Autofluorescencia con láser azul. La fusión de la tecnología de imagen médica presente y futura para evaluar la salud de la retina de sus pacientes

Transcripción

1 Un suplemento del Noviembre 2009 Autofluorescencia con láser azul La fusión de la tecnología de imagen médica presente y futura para evaluar la salud de la retina de sus pacientes

2 Autofluorescencia con láser azul La fusión de la tecnología de imagen médica presente y futura para evaluar la salud de la retina de sus pacientes Durante los últimos 15 años, una potente tecnología de imagen y diagnóstico ha revolucionado la práctica clínica del oftalmólogo general, especialmente en relación con la salud de la retina. Las imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo son una técnica no invasiva que se está desarrollando con rapidez y de la que se podrán beneficiar no sólo los especialistas de la retina, sino también los oftalmólogos generales. El fenómeno de la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF, por sus siglas en inglés) fue identificado en los inicios de la angiografía fluoresceínica, a finales de 1960, pero ha sido sólo en los últimos 15 años cuando los oftalmólogos se han podido beneficiar de ella para fines clínicos y de investigación. En la actualidad, la FAF permite tanto a los oftalmólogos generales como a los retinólogos comprender la naturaleza de las enfermedades maculares y retinianas de sus pacientes. Al proporcionar una información de la fisiopatología de la enfermedad más detallada que la obtenida por métodos más convencionales, como la fotografía del fondo de ojo, la angiografía fluoresceínica y la tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés), los oftalmólogos pueden estar más seguros de la exactitud de su diagnóstico y, como consecuencia, del tratamiento seleccionado. A un nivel más científico, es una oportunidad para visualizar la bioquímica del epitelio pigmentario de la retina, afirma el Dr. Frank Holz, del departamento de Oftalmología de la Universidad de Bonn, Alemania, un experto líder en el estudio de la autofluorescencia. Qué es la autofluorescencia del fondo de ojo? Las imágenes de FAF son una técnica rápida y no invasiva desarrollada durante la última década, que usa las propiedades fluorescentes de un indicador metabólico llamado lipofuscina para estudiar la salud y la viabilidad del complejo epitelio pigmentario de la retina (EPR)-fotorreceptor. Mientras que en la retina exterior existen otros fluoróforos que pueden aparecer con la enfermedad, la lipofuscina es la principal fuente de fluorescencia intrínseca del fondo ocular, tal y como demostró el pionero trabajo de Francois Delori et al. 1 Una acumulación excesiva de gránulos de lipofuscina en el compartimento lisosomal de las células del EPR representa una ruta común patogénica para varias enfermedades retinianas complejas y hereditarias, como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). 2 Referencias 1. F.C. Delori et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36: Retina 28: , Ophthalmology Times Europe Noviembre 2009

3 Opciones tecnológicas para la FAF Las opciones para la detección de autofluorescencia se dividen principalmente en dos grupos: las basadas en la oftalmoscopia láser de barrido confocal (cslo) y las basadas en la cámara de fondo de ojo modificada De acuerdo con la reciente publicación de un artículo del Dr. Howard F. Fine, MHSc, director médico del Gerster Clinical Research Centre in Vision de la Universidad de Columbia, EE.UU., en la revista EyeNet: Hay una gran línea divisoria entre los sistemas de autofluorescencia basados en las cámaras de fondo de ojo y los basados en los sistemas SLO. Sin embargo, ambas técnicas comparten desafíos comunes en tanto que la fluorescencia intrínseca del fondo ocular que se produce de forma natural es muy baja; aproximadamente dos órdenes de magnitud inferior al fondo de un angiograma con fluoresceína, incluso en la parte más intensa de la transición del colorante inyectado en el ojo antes de la exploración. 1 La ventaja de los sistemas basados en cámara es que son más rápidos y sencillos de usar para el fotógrafo, y más económicos que los sistemas cslo, señala el Dr. Fine. La ventaja de los sistemas cslo es que generan imágenes de muy alta calidad centradas directamente en la zona de interés, afirma el Dr. Fine. Oftalmoscopia láser de barrido confocal La oftalmoscopia láser de barrido confocal (cslo, por sus siglas en inglés) fue desarrollada por Webb et al. 2 y, en un principio, fue aplicada por von Ruckmann et al. 3 para el registro de la autofluorescencia. Se trata de un haz de láser enfocado de baja potencia que recorre el fondo ocular siguiendo un patrón de barrido. 4 Esto permite obtener imágenes de grandes áreas de la retina y, al registrar una serie de varias imágenes individuales, reduce el ruido de fondo y proporciona una imagen y un contraste de alta calidad. Se han usado diferentes cslo para obtener imágenes de FAF, y en un estudio (Bellman et al. 5 ) se observaron diferencias significativas en el contraste y el brillo de las imágenes, así como en la gama de los valores de gris, importantes indicadores de la calidad de la imagen entre diferentes equipos de cslo. cslo frente a la cámara de fondo de ojo modificada Según el Dr. Schmitz-Valckenberg: Todavía no está claro si los hallazgos de FAF obtenidos con cslo son siempre comparables a los conseguidos con el sistema basado en la cámara de fondo de ojo. Por ejemplo, el uso de diferentes longitudes de onda de excitación y de filtros de emisión entre ambos sistemas puede influir sobre la distribución de la intensidad de la autofluorescencia en condiciones patológicas. Otro posible factor de confusión puede ser la ausencia de óptica confocal en la cámara de fondo de ojo. La fluorescencia del cristalino natural y la dispersión de la luz desde las capas de la retina anteriores y posteriores a la capa de interés pueden provocar importantes alteraciones en la imagen detectada. La cslo escanea continuamente la retina, que es inmediatamente digitalizada. Tabla 1: Resumen de las diferencias técnicas entre la cslo y la cámara de fondo de ojo modificada en las imágenes de autofluorescencia de fondo de ojo. Oftalmoscopia láser de barrido Cámara de fondo de ojo confocal (cslo) modificada (mfc) Una longitud de onda de Filtros de ancho de banda para la excitación (fuente láser) excitación y la emisión Amplio espectro de emisión (filtro de corte) Escaneado continuo a intensidades de luz bajas Sistema confocal Potencia del láser fijada de fábrica, sensibilidad detector rayos gamma Un solo flash a intensidades máximas Cono entero de luz Intensidad de la luz del flash, aumento y sensibilidad del detector ajustables Procesamiento automático de las Contraste y brillo manuales imágenes en tiempo real con cálculo del promedio de las imágenes individuales y normalización de píxeles La imagen aparece en la pantalla del ordenador y los ajustes pueden realizarse en tiempo real. La adquisición de imágenes con una cámara de fondo de ojo modificada permite modificar más ajustes. Esto implica un mayor número de opciones para el operador, pero también dificulta la determinación de los ajustes correctos para un paciente individual y requiere más tiempo. mfc cslo Ejemplos de atrofia geográfica en dos pacientes las imágenes de la izquierda son de una cámara de fondo de ojo modificada (mfc). La oftalmoscopia láser de barrido confocal (cslo) de la derecha muestra una mayor precisión de los detalles. Imágenes por cortesía de The Bonn Group.

4 Los procedimientos operativos estándar de la cslo simplifican la captura de imágenes de FAF. 6 El Dr. Schmitz-Valckenberg está convencido de que la amplia experiencia obtenida en grandes estudios clínicos multicéntricos va a permitir el uso de FAF también en las consultas de oftalmología general para su aplicación diaria. azul puede ser combinada con la SDOCT. Esta fusión de tecnologías ofrece una captura de imágenes multimodal con BluePeak y SDOCT, y proporciona a los oftalmólogos una nueva perspectiva de la relación estructura-función dentro de la retina. Una nueva perspectiva azul Los modelos Spectralis de Heidelberg son una combinación de imágenes de fondo de ojo cslo e imágenes de OCT de Dominio Espectral (SDOCT). Actualmente hay seis modelos y cuatro de ellos tienen autofluorescencia con láser azul (BluePeakTM). El procedimiento de captura de imágenes es no invasivo y no requiere inyectar colorante en el ojo.el uso de un láser azul puro proporciona imágenes nítidas y de alto contraste de la actividad metabólica, sin la luz dispersada y la baja sensibilidad inherente a la fotografía con flash. BluePeak la autofluorescencia de láser Referencias 1. S. Schmitz-Valckenberg et al., American J of Ophthalmology 2008;146:2: R.H. Webb et al., Appl Optics 1987;26: A. von Ruckmann et al., Br J Ophthalmol 1995;79: F.C. Delori, Appl Optics 1994;33: C. Bellman et al., Br J Ophthalmol 2003;87: S. Schmitz-Valckenberg, V. Luong, F. Fitzke, F.G. Holz. How to obtain the optimal fundus autofluorescence image with the cslo. In: F.G. Holz, S. Schmitz-Valckenberg, R.F. Spaide, A. Bird, eds. Atlas of Autofluorescence Imaging. Berlin Heidelberg: Springer, Integración de las imágenes de FAF en la práctica diaria La tecnología de la oftalmoscopia láser de barrido confocal obtiene las imágenes de modo relativamente sencillo, no necesita mucho tiempo y no es invasiva 1, confirma el Dr. Holz. La retina es escaneada de forma continua y la imagen es inmediatamente digitalizada y aparece en la pantalla del ordenador. La orientación y la posición de la cámara de escaneado láser, la sensibilidad del detector y la corrección de la refracción pueden ajustarse fácilmente cuando se está capturando la imagen, y el operador puede hacerlo en tiempo real. Este modo práctico y fácilmente viable de obtención de imágenes sólo es posible gracias a la elevada sensibilidad y a los niveles de luz relativamente bajos de la cslo. Sin embargo, es fundamental ajustar óptimamente estas tres configuraciones modificables para conseguir una buena calidad de imagen y obtener una información fiable de estos registros. Los usuarios de los modelos Spectralis BluePeak se benefician del control automático de la sensibilidad, que simplifica el proceso de captura de las imágenes. Inicio Semana 6 Semana 12 La alineación de los vasos sanguíneos en todas las visitas demuestra la colocación precisa en la captura de imágenes A la medida de las consultas grandes y pequeñas Los sistemas Spectralis de Heidelberg han sido diseñados para su integración eficaz en todos los entornos clínicos, tanto en la consulta de un solo oftalmólogo como en una clínica de gran volumen con muchas consultas satélite. El sistema se puede ser interconectar a través de una base de datos de pacientes común, Heyex TM, que facilita el almacenamiento y la gestión de los archivos de imagen de todos los equipos de imágenes de Heidelberg Engineering. El software Network Viewing permite el acceso rápido y fiable a los archivos de imagen de los pacientes desde cualquier ordenador que esté conectado a esa red. El OCT AutoRescan TM permite seguir los cambios a lo largo del tiempo. Para ello, coloca automáticamente las imágenes de seguimiento justo en la misma posición. Las imágenes de seguimiento pueden ser realizadas con cualquier equipo Spectralis que disponga de SD-OCT y esté conectado a una red. Esto optimiza el flujo de pacientes y permite identificar con seguridad los pequeños cambios. TruTrack TM Active Eye Tracking permite capturar imágenes múltiples exactamente en la misma posición. Las imágenes están superpuestas, lo que elimina el ruido en la imagen del fondo de ojo y de OCT ofreciendo imágenes diagnósticas de alto contraste. Ophthalmology Times Europe Noviembre 2009

5 Interpretación de las imágenes de FAF ontrariamente a la tecnología de captura de imágenes COCT, las imágenes de FAF generan una especie de mapa metabólico donde no sólo se visualiza la morfología, sino también los cambios metabólicos. Estas dos técnicas de imagen se emplean para finalidades diferentes, explica el Dr. Holz. La una no sustituye a la otra. La nueva posibilidad del registro simultáneo de imágenes cslo FAF y la alta resolución de la OCT unida al seguimiento activo del ojo, ofrecen ahora la oportunidad de estudiar los cambios microestructurales en las capas exteriores de la retina. En contraste con la angiografía de fluorescencia, como la angiografía fluoresceínica (FA) y la angiografía con indocianina verde (ICG), donde la dinámica del colorante en los vasos sanguíneos es fundamental, en las imágenes de autofluorescencia con láser azul no hay un componente dinámico. Esto hace que las imágenes de FAF sean relativamente fáciles de leer. Al evaluar la imagen de autofluorescencia con láser azul es posible reconocer cualquier desviación del registro normal, lo que permite buscar la causa potencial de la anomalía. Fundamentalmente, las señales de FAF anómalas provienen de un cambio en la cantidad o la composición de los fluoróforos en el citoplasma de las células del EPR, por ejemplo la lipofuscina, o de la presencia de un material absorbente o autofluorescente BluePeak Atrofia geográfica Fotografía en color Retina sana Distrofia macular Edema macular quistoide Causas de una señal de FAF reducida Causas de una señal de FAF aumentada Ausencia o reducción de la densidad de lipofuscina en el EPR Pérdida o atrofia del EPR (p. ej. atrofia geográfica) Absorción de material extracelular, células o líquido intrarretinal (p. ej. edema macular) Hemorragias intrarretinales y subretinales recientes Fibrosis, tejido cicatrizal o márgenes de cicatrices del láser Vasos de la retina Pigmento luteínico (luteína y zeaxantina) Depósito excesivo de lipofuscina en el EPR Patologías relacionadas con la lipofuscina, incluyendo la enfermedad de Stargardt, la enfermedad de Best y la distrofia macular viteliforme en adulto Degeneración macular asociada a la edad (p. ej. EPR en la zona de unión que precede a un aumento de la aparición de atrofia geográfica) Líquido subretinal que causa la separación de los segmentos externos de los fotorreceptores del EPR subyacente, lo que provoca un movimiento incorrecto del segmento exterior Drusas en el espacio epitelial subpigmentario Hemorragias antiguas intrarretinianas y subretinianas Falta de material absorbente Drusas en la cabeza de los nervios ópticos 5

6 anterior a la monocapa de células del EPR. La identificación de anomalías en la imagen de FAF depende en gran medida de la calidad de la imagen capturada. Cualquier opacidad en el vítreo, en el cristalino, en la cámara anterior o en la córnea puede afectar a la autofluorescencia detectada en el nivel del EPR y de la retina neurosensorial. Para la evaluación y la interpretación de una imagen de FAF de un paciente concreto, puede resultar útil correlacionar los hallazgos con los obtenidos con imágenes de reflectancia de la misma longitud de onda de excitación y con otros métodos de captura de imágenes, incluyendo la fotografía de fondo de ojo, la OCT y la angiografía fluoresceínica. La técnica de imagen multimodal con BluePeak y SD-OCT abre nuevas perspectivas para poner de manifiesto alteraciones fisiopatológicas, potencialmente mostrando diferentes defectos subyacentes en análisis transversales y longitudinales. Esto será de utilidad para el diagnóstico y el fenotipado, así como para futuras intervenciones terapéuticas para investigar la respuesta a los tratamientos. TESTIMONIALS Estas anomalías inconfundibles en la autofluorescencia no aparecen en la exploración del fondo de ojo ni en ninguna otra técnica de imagen. La diferencia de alto contraste entre la retina atrófica y no atrófica permite delimitar con mayor precisión y exactitud el área de la atrofia, en comparación con las fotografías convencionales de fondo de ojo. Un hallazgo aún más sorprendente de las imágenes de autofluorescencia en pacientes con atrofia geográfica es la visualización de niveles de alta intensidad rodeando las zonas atróficas. El aumento de la atrofia existente o el desarrollo de atrofia nueva se produce espacialmente en las áreas de la retina con unos niveles de autofluorescencia previamente aumentados. Dr. Steffen Schmitz-Valckenberg Mejorando la salud de la retina: aplicaciones clínicas El análisis de la autofluorescencia del fondo de ojo en la fóvea (FAF) inicial en pacientes con neovascularización coroidea subfoveal (CNV, por sus siglas en inglés) en DMAE exudativa parece ser un importante factor pronóstico para distinguir los pacientes cuya función visual puede ser mejorada después de una terapia de aquellos cuyos daños en la retina ya han progresado y limitan un resultado funcional positivo. Dres. Britta Heimes, Daniel Pauleikhoff y Alan Bird Examen general de la salud de la retina Las imágenes de FAF son una herramienta potente y versátil que se puede usar para diagnosticar y monitorizar de modo rápido y no invasivo una serie de enfermedades de la retina que, en su mayoría, siguen estando infradiagnosticadas y, por tanto, infratratadas. Por ejemplo, la DMAE húmeda es la causa de ceguera legal en personas de más de 50 años de edad en el mundo occidental, y afecta a más de personas al año en todo el mundo. 1 Sin embargo, una investigación más profunda revelaría una cifra bastante superior porque se piensa que entre el 55 y el 70% de los afectados por DMAE no están diagnosticados. 2 Esto es un claro indicador del carácter deficiente de los métodos de exploración y derivación. Por lo tanto, los oftalmólogos generales deben asumir su parte de responsabilidad en la reducción del número de casos de DMAE y de otras enfermedades que debilitan la retina. Tradicionalmente, las imágenes de FAF han estado consideradas como una herramienta reservada a los especialistas de retina; sin embargo, esta percepción está empezando a cambiar porque los oftalmólogos generales son cada vez más conscientes de la importancia de su función en la supervisión continua de la salud de la retina de sus pacientes. La identificación temprana es fundamental en la mayoría de las enfermedades de la retina, y unos exámenes periódicos y precisos de la misma, especialmente en pacientes de alto riesgo, puede ayudar a minimizar las lesiones futuras e incluso prevenir la ceguera. La tecnología cslo para la obtención de imágenes de FAF ofrece a los oftalmólogos generales una herramienta fiable para el diagnóstico y el control continuo de las condiciones de la retina. Además, esta tecnología se puede integrar fácilmente en la 6 Ophthalmology Times Europe Noviembre 2009

7 Imágenes simultáneas de FAF y OCT para un paciente con drusas. clínica y tiene un protocolo estandarizado sencillo y establecido. No se requiere una preparación del paciente ni unas condiciones particulares del entorno, y la tecnología proporciona de forma rápida imágenes detalladas y fiables de la retina. La tecnología cslo permite al oftalmólogo general identificar con precisión un amplio número de enfermedades de la retina, incluyendo la DMAE (drusas, atrofia geográfica, neovascularización coroidea), edema macular quistoide, uveítis y orificio macular, así como una serie de enfermedades hereditarias como la retinitis pigmentaria (RP) y la enfermedad de Stargardt. La tecnología genera imágenes de extraordinaria nitidez identificando diferentes patrones de enfermedades específicas, incluso en los estadios más tempranos de la enfermedad. De este modo mejora los índices de derivación y de tratamiento tempranos. Con el aumento de la prevalencia de las enfermedades de la retina, debido en gran medida al envejecimiento de la población y a factores relacionados con el estilo de vida, los oftalmólogos generales se encuentran bajo una presión creciente para garantizar la fiabilidad y la precisión de sus métodos de exploración, y para evitar diagnósticos erróneos y derivaciones insuficientes. El incremento de los índices de prevalencia y la disponibilidad de tratamientos nuevos son factores que seguirán aumentando la tensión en las clínicas especializadas en la retina, muchas de las cuales ya están funcionando por encima de su capacidad. Conforme aumente el número de tratamientos disponibles, aumentará también la seguridad del oftalmólogo general a la hora de participar en la supervisión continua de los pacientes y realizar el seguimiento del progreso terapéutico. Por eso, se espera que el uso de la tecnología cslo entre los oftalmólogos generales se incremente conforme se les exija un diagnóstico y una derivación tempranos, y tengan que colaborar con los especialistas de la retina en el tratamiento continuo de sus pacientes con enfermedades de la retina. DMAE húmeda En los últimos años se ha puesto especial atención a la DMAE húmeda o exudativa por la elevada prevalencia de esta enfermedad. Según las estimaciones, al año se superarán los 500 casos nuevos de media por millón de habitantes en Europa occidental. 3,4 Aunque hay más conocimientos sobre la fisiopatología de la DMAE húmeda que sobre la forma seca, y a pesar de las intervenciones terapéuticas realizadas y proyectadas, el número de pacientes sin diagnosticar sigue registrando unos niveles inaceptablemente altos. Las imágenes de FAF capturadas mediante la tecnología cslo han demostrado ser muy efectivas en el diagnóstico de la DMAE húmeda. Para entender el porqué, es necesario comprender primero la naturaleza del proceso de la enfermedad. La DMAE húmeda se caracteriza por la neovascularización coroidea subfoveal (CNV), que se desarrolla entre la membrana de Bruch, el EPR y la capa de fotorreceptores.se ha demostrado en estudios que todos los tipos de CNV están asociados a una autofluorescencia del EPR focal normal, aumentada o disminuida. 5,6 De este modo, se ha probado que la disfunción del EPR desempeña un papel en la patogénesis de la DMAE húmeda. Estos estudios también han mostrado una asociación entre el patrón de FAF y la duración de la neovascularización y la función visual, lo que sugiere que las imágenes de FAF pueden ser importantes en la identificación y el control de la CNV secundaria a la DMAE. En estos pacientes, la FAF muestra zonas de autofluorescencia continua o normal, lo que implica que la viabilidad del EPR está preservada, al menos inicialmente, en el desarrollo de CNV. 7 Esto se corresponde con áreas de hiperfluorescencia en angiogramas de fluoresceína comparados. En contraste, los ojos con CNV desde hace tiempo suelen presentar más áreas de señal reducida, lo que podría explicarse por la pérdida de fotorreceptores y la formación de cicatrices con un mayor depósito de melanina, que suele producirse con la progresión de la CNV. Es importante señalar que las intensidades de FAF anómalas visibles en los ojos con CNV se suelen extender más allá del margen de la lesión definido por la angiografía de fluoresceína. Esto indica un proceso de la enfermedad más extendido que supera lo registrado en angiogramas convencionales. Se ha sugerido que esta observación puede reflejar la proliferación de células del EPR alrededor de la CNV. 8 La clasificación de la CNV como clásica u oculta también es posible con las imágenes de FAF; un informe de Spital y colaboradores halló que las áreas focales con FAF disminuida son más prevalentes en la CNV clásica en comparación con las CNV ocultas de mayor tamaño. 9 A pesar de que todavía se desconoce la función de las áreas con intensidades de FAF aumentadas secundarias a una disfunción del EPR en la DMAE húmeda, los hallazgos de varios estudios, que han demostrado una clara evidencia de la enfermedad usando imágenes de FAF, subrayan su importancia en el diagnóstico y el control de la DMAE húmeda. Atrofia geográfica Las imágenes de FAF también han demostrado ser efectivas en la identificación de la forma seca de la DMAE. La atrofia geográfica representa la fase final natural de la DMAE cuando no se ha desarrollado CNV. Es un proceso de enfermedad dinámico responsable de aproximadamente el 35% de todos los casos de DMAE tardía 10,11 y de ceguera legal. A pesar de los avances en la comprensión y el tratamiento de la DMAE húmeda, en la actualidad aún no existe un tratamiento probado para prevenir, detener o ralentizar la evolución de la atrofia geográfica. La atrofia geográfica se caracteriza por el desarrollo de zonas de atrofia en la retina externa que crecen lentamente a lo largo de tiempo a una velocidad de 1,5 a 2,1 mm 2 al año Durante el desarrollo natural de la enfermedad, la fóvea puede verse afectada o no; sin embargo, los pacientes sufren una pérdida progresiva de la función visual. Los mecanismos fisiopatológicos La clasificación de la CNV es posible con las imágenes de FAF

8 Las áreas atróficas en los pacientes con atrofia geográfica pueden ser detectadas mediante la FAF porque aparecen como zonas oscuras. Estas imágenes representan la evolución en el tiempo de la atrofia geográfica en dos pacientes. Imágenes por cortesía de The Bonn Group. exactos subyacentes a la atrofia todavía se desconocen. Por tanto, para poder identificar los objetivos del tratamiento y para evaluar las intervenciones terapéuticas, se requiere una mejor comprensión de la evolución de la atrofia geográfica. Las áreas atróficas carecen de lipofuscina en el EPR, por eso aparecen oscuras en la FAF y pueden ser fácilmente detectadas; la diferencia de alto contraste entre la retina atrófica y la no atrófica permite identificar con mayor precisión y exactitud el área de la atrofia. De este modo, la atrofia geográfica puede ser diagnosticada y cuantificada de forma precisa mediante la tecnología cslo 17,18 haciendo posible la monitorización no invasiva de su evolución. En las imágenes de FAF de los pacientes con atrofia geográfica también pueden observarse niveles anómalamente altos de FAF en las zonas adyacentes a las áreas atróficas; es la llamada zona de unión entre la retina atrófica y la retina normal. 19 Esto es especialmente interesante porque estas anomalías en la FAF preceden a la muerte celular y, por lo tanto, al escotoma absoluto. Estas anomalías bien diferenciadas no aparecen en una exploración de fondo de ojo y tampoco son registradas por otros métodos de imagen, de ahí la importancia de las imágenes de FAF en la atrofia geográfica. Las observaciones longitudinales sugieren que el aumento de esta área de acumulación de FAF que rodea la atrofia tiene una fuerte correlación positiva con el índice de evolución de la atrofia a lo largo del tiempo. 15 Por consiguiente, las imágenes de FAF no sólo son importantes para identificar la atrofia, sino que también son útiles en el seguimiento de la evolución de la enfermedad. Sobre la base de este conocimiento, la atrofia geográfica ha sido exhaustivamente estudiada usando la FAF. Con el fin de saber más sobre la enfermedad para desarrollar intervenciones efectivas y ayudar a la clasificación de los estadios de la enfermedad, grandes cohortes de pacientes han permitido a los investigadores establecer diferentes patrones de FAF anómalamente elevada en la zona de unión con la atrofia geográfica. 20 Más recientemente, un equipo de investigadores en colaboración con el grupo de estudio Fundus Autofluorescence in Age-related Macular Degeneration (FAM) desarrolló la clasificación de los patrones de FAF observados en la zona de unión de los pacientes con atrofia geográfica secundaria a DMAE. 15 El informe mostró que el aumento de la atrofia era más rápido en los ojos con patrón de FAF en forma de banda (promedio 1,81 mm 2 /año) y difuso (promedio 1,77 mm 2 /año), comparado con los ojos sin anomalías de FAF (promedio 0,38 mm 2 /año) y patrón de FAF focal (promedio 0,81 mm 2 /año). Dentro del grupo de ojos con patrón de FAF difuso, los investigadores identificaron ojos con una evolución extremadamente rápida de la atrofia que mostraban distintas características de FAF alrededor de la atrofia que no habían sido observadas antes. El equipo acuñó el término de diffuse trickling (goteo difuso) por su patrón, que está asociado con un aumento de la atrofia notablemente más rápido que en los demás ojos difusos. Estos patrones de anomalías de FAF identificados han demostrado tener un impacto mucho mayor sobre la evolución de la atrofia que otros factores de riesgo tratados en estudios previos sobre la evolución de la atrofia geográfica secundaria a DMAE. A pesar de que la amplia base de datos del estudio FAM muestra que la FAF localizada no está asociada directamente con una aparición localizada de una nueva atrofia o un aumento de una atrofia existente, los diferentes patrones de FAF alrededor de la zona atrófica tienen un impacto general sobre la evolución de la misma. Consecuentemente, la clasificación de los patrones de FAF es útil en la práctica diaria para la estimación de la evolución de la atrofia geográfica en los pacientes. Una investigación reciente de Holz y colaboradores 21 demostró que la progresión de la atrofia geográfica en la DMAE atrófica bilateral es, de hecho, un proceso muy simétrico, aunque el tamaño de la atrofia puede diferir notablemente entre los ojos. Los investigadores también observaron un alto grado de simetría intraindividual con respecto al índice de evaluación de la atrofia geográfica. Estos fascinantes hallazgos apuntan hacia factores genéticos y/o ambientales, más que hacia procesos de envejecimiento no específicos, como factores determinantes potenciales del índice de la progresión de la atrofia geográfica. Por tanto, la presencia de intensidades anómalas de FAF alrededor de la atrofia y el papel fisiopatológico de la acumulación aumentada de lipofuscina en el EPR de pacientes con atrofia geográfica atribuible a DMAE han sido suficientemente demostrados. Esto justifica el valor de las imágenes de FAF en estos pacientes. Enfermedades hereditarias de la retina Aunque la DMAE es la enfermedad de la retina más investigada, comprendida y conocida, también es necesario entender el diagnóstico y el tratamiento efectivos de una enfermedad retiniana rara, especialmente porque la prevalencia de estas enfermedades raras aumenta constantemente. Las enfermedades hereditarias de la retina afectan a un porcentaje pequeño de los pacientes con enfermedades retinianas; sin embargo, estas enfermedades, entre las que se incluyen la retinitis pigmentaria (RP), distrofias de conos y de conos-bastones, enfermedad de Best, enfermedad de Stargardt y distrofia macular viteliforme, debilitan la visión. Como sucede con la DMAE, estas enfermedades se manifiestan con cambios en la actividad metabólica del complejo EPR-fotorreceptor, y también pueden ser eficazmente detectadas mediante imágenes de FAF. En pacientes con RP, por ejemplo, se han identificado anillos y líneas de FAF aumentada. 22 Resulta interesante que otras pruebas, donde se han usado la microperimetría y la electrofisiología, han revelado que estos anillos marcan una zona de función de los fotorreceptores preservada que reduce su tamaño Ophthalmology Times Europe Noviembre 2009

9 La imagen de FAF (derecha) permite distinguir claramente la enfermedad de Stargardt, en comparación con la fotografía en color (izquierda). Imágenes por cortesía de The Bonn Group. progresivamente a lo largo del tiempo Las formas anulares de autofluorescencia aumentada, que pueden crecer con el tiempo, también son evidentes en pacientes con distrofia de conos o de conos-bastones. 25 En estas enfermedades hereditarias, la autofluorescencia aumentada está más asociada a una sensibilidad reducida de los bastones y los conos que a la muerte de las células fotorreceptoras. En la enfermedad de Stargardt, la forma más común de degeneración macular juvenil hereditaria, han quedado claramente demostradas las zonas de atrofia y de fluorescencia anómala obtenidas mediante FAF. 26 En general, las imágenes de FAF pueden poner de relieve anomalías en estas enfermedades hereditarias y en otras enfermedades complejas de la retina, incluso en pacientes sin anomalías visuales manifiestas o funcionales. Por eso, las imágenes de FAF no son sólo útiles en el diagnóstico y la monitorización, sino que también pueden ayudar a identificar áreas de la retina aptas para una futura intervención terapéutica. Valor pronóstico para el resultado del tratamiento Además de esperar que las imágenes de FAF ayuden a descubrir nuevos objetivos para los agentes terapéuticos, también se cree que tendrán un papel importante en la evaluación de la eficacia de la terapia con medicamentos en las enfermedades de la retina. De todas las enfermedades de la retina conocidas, actualmente sólo hay agentes terapéuticos aprobados disponibles para el tratamiento de la DMAE húmeda. En este sentido, las imágenes de FAF han sido investigadas para evaluar el valor pronóstico de la autofluorescencia en relación con el resultado terapéutico del tratamiento con anti-vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) en la DMAE húmeda. Como se ha indicado anteriormente, las imágenes de FAF son una herramienta de gran valor en el diagnóstico y la monitorización de la DMAE húmeda; la disfunción del EPR tiene una función en la patogénesis de la DMAE húmeda, y los cambios en la intensidad de la FAF en la DMAE húmeda (debida a la disfunción de la EPR) pueden diagnosticar el subtipo, el estadio y la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, la FAF podría ser una herramienta útil para predecir la respuesta de los pacientes de DMAE húmeda al tratamiento. De hecho, Heimes y sus colaboradores han demostrado recientemente el posible valor pronóstico de las imágenes de FAF en la determinación del éxito terapéutico con anti-vegf. 27 En su estudio, donde se tomaron imágenes de FAF de 95 ojos con lesiones maculares exudativas y drusas asociadas antes de la terapia de anti-vegf con bevacizumab (Avastin), el equipo demostró que los cambios en la FAF estaban estrechamente asociados con una agudeza visual disminuida inicialmente. Resulta interesante que los ojos que habían mostrado una actividad de FAF modificada antes del tratamiento con anti-vegf respondieran peor a la terapia, es decir, la posibilidad de aumentar la agudeza visual después del tratamiento se redujo considerablemente. Los autores plantearon la hipótesis de que esto pudiera estar relacionado con la función fotorreceptora inicial reducida asociada con el EPR estresado, a menudo presente en la DMAE húmeda. Naturalmente, esta función reducida de los fotorreceptores podría explicar una menor agudeza visual, pero también explica las bajas posibilidades de recuperar la visión incluso después del tratamiento. En concreto, el grupo del estudio demostró que la evolución de la agudeza visual es menos favorable en ojos con una FAF central inicialmente aumentada. En general se concluyó que el análisis de la FAF inicial en pacientes con CNV en DMAE húmeda era un factor pronóstico importante para distinguir los pacientes en los que la función visual podría mejorar después del tratamiento de aquellos en los que el daño de la retina había progresado, cuya respuesta a la terapia con anti-vegf iba a ser por lo tanto menos positiva. Durante un reciente congreso de la Sociedad Americana de Especialistas en Retina en Nueva York, EE.UU., 28 el renombrado Profesor Pauleikhoff se refirió a este grupo como los pacientes que no pueden responder a la terapia con anti-vegf. La FAF proporciona un exhaustivo examen de salud del complejo EPR/fotorreceptor para todas las enfermedades de la retina, y tendrá una importancia pronóstica para los pacientes a la hora de predecir el índice de la evolución de la enfermedad, el tiempo hasta la pérdida de la visión y el éxito terapéutico. 29 Sobre la base de las opciones de tratamiento disponibles, esta capacidad pronóstica de la FAF para predecir el resultado y el éxito de la terapia es especialmente importante en el tratamiento de la DMAE húmeda. Una vez que el EPR ha desaparecido o el metabolismo del complejo EPR/fotorreceptor está seriamente afectado, el paciente ya no puede responder a la terapia con anti-vegf. Referencias 1. AMD Alliance International. Impact of AMD. accessed 29 September Practice management in the era of anti-vegf therapy. A supplement to Ophthalmology Times Europe; 2006(2)4:S W.F. Schrader. Ophthalmologe 2006;103(9): AMD Alliance UK. Left to pay their own way. October S.S. Dandekar, et al. Arch. Ophthalmol. 2005;123(11): C. Framme, et al. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging 2006;37(5): V. Vaclavik, et al. Ophthalmology 2008;115(2): V.A. McBain, et al. Br. J. Ophthalmol. 2007;91: G. Spital, et al. Klin. Monatsbl. Augenkeilkd 1998;213: R. Klein, et al. Ophthalmology 2007;114: C.A. Augood, et al. Arch. Ophthalmol. 2006;124: J.S. Sunness. Mol. Vis. 1999;5: P. Maguire & A.K. Vine. Am.J.Ophthalmol. 1986;102: H. Schatz & H.R. McDonald. Ophthalmology 1989;96: F.G. Holz, et al. Am. J. Ophthalmol. 2007;143: J. Sunness, et al. Ophthalmology 2007;114: A. Deckert, et al. BMC Ophthalmol. 2005;5:8 18. S. Schmitz-Valckenberg, et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2002;240: F.G. Holz, et al. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999;237: A. Bindewald, et al. Br. J. Ophthalmol. 2005;89: F.G. Holz, et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. In press. 22. A.G. Robson, et al. Doc. Ophthalmol. 2008;116: P. Popovic, et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005;243: M. Fleckenstein, et al. Eye 2009;23: A.G. Robson, et al. Br J Ophthalmol. 2008;92: N.L. Gomes, et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009;50: B. Heimes, et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008;246(9): D. Pauleikhoff. Predictive factors for the long-term efficacy of anti-vegf therapy in exudative AMD. Presentation given at the annual meeting of the American Society of Retina Specialists, 30 Sept. 4 Oct. 2009; New York, US. 29. S. Schmitz-Valckenberg, et al. Am. J. Ophthalmol. 2008;146:

10 Obtención de la imagen completa La combinación de FAF con SD-OCT Los modelos Spectralis son la fusión de la captura de imágenes del fondo de ojo con láser confocal de barrido y la tomografía de coherencia óptica de Dominio Espectral OCT (SD-OCT). La guía activa de la imagen OCT en tiempo real crea una nueva modalidad de obtención de imágenes que Heidelberg llama Tracking Laser Tomography (tomografía láser de rastreo). Cualquiera de las cinco modalidades de la técnica de imágenes del fondo de ojo (véase la Tabla 1) disponibles en el sistema puede usarse para dirigir la SD-OCT a la zona de interés o a través de todo el polo posterior. El registro simultáneo de imágenes de cslo y SD-OCT en un instrumento con una superposición topográfica exacta durante la adquisición de las mismas permite ahora la orientación precisa de las imágenes de SD-OCT transversales en lugares de interés anatómico y, además, las exploraciones en serie en la misma ubicación a lo largo del tiempo, confirmó el Dr. Frank Holz. Según explicó, la combinación de la tecnología de autofluorescencia con láser azul con la adquisición de imágenes OCT tiene el potencial de aumentar aún más nuestra comprensión de la patogénesis de numerosas patologías maculares y puede ser útil para el diagnóstico y el tratamiento. Seguimiento activo del ojo Para la captura simultánea de dos imágenes se utilizan dos haces separados de luz. El verdadero potencial de la SDOCT es el escaneado del volumen. Muy pocos pacientes pueden mantener los ojos quietos durante un escaneado del volumen; por eso, el seguimiento activo del ojo es fundamental para conseguir unas imágenes de SD-OCT precisas, afirma el Dr. Alexander Walsh del Doheny Eye Institute, de la Universidad de California del Sur, Los Ángeles, CA, EE.UU. Uno de los haces sigue y fotografía constantemente el fondo de ojo, al tiempo que actúa como guía del haz de OCT. El seguimiento activo del ojo mantiene la OCT en el fondo de ojo. La alineación precisa de los vasos sanguíneos desde la imagen del fondo de ojo hasta la imagen de OCT correspondiente lo demuestra.1-6 Este seguimiento es fundamental en las imágenes volumétricas en 3D, sensibles a los artefactos del movimiento del ojo. Seguimiento de los cambios a lo largo del tiempo Es importante saber dónde se tomó por primera vez la imagen y es fundamental saber dónde se realizó la imagen de seguimiento. AutoRescan TM usa la imagen del fondo de ojo como una huella dactilar y coloca automáticamente los cortes de seguimiento en la misma ubicación precisa. Histología óptica in vivo La combinación automática en tiempo real de las imágenes permite distinguir de forma eficaz entre el ruido de la imagen y las señales verdaderas de las estructuras de tejido reales. Con la tecnología Noise ReductionTM de Heidelberg, el ruido se elimina eficazmente y los resultados son imágenes de alto contraste y muy detalladas. Con la obtención de imágenes OCT Dominio Espectral, las bandas histopatológicas específicas entre las diferentes capas de la retina son visibles en la mayoría de los pacientes. Es como tomar una biopsia de la retina de modo no invasivo, explica el Dr. David Brown de Vitreoretinal Consultants, Houston, TX, EE.UU. Las imágenes muestran una resolución aumentada en todas las capas retinianas, especialmente en el EPR, donde las diferencias sutiles son especialmente significativas, añade el Dr. Jeff Heier de Ophthalmic Consultants of Boston, Boston, MA, EE.UU. Referencias 1. M. Fleckenstein et al., Arch Ophthalmol. 2008;126: M. Fleckenstein et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49: A. Hassenstein & C.H. Meyer. Clin Experiment Ophthalmol 2009;37: H.M. Helb et al., Acta Ophthalmologica (2009).(in press). 5. S. Schmitz-valckenberg et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50: P. Charbel Issa et al., Invest Ophthalmol Vis Sci doi: /iovs La captura simultánea de imágenes de FAF y OCT proporciona una nueva perspectiva de la estructura y la actividad metabólica dentro de la retina. 10 Ophthalmology Times Europe Noviembre 2009

11 Tabla 1: Familia de productos Spectralis: la plataforma de obtención de imágenes multimodal. Imágenes libres de rojo Angiografía ICG La angiografía ICG Autofluorescencia con láser azul Obtención de imágenes por infrarrojos Angiografía fluoresceínica La luz azul se usa para crear imágenes libres de rojo que destacan estructuras específicas, como la capa de fibras del nervio óptico, las membranas epirretinianas, los pliegues de la retina y los quistes. mediante láser confocal revela los detalles de la circulación coroidea y puede ayudar al oftalmólogo a comprender los casos que no responden a la terapia con anti-vegf. La obtención dinámica de las imágenes puede mostrar claramente lesiones por proliferación angiomatosa retiniana (anastomosis retinocoroidea) que pueden no ser visibles con FA. La autofluorescencia con láser azul no requiere ningún tipo de colorante y se sirve de las propiedades fluorescentes de la lipofuscina. Los patrones característicos de la autofluorescencia pueden revelar, de forma no invasiva, la extensión de la atrofia geográfica o de las enfermedades hereditarias, como la enfermedad de Best o de Stargardt. Usando sólo longitudes largas de onda de la luz láser, la tecnología de infrarrojos captura imágenes del fondo de ojo de forma detallada y sin dilatación. La mayor profundidad de penetración de la luz, combinada con el principio confocal, proporciona una vista más detallada de las lesiones intrarrretinales, como el edema macular quístico (CME, por sus siglas en inglés) o la coriorretinopatía central serosa (CSCR, por sus siglas en inglés). El menor nivel de luz es tolerado mejor por los pacientes de más edad, para los que puede resultar incómoda la fotografía con flash.ence La angiografía mediante láser confocal añade nuevas dimensiones a la fotografía tradicional del fondo de ojo y proporciona imágenes dinámicas cuando el colorante fluye a través de los vasos. El principio confocal permite un registro mucho más fino de los detalles porque bloquea la luz dispersa. discomfort with flash photography. Correlación de las imágenes de FAF con la función fotorreceptora Las imágenes de la autofluorescencia mediante láser azul se prestan para un estudio más profundo mediante sistemas asociados. Mientras que estas innovaciones significan que el oftalmólogo general puede detectar cambios tempranos en la retina, permanece el desafío de correlacionar las alteraciones subjetivas o los cambios clínicos con la función visual. La microperimetría ofrece la opción de comprobar la sensibilidad de la retina mientras se observa directamente el fondo de ojo. 1 Los estudios donde se combinan la microperimetría y la técnica de imágenes han demostrado una correlación exacta entre los cambios del fondo de ojo y el deterioro funcional. 2-5 Por ejemplo, Steffen Schmitz- Valckenberg et al. 6 investigaron la sensibilidad anómala de la FAF y de la retina en la zona de la unión de la atrofia geográfica en pacientes con DMAE. Sus hallazgos demostraron que la FAF elevada fuera de las zonas de la atrofia geográfica está asociada con la alteración funcional de la retina neurosensorial. Esto puede reflejar la relevancia de la acumulación de lipofuscina en las células del EPR dentro del contexto del desarrollo de DMAE atrófica avanzada. El éxito del diagnóstico y de las decisiones de tratamiento no se puede basar únicamente en tecnologías novedosas, como la tecnología de imágenes de FAF. Sólo la correlación con sistemas complementarios, con el conocimiento y con Correlación de una imagen de FAF (izquierda) con la función fotorreceptora (derecha) en un paciente con atrofia geográfica. Imágenes por cortesía de The Bonn Group. la experiencia, puede ayudar a ampliar los límites de la oftalmología promoviendo mejoras en la práctica médica y en la salud de los pacientes. Referencias 1. K. Rohrschneider et al., Prog Retin Eye Res. 2008;27:5: K. Rohrschneider et al., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995;233: K. Rohrschneider et al., Am J Ophthalmol 2000;129: K. Rohrschneider et al., Br J Ophthalmol 1997;81: J.S. Sunness et al., Invest Ophthalmol Vi Sci 1995;36: S. Schmitz-Valckenberg et al., Invest Ophthalmol Vi Sci 2004;45:

12 Perspectivas de futuro Para el oftalmólogo general, los modelos BluePeak de Spectralis le ofrecen ahora la posibilidad de realizar una exploración exhaustiva de la salud de la retina de todos sus pacientes. Se espera que en un futuro cercano, la tecnología de autofluorescencia con láser azul para la obtención se imágenes se usará en la práctica clínica diaria para el diagnóstico, la clasificación y el tratamiento de una serie de enfermedades. Las últimas palabras son de uno de los expertos líderes en Europa en el ámbito de la autofluorescencia del fondo de ojo, el Dr. Frank Holz: La reciente introducción de la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral combinada de forma simultánea con la tecnología de imágenes cslo en un instrumento con seguimiento del ojo en tiempo real que permite la orientación precisa de las imágenes de OCT y la representación tridimensional de los cambios patológicos en ubicaciones anatómicas concretas representa un importante paso hacia una mejor atención de los pacientes con enfermedades de la retina. Copyright Advanstar Communications (UK) Ltd. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida en ningún medio material (incluyendo fotocopia y almacenamiento electrónico, ya sea o no de forma transitoria o incidental a otro uso de esta publicación) sin la autorización escrita del titular de los derechos de autor, excepto en conformidad con las disposiciones de la Copyright, Designs & Patents Act (GB) 1988 o bajo los términos de una licencia emitida por la Copyright Licensing Agency, 90 Tottenham Court Road, London W1P 0LP, UK. Ophthalmology Times Europe (ISSN ) y el logotipo que aparecen en la cubierta de esta revista son marcas comerciales registradas de Advanstar Communications Inc. Las solicitudes para la autorización del titular de los derechos de autor para reproducir cualquier parte de esta publicación deberán ser enviadas por escrito al Permissions Dept, Advanstar Communications (UK) Ltd, Advanstar House, Park West, Sealand Road, Chester CH1 4RN, UK. Atención: La realización de un acto no autorizado relacionado con un trabajo protegido por derechos de autor puede derivar en acciones civiles por daños y en acciones penales. Advanstar House, Park West, Sealand Road, Chester CH1 4RN, UK Tel. +44 (0) Fax +44 (0)