacer un repaso sólo de los más importantes. FACTORES PRONÓSTICOS EN EL CÁNCER MAMARIO Entre los factores pronósticos más importantes del cáncer de mama se encuentran: - edad - paridad - tamaño tumoral - afectación axilar - rotura capsular y extensión extracapsular - patrón histológico - invasión vascular y linfática - clasificación TNM - localización del tumor - obesidad - hormonodependencia - expresión de HER-2/neu - marcadores de proliferación: Ki-67, Ciclina D, Ciclina E, P27, P21, Timidina cinasa, Topoisomerasa - nectina 4 - genotipo CYP2D6 - UPA / PAI-1-3 -

4 Edad La opinión de que las mujeres jóvenes presentan formas más agresivas de cáncer de mama es controvertida. Una mayor influencia posiblemente de tipo hormonal y básicamente de las fracciones estrogénicas de estrona y estradiol son algunos de los factores citados para explicar el pronóstico menos favorable en las mujeres jóvenes. Según Kim y cols. Las pacientes jóvenes (menores de 40 años) tienen un riesgo mayor de desarrollar una recurrencia local cuando son tratadas con cirugía conservadora de la mama, en comparación con las pacientes mayores de 60 años. Las diferencias en las características biológicas del cáncer de mama en las mujeres pre y postmenopaúsicas pueden explicar la variación pronóstica entre los dos grupos. Los tumores en el grupo de mujeres menores de 40 años son con mayor frecuencia receptores hormonales negativos, experimentan una mayor prevalencia del índice de proliferación Ki-67 y niveles más elevados de expresión de HER-2/neu. Según lo reportado por Van der Leest y cols., en Holanda, el riesgo de recurrencia local en las pacientes menores de 40 años sometidas a tratamiento conservador de la mama disminuye en más de un 50% cuando se utiliza un tratamiento sistémico adyuvante. Paridad El riesgo de una mujer de padecer un cáncer de mama está estrechamente relacionado con los factores reproductivos. Mientras su importancia etiológica está bien descrita, menos se conoce acerca de su influencia pronóstica. Anderson y cols. en un análisis multivariado demostraron que en las pacientes mayores de 60 años con cáncer de mama, la paridad fue el predictor independiente con mayor significancia de disminución de las metástasis a distancia y de la supervivencia global. El pronóstico del cáncer de mama diagnosticado durante el embarazo y la lactancia es pobre, ampliamente debido al estadio avanzado por demora en el diagnóstico y el fenotipo agresivo. En realidad, en las mujeres con cáncer de mama no se ha demostrado que el número de partos tenga importancia pronóstica muy significativa

5 Tamaño tumoral Este es un factor pronóstico importante ya que tiene una asociación directa con la supervivencia y el estado ganglionar en la paciente. El carcinoma mínimo de glándula mamaria se ha definido como aquel carcinoma ductal in situ, lobulillar in situ o carcinoma invasor que mide menos de 0.5 cm de diámetro. Según algunos autores, estos carcinomas tienen sólo un 3-5% de metástasis ganglionares. Cuando el tamaño del tumor aumenta de 0.6 a 1 cm, aumenta la incidencia de metástasis hasta el 16 %. Rosen y cols. encontraron supervivencia libre de enfermedad de 91% a los 10 años y 87 % a los 20 años para pacientes con carcinoma ductal o lobulillar infiltrante con tamaño del tumor 1 cm. Por otro lado, los pacientes con tumores mayores tuvieron un periodo de supervivencia libre de enfermedad de 73% y 68% a los 10y 20 años respectivamente. Es importante medir el tamaño del tumor de la forma más exacta posible por lo que se pueden seguir las siguientes recomendaciones: a. Se debe medir al menos en dos dimensiones y el diámetro mayor es el que se toma como referencia para la estadificación. b. El tamaño macroscópico y microscópico deben correlacionarse. En tumores con amplio componente in situ, sólo se tomará como tamaño el del componente invasor, el cual se debe medir durante el examen microscópico. c. Cuando se encuentran dos o más tumores, estos se deben informar por separado. Afectación axilar En el presente es el mejor indicador pronóstico en pacientes con cáncer temprano de glándula mamaria. El 20-30% de las pacientes con negativos presentan recurrencia dentro de los 10 primeros años, mientras que recurren el 70% de los pacientes con ganglios axilares positivos. Existen 3 expresiones diferentes de ganglios linfáticos axilares positivos: - el número de ganglios positivos - 5 -

6 o 1 a 3 ganglios o 4 a 9 ganglios o 10 ganglios o más - la afectación ganglionar en los diferentes niveles de Berg (I, II y III) - la proporción de ganglios linfáticos positivos. Atendiendo al número de ganglios linfáticos axilares positivos, el trabajo del coreano Wong-Suk Lee demostró que la supervivencia a los 5 años en las pacientes que no tenían ganglios metastáticos fue de un 92%. En las pacientes que tenían afectos de 4 a 9 ganglios positivos, la supervivencia a los 5 años descendió a un 87% y si poseían más de 10 ganglios metastáticos, la supervivencia era tan solo de un 83%. Es bien conocido que la invasión de los ganglios linfáticos del vértice de la axila (nivel III de Berg) es de grave pronóstico y se asocia a una caída al 55% de la supervivencia a los 5 años. El método de aclaramiento con técnicas especiales aumenta el número de ganglios detectados en un 30-40%, sin embargo, no se ha observado cambio al momento de estatificar con los métodos habituales de disección ganglionar. Se considera micrometástasis si la afectación ganglionar es menor de 2 mm. En 9-13% de pacientes con ganglios negativos se pueden encontrar pequeños focos microscópicos metastásicos mediante inmunohistoquímica. Aún no está bien definido el significado de este hallazgos. Rotura capsular y extensión extracapsular Strauzl y cols. de la Escuela de Medicina de Graz (Austria), presentan una serie de 301 pacientes con metástasis ganglionar y extensión extracapsular donde se obtuvo un índice de recaídas de un 9,3%. La extensión de las metástasis a través de la cápsula de los ganglios afectados, que es un hecho ominoso, ocurre con mayor frecuencia en mujeres con 4 o más ganglios metastásicos (aproximadamente el 70%)

7 Patrón histológico El tipo histológico del cáncer de mama influye fuertemente en el pronóstico. Los cánceres de mama no invasivos que representan aproximadamente el 10% de todos los cánceres mamarios, tienen generalmente un buen pronóstico. Entre los tipos histológicos con buen pronóstico, los cuales están asociados con un índice de supervivencia global a los 5 años mayor del 85% se encuentran el carcinoma tubular, el cribiforme, el coloide o mucinoso y el papilar. Entre los menos favorables se encuentran el carcinoma medular, cuyo pronóstico es intermedio entre el cáncer lobulillar invasivo y el carcinoma ductal infiltrante. Entre los de mal pronóstico se encuentra el carcinoma agudo de la mama, donde el índice de supervivencia a los 5 años es aproximadamente de un 30%. La enfermedad de Paget del pezón también tiene un pronóstico pobre, al igual que los carcinomas ductales infiltrantes con grado nuclear alto e invasión vascular linfática. Invasión vascular y linfática La invasión vascular, linfática y perineural constituyen factores de mal pronóstico, mayor recurrencia y mortalidad, tanto para las pacientes tratadas con cirugía conservadora de la mama, como para las pacientes tratadas con mastectomía. No obstante, no se debe olvidar la sentencia de Goldman en 1897 de que no todas las células tumorales circulantes necesariamente producen metástasis. Clasificación TNM El sistema TNM es el intento más aceptado para la clasificación y estadificación de los tumores. La etapa clínica es un elemento que puede guiar la conducta terapéutica, además de ser un factor pronóstico para la paciente, ya que no se comportan iguales las pacientes en estadios diferentes. Los estadios O, I y II son los de mejor pronóstico. Más del 70% de dichas pacientes están vivas a los 5 años. Sin embargo las de estadio III mueren más rápido, más del 50% lo hacen antes de los 5 años y casi todas antes de los 10. Las - 7 -

8 pacientes de peor pronóstico son las de estadio IV; todas mueren antes de los 2 años. Localización del tumor La localización del tumor en el cuadrante inferointerno está asociada con el empeoramiento de la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama en estadios tempranos. Existe una evidencia cada vez más creciente que los tumores de los cuadrantes internos metastatizan con más frecuencia a la cadena mamaria interna. Como esas metástasis no son investigadas, las pacientes con tumores en dichos cuadrantes tienen un riesgo aumentado de ser subestadificadas e incorrectamente tratadas, y pueden por tanto tener un mayor riesgo de muerte por cáncer de mama. Esta mortalidad en el trabajo de Sarp y cols. (Suiza), fue particularmente más evidente en los tumores de más de 10 mm; de modo que a las pacientes con cáncer de mama en estadio I y tumores localizados en los cuadrantes internos se debe realizar investigación sistemática de la cadena mamaria interna. Obesidad La evidencia de que la obesidad afecta de manera adversa a la salud de la mujer es irrefutable. El riesgo de cáncer de mama en la mujer postmenopáusica aumenta con la obesidad. Está establecido que la obesidad está asociada con un pronóstico pobre del cáncer de mama. Entre los posibles mecanismos por los cuales la obesidad causa un pronóstico malo del cáncer de mama se encuentran: - la actividad estrogénica - una enfermedad más avanzada o más agresiva en el momento del diagnóstico - elevada probabilidad de fracaso al tratamiento local y sistémico - 8 -

9 Receptores hormonales Los descubrimientos de Jensen y cols. en la década de los 70 fueron la base científica de la hormonodependencia tumoral. Después de estos estudios se llega a la conclusión de que la presencia de una proteína estrogénica, conocida como receptor de estrógeno, mejora cuantitativamente el pronóstico y hace que los cánceres de mama respondan de una manera favorable a la terapia endocrina. Posteriormente McGuire y Horwitz descubrieron otro marcador hormonal que es una proteína con capacidad receptiva para la progesterona, cuya presencia mejora aún más el pronóstico. La presencia de un tumor mamario con ambos receptores positivos es el predictor más fiable de dependencia hormonal, y eleva la respuesta favorable a la hormonoterapia a un 70-80%. Los cánceres de mama asociados al embarazo son tumores agresivos con baja expresión de receptores hormonales. Expresión de HER-2/neu En el cáncer de mama el gen HER-2/neu está amplificado en el 20-30% de los casos. El mecanismo por el cual la amplificación/sobreexpresión ocurre es aún desconocido. El gen del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2/neu o cerb-b2) es un protooncogen mapeado en el cromosoma 17. Se ha demostrado que los niveles elevados de HER-2/neu están asociados con un pronóstico clínico pobre y una supervivencia disminuida en las pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, y ello podría ayudar en el tratamiento de la enfermad. En la década de los 80 fue desarrollado un anticuerpo monoclonal que puede inhibir el crecimiento y proliferación de células que sobreexpresan este protooncogen. En 1998 este anticuerpo monoclonal (trastuzumab o herceptina) se aprobó para el tratamiento del cáncer de mama metastático. Marcadores de proliferación: Ki-67, Ciclina D, Ciclina E, P27, P21, Timidina cinasa, Topoisomerasa Se ha empleado la inmunohistoquímica para determinar varios marcadores de proliferación celular: - 9 -

10 - enzimas implicadas en el metabolismo del ADN (timidina cinasa) - enzimas implicadas en los puntos de control del ciclo celular (ciclinas D y E, p27 y p21) - Enzimas implicadas en los procesos de replicación del ADN (topoisomerasa II) - Ki-67 y PCNA son antígenos de proliferación celular de función desconocida, que se expresan sólo en las células en divisón. Los marcadores de proliferación se han estudiado principalmente como factor pronóstico y apenas se han correlacionado con predicción de respuesta a un tratamiento. Una revisión de 132 artículos, que incluye a pacientes, concluye que los datos actuales no alcanzan un nivel de evidencia suficiente, debido entre otros motivos a la falta de estandarización de los métodos de medición. Un metaanálisis específico de trabajos, en los que se estudió Ki-67 como factor pronóstico, mostraba que su positividad se asociaba a mayor riesgo de recaida y mortalidad en todas las pacientes. La crítica a este metaanálisis es que el punto de corte de positividad o negatividad no fue el mismo en todos los estudios y se asumió el establecido por cada autor. Por ello, no se puede considerar que exista un punto de corte estandarizado. No se recomienda la determinación de forma aislada de estos marcadores de proliferación para la toma de decisiones en la práctica diaria. Si bien, el Ki-67 es un indicador de proliferación celular que puede ser considerado en asociación con otros factores pronósticos y predictivos a la hora de tomar decisiones de tratamiento. Así, en los pacientes con tumores con ganglio negativo y expresión del receptor de estrógenos, la presencia de un índice de proliferación elevado, medido por Ki-67, puede ayudar a indicar un tratamiento de quimioterapia

11 Grado de diferenciación nuclear La modificación Nottingham del índice de Scarff-Bloom-Richardson incluye 3 categorías: - tumores bien diferenciados (grado I) - tumores moderadamente diferenciados (grado II) - tumores pobremente diferenciados (grado III) El cáncer de mama con un grado histológico alto (III) es altamente invasivo y metastático. Muchos investigadores están de acuerdo en que el grado de diferenciación nuclear tendría relación con la positividad de los estudios por citometría de flujo, el estado de aneuploidia, la elevada fase S de división celular e incluso los valores altos de catepsina D, valores todos que en conjunto empeorarían el pronóstico de la paciente. Nectina 4, nuevo biomarcador La nectina 4 es un marcador de progresión de la enfermedad y sus niveles se correlacionan con el número de metástasis. En un trabajo reciente realizado por Karaduman y cols. se ha caracterizado una nueva familia de moléculas de adhesión de las células llamadas nectinas. Las nectinas son miembros de la superfamilia inmunoglobulina y son componentes de las E- caderin (moléculas de adhesión intercelular en células epiteliales). Se han descrito hasta este momento 4 nectinas. De ellas, la nectina 4 es un nuevo antígeno asociado al tumor y un biomarcador utilizable para el cáncer de mama. En el estudio de Fabre-Lafay y cols. se demostró que la nectina 4 no se expresa en células normales y que dicho biomarcador es predominantemente expresado en el ovario y por encima de todo en las líneas celulares del tumor mamario (carcinoma ductal mamario). Genotipo CYP2D6 Se ha informado de que los beneficios del tamoxifeno en las mujeres con receptores de estrógeno positivos podrían limitarse a aquellas pacientes

12 cuyo genotipo CYP2D6 permite que éste se metabolice en su metabolito activo conocido como endoxifeno. El tamoxifeno es metabolizado a través de la vía del citocromo P450 a varios metabolitos primarios y secundarios que muestran distinta actividad sobre el receptor de estrógenos. La enzima CYP2D6 es la principal responsable de la síntesis de N-desmetil-tamoxifeno y de 4-hidroxi-Ndesmetiltamoxifeno (endoxifeno), que son los metabolitos más activos. Existen 80 variables alélicas de CYP2D6 que, en conjunto, dan lugar a cuatro grandes fenotipos en función de su actividad metabólica: metabolizadores pobres, intermedios, extensos (variante normal ) y ultrarrápidos. Entre un 5 y un 10% de la población caucásica son pobres metabolizadores. Existen test de microarray para la determinación de los polimorfismos del gen que codifica CYP2D6. Uno de ellos es el test AmpliChip CYP450, que ha sido aprobado por la FDA y permite detectar 27 variantes, incluyendo las no funcionantes. Existen ciertas evidencias en la literatura de que las pacientes con las variantes no funcionantes y las metabolizadoras intermedias tratadas con tamoxifeno tienen peor supervivencia. Aún no existen algoritmos de tratamiento basados en CYP2D6 y, por tanto, no se puede recomendar su uso rutinario. En las pacientes postmenopáusicas, la determinación de CYP2D6 puede identificar a las enfermas que no se benefician del tamoxifeno al ser metabolizadoras pobres o intermedias y que deberían recibir de entrada un inhibidor de la aromatasa. Por otra parte, la indentificación de metabolizadoras ultrarrápidas podría identificar a las pacientes que se podrían beneficiar más del tamoxifeno. Este hecho puede ser especialmente útil en aquellas pacientes que no toleren los inhibidores de la aromatasa. El fenotipo de metabolizadoras ultrarrápidas es muy poco común entre la población de raza blanca

13 UPA/PAI-1 La urocinasa activadora del plasminógeno (urokinase plasminogen activator / upa) y el inhibidor del activador del plasminógeno (plasminogen activator inhibidor / PAI-1) son parte del sistema de activación de éste, que incluye, además, el receptor de upa y otros inhibidores (PAI-2 y PAI-3). Este sistema se ha implicado en el proceso de invasión, angiogénesis y metástasis. El método de determinación es mediante ELISA y requiere, al menos, 300 mg de tejido tumoral congelado en fresco. Unos niveles elevados de upa/pai-1 predicen un mal pronóstico en los pacientes con ganglios negativos independientemente del tamaño, el grado y la expresión de receptor hormonal. El valor pornóstico de upa/pai-1 se ha demostrado en un análisis de 8377 pacientes realizado por parte de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). En pacientes con ganglios negativos, especialmente con receptores positivos, unos niveles bajos de upa/pai-1 se asocian a un riesgo tan bajo de recaída que se puede evitar la quimioterapia. Por el contrario, en pacientes con ganglios negativos y niveles elevados de upa/pai-1, existe un elevado riesgo que puede ser, efectivamente, disminuido con ésta. La laboriosidad de su determinación y la necesidad de abundante tejido fresco congelado hacen que esta técnica no esté muy difundida y no se pueda recomendar su realización en la práctica habitual. DIRECCIONES FUTURAS: ANÁLISIS DE EXPRESIÓN MÚLTIPLE DE GENES. ONCOTYPE Y MAMMAPRINT Mediante la tecnología de microarray es posible determinar la expresión simultánea de un número definido de genes. En función del perfil de expresión de éstos, es posible definir firmas genéticas con un significado pronóstico; es decir, que permitan identificar pacientes con un riesgo significativamente

14 aumentado de recaída y/o que definan una población de pacientes que se beneficien más de un tratamiento determinado. Test Oncotype Es un test que valora mediante RT-PCR la expresión de 21 genes, 16 relacionados con el cáncer de mama y cinco genes de referencia, en el ARN obtenido de tejido tumoral en parafina. El nivel de expresión de los genes es manipulado posteriormente mediante una fórmula matemática empírica de la que se obtiene un valor que se denomina Recurrence Score (puntuación de recaída), que a su vez define un riesgo de recaída. El test se desarrolló y validó en pacientes con cáncer de mama en estadios I-II sin afectación ganglionar y con expresión positiva de receptores estrogénicos que recibieron tamoxifeno (ensayo NSABP B-14), lo que permitió clasificar a las pacientes en tres grupos pronóstico según el RS (recurrence score): - Riesgo bajo (RS <18). - Riesgo intermedio (RS = 18-30). - Riesgo alto (RS 31). El test resultó ser un factor pronóstico significativo para la supervivencia en el análisis multivariante. La aplicación de este test, de forma retrospectiva, en 651 pacientes incluidas en el estudio NSABP-20, demostró que aquellas con RS bajo no se beneficiaban de la asociación de quimioterapia al tamoxifeno, mientras que las pacientes con RS alto obtenían un alto beneficio al asociarla. Aquellas con riesgo intermedio no parece que obtuvieran un beneficio significativo, pero tampoco se podía excluir que lo tuvieran. Actualmente, el valor de Oncotype como herramienta en la toma de decisiones de tratar o no con quimioterapia a las pacientes con cáncer de mama, ganglios negativos y RE negativo, y un RS intermedio, está siendo

15 estudiado en un ensayo clínico aleatorizado prospectivo, denominado TAYLORx. Test Mammaprint Es una plataforma de expresión génica para la que se requiere tejido fresco congelado que incluya un mínimo de un 30% de células malignas. El test se desarrolló en 117 pacientes con cáncer de mama con axila negativa del Instituto Holandés del Cáncer. Se identificó un set de 70 genes cuyo perfil de expresión permitió definir una firma genética que se correlacionaba con una elevada tasa de recaída a distancia. El test fue validado con otro grupo de 295 pacientes. En este segundo estudio, las pacientes con el perfil génico desfavorable presentaron una tasa de supervivencia libre de recaída, a diez años, del 50,6%, mientras que, en las pacientes con el perfil favorable, esta tasa fue del 85%. El perfil resultó un factor pronóstico con un índice de riesgo de 5,1 para las metástasis a distancia, independiente de otros factores pronósticos en el análisis multivariante. Un segundo estudio de validación, realizado en 302 pacientes de cinco centros europeos (TRANSBIG), confirmó estos resultados. El valor de Mammaprint como herramienta en la toma de decisiones de tratamiento en pacientes de bajo riesgo (ganglios negativos) está siendo estudiado en un ensayo internacional multicéntrico prospectivo llamado MINDACT (Microarray In Node-Negative Disease may Avoid Chemotherapy), en el que se espera reclutar a pacientes

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