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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. : A61K 31/19 A61K 9/ 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composiciones de ibuprofeno para uso en pediatría. k Prioridad: US 7111 k 73 Titular/es: American Home Products Corporation 68, Third Avenue New York, New York 017, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Mody, Dhiraj Shantilal y Mogavero, Annabelle k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION La presente invención se refiere a una composición de ibuprofeno para uso pediátrico en la que el ibuprofeno permanece en suspensión y el sabor amargo del mismo está enmascarado. Más concretamente, la invención se refiere a una composición de ibuprofeno para uso pediátrico, en la cual el ibuprofeno se mantiene en suspensión por medio de los agentes emulsionantes básicos goma xantan, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica y polisorbato 80, y el sabor del ibuprofeno se enmascara con sacarosa y una disolución de sorbitol. Composiciones para uso pediátrico a base de ibuprofeno se conocen en el estado actual de la técnica y se hallan comercializadas en el mercado. Una suspensión de este tipo viene descrita en la Patente Estadounidense y explica que el enmascaramiento del sabor del ibuprofeno se realiza formando en primer lugar una sal de aluminio del ibuprofeno y poniendo después en suspensión la sal de aluminio del ibuprofeno en un vehículo farmacéutico que contiene celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica o silicato de aluminio y magnesio como agentes emulsionantes preferidos, y agentes tensioactivos hidrosolubles en una mezcla de sorbitol/glicerina/agua. Análogamente, la Patente Estadounidense explica el modo de enmascarar el sabor mediante una sal de aluminio del ibuprofeno en un vehículo que contiene un agente emulsionante con un tamaño de partícula por debajo de los 0 µm, un agente tensioactivo hidrosoluble, agua, y sacarosa o su equivalente en poder edulcorante de glucosa, fructosa, sacarina sódica o ciclamato sódico. Entre los agentes emulsionantes se incluyen la goma arábiga, la goma tragacanto, la goma xantan, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica, y entre los agentes tensioactivos se incluye el sorbitan mono- (Z)-9- octadecenoato y el polisorbato 80. También se hace referencia a suspensiones fluidas de ibuprofeno en la Patente Estadounidense , en la cual se describen varias formas farmacéuticas dosificadas de ibuprofeno. El ejemplo correspondiente a la forma farmacéutica de dosificación líquida contiene, una vez más, la sal de aluminio del ibuprofeno, ácido cítrico, ácido benzoico, sacarosa, goma tragacanto, esencia de limón y agua. La goma arábiga y la metilcelulosa vienen descritas como agentes emulsionantes alternativos. Descripción de la invención Actualmentesehahalladoquesepuedeformular una composición para uso pediátrico de sabor neutro a partir del ibuprofeno, en lugar de la sal de aluminio del mismo, y que se puede mantener indefinidamente en suspensión por medio de una combinación de agentes emulsionantes que incluyen la goma xantan, la celulosa microcristalina, la carboximetilcelulosa sódica y el polisorbato 80. Descripción detallada de la invención Las composiciones de ibuprofeno para uso pediátrico de la presente invención contienen del 1,0% al 2% en peso de ibuprofeno sobre la composición total, del 1,0% al 1,% en peso (por ejem plo, alrededor del 1,% en peso) sobre la composición total de una combinación de agentes estabilizantes de la suspensión que comprende goma xantan, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica y polisorbato 80; y del % al 7% en peso sobre la composición total de una combinación de agentes enmascarantes que comprende sacarosa y una disolución de sorbitol; la composición también contiene ácido cítrico como reforzante del aroma, en cantidad suficiente para ajustar el valor del ph entre 3, y, y agua. La composición de ibuprofeno para uso pediátrico se formula de modo que contenga de 0 mg a 0 mg de ibuprofeno por una cucharada de té ( ml) de la formulación, por ejemplo, de a 0 mg/ ml y, de preferencia, 0 mg/ ml, aproximadamente. La goma xantan es un producto comercial puesto a la venta por la R.T. Vanderbilt Company, Inc. of Los Angeles, California bajo el nombre registrado de Rhodigel 23. Se trata de un espesante de calidad alimentaria que se presenta en forma de polvo de 80 mallas, aproximadamente. El ibuprofeno es comercialmente asequible en la Ethyl Corporation, Baton Rouge, Louisiana, con un intervalo de tamaño de partícula comprendido entre 0 µm y µm. La celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica se pueden adquirir en la FMC Corporation, Newark, Delaware, el primero de cuyos productos está comercializado bajo la marca registrada Avicel CL 611. Se pueden añadir agentes colorantes y aromatizantes a voluntad. Los demás ingredientes pueden ser de cualquiera de las calidades, National Formulary o. La invención también proporciona un procedimiento para preparar una composición de ibuprofeno para uso pediátrico que comprende poner en suspensión del 1% al 2% en peso de ibuprofeno por volumen de la composición total en una combinación básica de ingredientes estabilizantes de la suspensión y una combinación básica de ingredientes enmascarantes del sabor, en cuya composición la combinación de agentes estabilizantes de la suspensión comprende goma xantan, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica y polisorbato 80, en una proporción del 1,00% al 1,% en peso de la combinación estabilizante de la suspensión por volumen de la composición total, y en la que la combinación enmascarante del sabor comprende sacarosa y una disolución de sorbitol, en una proporción del % al 7% en peso de la combinación enmascarante de sabor por volumen de la composición total; dicha composición también contiene ácido cítrico como reforzante del aroma en una cantidad suficiente para ajustar el valor del ph entre 3, y, y agua en cantidad suficiente hasta completar el 0% en volumen de la composición. La invención se describe más ampliamente por medio de los ejemplos siguientes: Ejemplo 1 Se preparó una formulación de ibuprofeno para uso pediátrico que tenía la siguiente composición:

3 3 ES T3 4 Ingrediente Porcentaje q/1 l (p/vl) Goma xantan 0, 1,0 0,7 112, 0,2 37, 0,2 37, Sacarosa, 0,00 700,0 Glicerina,,00 0,0 Disolución de,00 0,0 sorbitol, Ibuprofeno 1, 2,0 Carboximetilcelulosa 0, 1,0 sódica, Polisorbato 80, 0, 1,0 Rojo FDC 0,01 2,2 0,0 7, disódico, Aroma artificial 0,88 132,0 Agua purificada c.s.p c.s.p. 0 ml 00 ml El procedimiento para la preparación de la susodicha formulación para uso pediátrico consiste en preparar primero una suspensión acuosa espesa, o pasta, de ibuprofeno. La disolución de sorbitol y la glicerina se pesaron e introdujeron en una caldera con camisa calefactora equipada con un agitador. La carboximetilcelulosa sódica se espolvoreó sobre la disolución y se mezcló durante minutos hasta conseguir que todas las partículas estuvieran totalmente mojadas. Entonces, la mezcla se calentó a unos 70 C y se mezcló hasta que la goma estuvo completamente hidratada. Seguidamente, la mezcla se enfrió a 4 C y se procedió a añadir el polisorbato 80. Se continuó mezclando, al mismo tiempo que la mezcla se fue enfriando hasta C. Entonces se añadió el ibuprofeno, espolvoreándolo lentamente sobre la mezcla, y se siguió mezclando por espacio de 1 minutos. La disolución de goma xantan se preparó con anterioridad en forma de solución acuosa al 1% en peso. La cantidad requerida de agua se introdujo en una cuba de mezcla, equipada con una mezcladora Lightnin, y la goma xantan se añadió lentamente y se hidrató mezclando con una fuerza cortante elevada durante aproximadamente 2 minutos. En un recipiente de mezcla aparte, equipado con una mezcladora Lightnin, se introdujo el 33% del agua requerida para el lote (alrededor de 0 ml). La celulosa microcristalina se espolvoreó sobre el agua y se continuó mezclando con una fuerza cortante moderada durante minutos con el fin de poner totalmente en suspensión la celulosa microcristalina. La cantidad precisa de di solución de goma xantan se añadióalasuspensión de celulosa microcristalina, mezclando por espacio de 1 minutos o hasta obtener una suspensión uniforme. Entonces se procedió a añadir lentamente la sacarosa, al tiempo que mezclando durante 1 minutos o hasta que dejaron de observarse partículas de sacarosa, tras lo cual se añadió el colorante. La cantidad necesaria de la pasta de ibuprofeno procedente de la primera etapa se añadió lentamente y se mezcló durante 1 minutos. El benzoato sódico, el edetato disódico y el ácido cítrico se añadieron siguiendo este orden secuencial y se mezcló por espacio de minutos. El ácido cítrico y los agentes aromatizantes se añadieron de forma sucesiva, mezclando durante minutos después de cada adición. Entonces se añadió el agua restante y, al mismo tiempo, se siguió mezclando hasta que la formulación se hizo homogénea. El valor de la viscosidad inicial de la formulación final, determinado a 24 C utilizando una aguja del n 2, era, a 4 r.p.m., 1 mpa.s (1 cp) y, a 6 r.p.m., 0 mpa.s (0 cp). Después de dejar en reposo, la viscosidad aumentó hastaun valor de 00 mpa.s (00 cp). El ph inicial de la formulación era 4, y el peso específico 1,24 g/ml. Ejemplo 2 Se preparó una formulación de ibuprofeno para uso pediátrico que tenía la siguiente composición: Ingrediente Porcentaje g/1 l (p/v) Goma xantan 0, 1,0 0,7 112, 0,2 37, 0,2 37, Sacarosa, 0,00 700,0 Glicerina,,00 0,0 Disolución de,00 0,0 sorbitol, Ibuprofeno 1, 2,0 Carboximetilcelulosa 0, 1,0 sódica, Polisorbato 80, 0, 4,0 Rojo FDC 0,01 2,2 7, disódico, 0,0 Aroma artificial 0,88 132,0 Agua purificada c.s.p. c.s.p. 0 ml 00 ml El procedimiento de preparación de la suso- 3

4 ES T3 6 dicha formulación para uso pediátrico consiste en elaborar primero una pasta de ibuprofeno en agua. La disolución de sorbitol se pesó yseintrodujo en una caldera con camisa calefactora equipada con un agitador. La carboximetilcelulosa sódica se espolvoreó sobre la disolución y se mezcló durante minutos hasta conseguir que todas las partículas estuvieran totalmente mojadas. La glicerina se añadió mezclando por espacio de minutos y entonces la mezcla se calentó a 70 C y se mantuvo dicha temperatura durante minutos, como mínimo, a fin de asegurar que la goma estuviese completamente hidratada, tras lo cual la temperatura se hizo disminuir hasta 4 C. Se añadió el polisorbato 80. Se continuó mezclando, mientras que la mezcla se fue enfriando hasta C. Entonces se añadió lentamente el ibuprofeno, espolvoreándolo sobre la mezcla, y se continuó mezclando por espacio de 1 minutos. La disolución de goma xantan se preparó con anterioridad en forma de solución acuosa al 1% en peso. La cantidad requerida de agua, 1980 g, se introdujo en una cuba de mezcla equipada con una mezcladora Lightnin, se añadieron lentamente g de la goma xantan y se hidrataron mezclando con una fuerza cortante elevada por espacio de unos 2 minutos. En un recipiente de mezcla aparte, equipado con una mezcladora Lightnin provista de una hélicegrande,seintro- dujo el 33% del agua requerida para el lote. La celulosa microcristalina se espolvoreó sobre el agua ysesiguió mezclando con una fuerza cortante moderada durante minutos con el fin de poner totalmente en suspensión la celulosa microcristalina. La cantidad precisa de disolución de goma xantan se añadió a la disolución de celulosa microcristalina, mezclando por espacio de 1 minutos o hasta obtener una disolución uniforme. Seguidamente se procedió aañadir lentamente la sacarosa, al mismo tiempo que se siguió mezclando durante 1 minutos o hasta que se dejaron de observar partículas de sacarosa, después de lo cual se añadió el colorante. El benzoato sódico, el edetato disódico y el ácido cítrico se añadieron de acuerdo con esta secuencia y se mezclaron por espacio de minutos. El ácido cítrico y los agentes aromatizantes se añadieron por orden, procediendo a mezclar durante minutos después de cada adición. La cantidad necesaria de la pasta de ibuprofeno procedente de la primera etapa se añadió lentamente y se durante 1 minutos. Entonces se añadióelaguarestante, mezclando hasta que la formulación se volvió homogénea. La viscosidad de la formulación final, medida a24 C utilizando una aguja del n 2, era, a 4 r.p.m., 10 mpa.s (10 cp), y, a r.p.m., mpa.s (90 cp). El ph inicial de la formulación era 4, y el peso específico 1,234 g/ml. Después de dejar en reposo, la viscosidad aumentó hasta un valor de 3800 mpa.s (3800 cp), la cual, después de minutos de agitación, disminuyó hasta mpa.s ( cp). Ejemplo 3 Se preparó una formulación de ibuprofén para uso pediátrico que tenía la siguiente composición: Ingrediente Porcentaje g/2 l (p/v) Goma xantan 0, 2,0 0,7 1,0 0,2,0 0,2,0 Sacarosa, 0,00 00,0 Glicerina,,00 0,0 Disolución de,00 0,0 sorbitol, Ibuprofeno 2,00,0 Carboximetilcelulosa 0, 2,0 sódica, Polisorbato 80, 0, 6,0 Rojo FDC 0,01 0,3 0,0 1,0 disódico, Aroma artificial 0,88 17,6 Agua purificada c.s.p. c.s.p. 0 ml 00 ml El procedimiento seguido para la preparación de la susodicha formulación para uso pediátrico fue esencialmente el mismo que el del ejemplo 2. El valor de la viscosidad de la formulación final, medida a 24 C utilizando una aguja del n 2, a 4 r.p.m., era 00 mpa.s (00 cp). El ph inicial de la formulación era 4,22 y el peso específico 1,24 g/ml. Después de dejar en reposo, la viscosidad aumentó hasta un valor de mpa.s ( cp), la cual, tras minutos de agitación, disminuyó hasta mpa.s ( cp). El producto era un líquido opaco de color rojo cereza con un sabor dulce de tutti-frutti. 6 4

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para preparar una composición de ibuprofeno para uso en pediatría, caracterizado porque consiste en poner en suspensión del 1% al 2% de ibuprofeno en peso por volumen de la composición total en una combinación básica de ingredientes estabilizantes de la suspensión y una combinación básica de ingredientes enmascarantes del sabor, en la que la combinación de agentes estabilizantes de la suspensión comprende goma xantan, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica y polisorbato 80, en una proporción del 1,00% al 1,% en peso de la combinación estabilizante de la suspensión por volumen de la composición total, y en la que la combinación enmascarante del sabor comprende sacarosa y una disolución de sorbitol, en una proporción del % al 7% en peso de la combinación enmascarante del sabor por volumen de la composición total, y porque la composición contiene también ácido cítrico como reforzante del aroma, en una cantidad suficiente para ajustar el valor del ph entre 3, y, y agua en cantidad suficiente hasta el 0% en volumen de la composición Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición tiene una concentración de ibuprofeno comprendida entre 0 mg y 1 mg por ml de composición. 3. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición tiene una concentración de ibuprofeno comprendida entre mg y 0 mg por ml de composición. 4. Procedimiento, según la reivindicación 3, caracterizado porque la composición tiene una concentración de ibuprofeno alrededor de 0 mg/ ml.. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ibuprofeno utilizado tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre 0µm y 0 µm. 6. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a, caracterizado porque los ingredientes estabilizantes de la suspensión comprenden del 1,2% al 1,% en peso por volumen de la composición total. 7. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la composición también contiene uno o más agentes aromatizantes NOTA IORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.