ALGUNOS LOGROS CIENTÍFICOS DE MARÍA BLASCO

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1 ALGUNOS LOGROS CIENTÍFICOS DE MARÍA BLASCO LOGROS CIENTÍFICOS 1 Aislamiento de los componentes básicos de la enzima telomerasa de ratón, Terc y Tert, lo que hizo posible el estudio de su regulación. Blasco et al. Science (1995) Martín-Rivera et al. PNAS (1998) 2 Generación del primer ratón knock-out para telomerasa El aislamiento del componente Terc en mamíferos fue un trabajo pionero, permitió la generación de los primeros ratones carentes de actividad telomerasa. El estudio de estos ratones (tienen telómeros cortos, en ausencia de telomerasa, que actúan como potentes supresores de tumores. Desarrollan patologías asociadas al envejecimiento y tienen vida media reducida; reversible si se re-introduce telomerasa) validó el potencial de la telomerasa como agente terapéutico en cáncer y envejecimiento. Blasco et al. Cell (1997) Herrera et al. EMBO J. (1999) González-Suárez. Nature Genetics (2000) Blasco. Nature Reviews Genetics (2005) 3 Generación del primer ratón transgénico con expresión aumentada de telomerasa en tejidos adultos. Permitió descubrir un nuevo papel de la telomerasa en la promoción de tumorogénesis. De relevancia, estos estudios apoyan la noción de que la ausencia de telomerasa en los tejidos adultos se puede considerar como un mecanismo de supresión tumoral. González-Suárez et al. EMBO J. (2001) Blasco. Nature Reviews Cancer (2002) 4 Conexión de la reparación del daño en el DNA con la función telomérica; descripción de que las proteínas de diversas rutas de reparación del DNA son importantes en la función telomérica y la regulación de la longitud del telómero. Demostración de que la disfunción telomérica resulta en una reparación defectuosa en el daño del DNA, sugiriendo que los inhibidores de telomerasa se pueden combinar con fármacos genotóxicos para aumentar su eficiencia en el tratamiento del cáncer. Goytisolo et al., J. Exp. Med. (2000) Espejel et al. EMBO J. (2002) Tarsounas et al. Cell (2004)

2 5 Descubrimiento de que los telómeros y los subtelómeros de mamíferos tienen las marcas características de la cromatina constitutiva. Demostración de que los defectos epigenéticos conducen a una regulación aberrante de la longitud telomérica. El acortamiento de los telómeros produce, a su vez, defectos epigenéticos en la cromatina telomérica y la subtelomérica. García-Cao et al. Nature Genetics (2004) Benetti et al., Nature Genetics (2007) 6 Descripción, por vez primera, de que la familia retinoblastoma (Rb) de supresores tumorales tiene un papel importante en el ensamblaje de la cromatina telomérica y la pericéntrica, lo que conecta el ciclo celular y la supresión tumoral con la definición epigenética de la cromatina. García-Cao et al. Nature Genetics (2002) Gonzalo et al. Nature Cell Biology (2005) 7 Descripción, por vez primera, de un papel importante de la telomerasa y la longitud telomérica en el comportamiento de las células madre epiteliales. Demostración de que el efecto de la telomerasa sobre las células madre de varios modelos murinos anticipan sus fenotipos de cáncer y envejecimiento. Este trabajo es importante para entender el papel de la telomerasa en cáncer y envejecimiento. Flores et al. Science (2005) Siegl-Cachedenier et al., J. Cell Biol (2007) 8 Generación del primer ratón transgénico con niveles aumentados de la proteína de unión a telómeros TRF2. Demostración de que TRF2 juega un papel importante en cáncer y envejecimiento; hallazgo de que existe una interacción genética entre TRF2 y la ruta de reparación por separación de nucleótido (NER). Muñoz et al. Nature Genetics (2005) Blanco et al., Genes & Development (2007) 9 Demostración, por vez primera, de que la metilación del DNA tiene un papel importante en el control de la longitud telomérica y en la recombinación de los telómeros. La recombinación telomérica es una de las bases moleculares conocidas para el alargamiento de telómeros independiente de telomerasa (ALT). ALT opera en cerca del 5% de los tumores que son telomerasa-negativos, el entender la regulación de ALT tiene una importancia potencial en la terapia del cáncer. Gonzalo et al. Nature Cell Biology (2006)

3 10 Demostración, por vez primera, que la longitud telomérica es un determinante importante del ensamblaje de la cromatina en los telómeros. El acortamiento telomérico hasta unos telómeros críticamente cortos resulta en una densidad inferior de las marcas heterocromáticas de los telómeros, lo que lleva a una estructura más abierta de la cromatina. Proposición, por vez primera, que estos cambios facilitan el acceso de las actividades alargadoras de los telómeros (telomerasa y ALT) a los telómeros, facilitando el alargamiento de los telómeros. Los telómeros cortos se asocian al cáncer y al envejecimiento, lo que resalta la importancia potencial de la epigenética de los telómeros en estos dos procesos. Benetti et al. Nature Genetics (2007) Benetti et al., J Cell Biol (2007) 11 Demostración, por vez primera, de una parada del ciclo celular dependiente de p21 y mediada por la reparación de apareamientos erróneos (MMR) en respuesta a telómeros críticamente cortos. La existencia de telómeros críticamente cortos resulta en una parada del ciclo celular o apoptosis, que conduce, en el contexto de un organismo al envejecimiento prematuro. Hallazgo de que la proteína PMS2 (implicada en MMR) es necesaria para mediar la parada del ciclo celular pero no la apoptosis en respuesta a telómeros críticamente cortos. PMS2 previene la activación de p21 en respuesta a telómeros críticamente cortos con consecuencias dramáticas en el organismo: la eliminación de PMS2 en ratones que tienen telómeros críticamente cortos debido a una deficiencia en telomerasa aumenta su período de vida mediante la prevención de patologías degenerativas. Siegl-Cachedenier et al. Genes & Dev (2007) 12 Descubrimiento de la existencia de un nuevo componente RNA en los telómeros. Descripción por ver primera de que las repeticiones teloméricas se transcriben, que estos RNAs teloméricos son unos potentes inhibidores del enzima telomerasa, y que están alterados en cáncer. El descubrimiento de los RNAs teloméricos es, por tanto, de gran interés tanto para los procesos de cáncer como los de envejecimiento. Schoeftner & Blasco. Nature Cell Biology (2008) 13 Identificación de la propiedad los telómeros más largos como un marcador universal de los nichos de las células madre adultas. Este descubrimiento permitirá usar la longitud telomérica como una nueva herramienta para la identificación de células madre normales y también de células madre del cáncer. Flores et al. Genes & Dev (2008)

4 14 Descubrimiento del primer cluster de mirnas implicados en la regulación de la longitud telomérica; elucidación del mecanismo regulatorio. Benetti et al., Nature Struc. Mol. Biol. (2008) 15 Descubrimiento de que la expresión de la telomerasa en un contexto de resistencia al cáncer prolonga el periodo de vida y mejora el estado de forma de los órganos y del organismo. Tomás et al., Cell (2008) 16 Descubrimiento de que la telomerasa es necesaria en las células de partida para la generación efectiva de las células madre pluripotentes inducidas (ips). Para que una célula sea reprogramable tiene que poseer un gen de telomerasa funcional. Los telómeros cortos suponen una barrera para la generación de ips. Hallazgo de que tras la reprogramación los telómeros rejuvenecen a unos niveles idénticos a los de las células embrionarias. Marión et al., Cell Stem Cell (2009) 17 Identificación del mecanismo molecular por el cual los telómeros cortos o cualquier otro tipo de daño en el DNA limita la reprogramación nuclear. Descubrimiento de que el gen p53 de supresión tumoral evita la reprogramación nuclear de células defectuosas funcionando como con un control de calidad del proceso de reprogramación. Marión et al., Nature (2009) 18 Descubrimiento de que la proteína telomérica TRF1 es responsable del envejecimiento prematuro y del aumento del riesgo de cáncer en ratones. Esto constituye la demostración por vez primera que una proteína del telómero actúa como un supresor tumoral y como un factor que previene el envejecimiento prematuro. Martínez et al., Genes Dev. (2009) 19 Descubrimiento de que las proteínas teloméricas TRF1 y TPP1 son responsables del envejecimiento prematuro y un raumento en el riesgo de cáncer en ratones, proporcionando la primera demostración de que una proteína telomérica puede actuar tanto como un supresor tumoral como un agente de prvención del envejecimiento. Descubrimiento de que TPP1 actúa como un factor de reclutamiento de la telomerasa in vivo, esencial para el alargamiento de los telómeros por la telomerasa durante la reprogramación nuclear.

5 Martínez et al., Genes & Dev (2009) Tejera et al., Developmental Cell (2010) 20 Descubrimiento que una proteína telomérica, RAP1, se une a sitios extrateloméricos y regula la expresión génecia, proporcionando por vez primera una conexión entre los telómeros y los programas de expresión génica.. Martínez et al., Nature Cell Biology (2010)