SERVICIO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA. Fecha: 04/06/2013 Nombre: Dra. Mª Ángeles Rubio Moreno R2 Tipo de Sesión: Bibliográfica

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1 Fecha: 04/06/2013 Nombre: Dra. Mª Ángeles Rubio Moreno R2 Tipo de Sesión: Bibliográfica Jeanine F. Carbone, Methodius G. Tuuli, Rachael Bradshaw, Julie Liebsch and Anthony O. Odibo: Efficiency of firsttrimester growth restriction and low pregnancy associated plasma protein-a in predicting small for gestational age at delivery Prenatal Diagnosis 2012, 32, Se trata de un estudio de cohortes, estudio observacional (no experimental, no aleatorizado) donde la asignación de la exposición (restricción del crecimiento fetal RCF en el primer trimestre y bajas concentraciones plasmáticas de la proteína plasmática A asociada al embarazo, PAPP-A) ocurre sin la participación del investigador. La exposición ya ha ocurrido al iniciar el estudio, y se trata de un factor independiente. Estudia a una cohorte de 3269 gestantes sometidas a cribado de aneuploidías del primer trimestre en la Unidad de Medicina Materno-Fetal y Ecografía del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Washington en St. Louis (St. Louis, MO, EE.UU), durante un período de 6 años (julio de 2003 hasta febrero 2009). En este tipo de diseño epidemiológico la selección de los participantes a estudio se realiza en base a la exposición al factor de riesgo y esta conformada por individuos en riesgo de desarrollar el evento en estudio (recién nacido pequeño para la edad gestacional, RNPEG). Los sujetos de estudio se seleccionan de la población que tiene la exposición de interés (restricción crecimiento fetal en el primer trimestre y disminución de PAPP-A en cribado de aneuploidias del primer trimestre) y de grupos poblacionales comparables, pero que no tienen la exposición (participantes con crecimiento fetal acorde en primer trimestre y PAPP-A normal en cribado de aneuploidias del primer trimestre). Al tratarse de un estudio de cohortes de tipo retrospectivo se inicia con la definición de los grupos expuesto y no expuesto en un punto en el pasado (momento del cribado de aneuploidias del primer trimestre) y posteriormente se reconstruye la experiencia de la cohorte en el tiempo, identificando a los sujetos en el tiempo actual (cuando se realiza el estudio) y evaluando si a la fecha referida ya han desarrollado el evento de interés (recién nacido pequeño para la edad gestacional). Por tanto, consiste Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 1

2 en seleccionar un grupo expuesto y otro no expuesto de la población elegible (gestantes a las que se realiza cribado de cromosomopatías del primer trimestre y coincide CRL en ecografía con semanas de amenorrea), seguirlos durante un tiempo determinado en el pasado (desde la fecha de cribado del primer trimestre hasta parto) y compararlos en términos de la ocurrencia del evento de interés (recién nacidos pequeños para la edad gestacional). La validez de la comparación depende de que no existan diferencias (aparte de la exposición) entre los grupos expuesto y no expuesto. Cualquier diferencia con relación a una tercera variable entre el grupo expuesto y no expuesto que esté relacionada con la ocurrencia del evento puede distorsionar los resultados sobre la asociación real entre la exposición y el evento. En este estudio dicho problema se soluciona con el análisis multivariante que tiene en cuenta los posibles factores de confusión que podrían estar relacionados con el evento final. Este tipo de diseño representa uno de los más cercanos al diseño experimental y también tiene un alto valor en la escala de causalidad, ya que es posible verificar la relación causa efecto correctamente en el tiempo. Sin embargo, dado que se trata de un estudio observacional tienen la importante limitación de que la asignación de la exposición no es controlada por el investigador ni asignada de manera aleatoria como hemos comentado, por lo que no es posible controlar completamente las posibles diferencias entre los grupos expuesto y no expuesto en relación con otros factores asociados con la ocurrencia del evento. Además, al ser retrospectivo la causalidad es más débil que en el tipo prospectivo. En cuanto a la validez interna de estudio que confirma un adecuado método de diseño y resultados sin sesgos: - Se define claramente el objetivo principal del estudio que es evaluar la eficacia de la determinación de la restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre y la concentración plasmática baja de la proteína A asociada al embarazo (PAPP-A) y su combinación para predecir recién nacidos pequeños para la edad gestacional (se orienta a una pregunta claramente definida: se pueden utilizar estos marcadores para predecir recién nacidos pequeños para la edad gestacional?) para discernir así, si el empleo de dichos marcadores estaría justificado para detectar anomalías de crecimiento en edades gestacionales tempranas en la práctica obstétrica moderna (hipótesis de trabajo). Además se definen claramente los criterios de inclusión y exclusión: - Como criterios de inclusión establece que la cohorte esta formada por: todas las pacientes que fueron sometidas a cribado de cromosomopatías en el primer trimestre (Diagnóstico Prenatal) entre 10 y 14 semanas de gestación, en la Unidad de Medicina Materno-Fetal y Ecografía del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Washington en St. Louis (St. Louis, MO, EE.UU), durante un período de 6 años (julio de 2003 hasta febrero 2009). Todas las mujeres con embarazos de fecha fiable basada en el último período menstrual y acorde con la edad gestacional en la ecografía del primer trimestre según CRL (embarazos con edad gestacional calculada a partir de la última menstruación dentro del error estándar de la ecografía del primer trimestre). Si la medición Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 2

3 CRL era más-menos 7 días diferente de la datación según la última regla, la fecha estimada de edad gestacional se ajustaba. - Los criterios de exclusión incluyen gestaciones múltiples (puesto que alteraría el factor de riesgo bioquímico) y embarazos con anomalías estructurales mayores o aneuploidías (que alteran la medición del CRL y por ello podrían interferir en el peso del recién nacido al nacer). - Se define claramente el evento de estudio o resultado primario: predicción de recién nacido pequeño para la edad gestacional (PEG), entendiéndose como tal todo recién nacido de peso al nacer por debajo de el percentil 10 para la edad gestacional en la curva de crecimiento de Alexander. - También se define la exposición de los factores de riesgo: por un lado la restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre (longitud cráneo-rabadilla en el primer trimestre (CRL) de 2 a 6 días menor de lo esperado, este análisis identificó una CRL Z-score < 1 SD como definición óptima de la restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre) y concentración plasmática baja de la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A < percentil 5 para la edad gestacional). - Las variables mediante las que se evalúa su eficacia y datos de la cohorte se extraen a posteriori: la demografía materna, historia médica y obstétrica se obtuvieron mediante un autocuestionario al inicio de la atención prenatal y en el momento de la ecografía inicial. Los hallazgos ecográficos, obstétrica y los resultados del parto parten de una gran base de datos perinatales prospectiva de las enfermeras designadas a la investigación. Para las mujeres con estudios fuera de las instalaciones, los resultados se obtienen por contacto con el paciente y el médico remitente. Todos los estudios de ultrasonido son realizados por ecografistas especializados en obstetricia. Los diagnósticos definitivos e interpretaciones finales se llevan a cabo por un médico especialista en Medicina Materno Fetal. La analítica de suero materno con la determinación de la PAPP- A se obtiene en el momento del cribado de cromosomopatías del primer trimestre. Estos valores de PAPP-A son luego convertido a múltiplos de la mediana (MoM) para la comparación entre los pacientes (después de ajustar por la edad gestacional, la etnia, el peso materno, la diabetes dependiente de la insulina, la historia de uso de anticonvulsivantes, e historia de defecto del tubo neural anterior). Los estudios del suero se realizaron a GeneCare (Chapel Hill, Carolina del Norte) de 2003 a 2007 y NTD (Melville, NY) desde septiembre de 2007 hasta el presente. CRL fetal se mide y calcula para cada feto entre las 10 a 14 semanas de gestación. Después CRL se convierte Z-score gestacional ajustadas por edad (CRL Z-score). La restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre se define utilizando diferentes puntos de corte Z-score (< ,5, -2,0, Y - 2,5 SD). Se construyeron curvas ROC para el resultado primario, pequeño para la edad gestacional en el parto, con cada CRL Z score. - Se realiza un seguimiento adecuado y bien definido gracias a las distintas fuentes de datos comentadas anteriormente: el período abarca 6 años (julio de 2003 hasta febrero 2009). Al ser retrospectivo los datos se extraen a posteriori, en 2011, que es cuando se realiza el estudio para ser presentado en la Sociedad Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 3

4 Anual 31a de Medicina Materno-Fetal, San Francisco, CA, 10 de febrero de Los grupos comparados, al partir de la misma cohorte, son similares en cuanto a las características basales que podrían interferir como factor de confusión en relación al evento del estudio: edad materna, paridad, raza, IMC, consumo de tabaco o drogas, DM pregestacional, EG al inicio del estudio, EG en el momento del parto, preclampsia, DM gestacional y AP de parto prematuro anterior. En cuanto a la validez externa de este estudio, al tratarse de un estudio observacional es mayor que en el caso de los experimentales que parten de condiciones ideales. La población del estudio es heterogénea y comparable a la población de nuestro medio ya que no se trata de condiciones ideales experimentales si no que parte de la propia población a estudio: - los criterios de inclusión se pueden aplicar a la mayoría de gestantes de nuestro entorno, por lo que los resultados son aplicables a nuestras pacientes. - Además la exposición a ambos factores de riesgo (RCF primer trimestre y PAPP-A disminuida) es aplicable en nuestro medio de trabajo pues no requiere recursos elevados ni aprendizajes especializados que no se realicen ya en el cribado del primer trimestre. - Además este estudio evalúa todas las posibles variables clínicamente importantes incluyendo un análisis multivariante para tener en cuenta todas las posibles variables que puedan interferir con el evento final dando pluralidad al estudio y teniendo en cuenta todos los posibles efectos desfavorables tanto maternos como obstétricos además de los neonatales (preclampsia, cromosomopatías, etc) El resultado principal es valorar la eficacia de la predicción de RN PEG mediante RCF primer trimestre y disminución de PAPP-A en primer trimestre. Como resultados secundarios podría establecerse el bajo peso al nacer y otras morbilidades derivadas de la alteración del crecimiento. Así se obtienen los siguientes: De las 3329 mujeres, 185 (5,6%) fueron recién nacidos pequeños para la edad gestacional (edad media materna 34,9años, la mayoría mujeres multíparas (64,9%), afroamericanas (12.7%), edad gestacional promedio ecografía primer trimestre 12,1+0,6 semanas y la edad gestacional al parto de 38,8+ 4,1 semanas, peso medio al nacer fue de g, 286 (8,6%) embarazos mediante TRA y de los que el 7% (20/286) eran PEG) Sólo hubo 24 casos con ambas CRL Z-score < 1 y PAPP-A <percentil 5 y sólo 4 (16,7%) eran SGA en el parto. Combinadas CRL Z-score < 1 y PAPP-A <percentil 5 se asocia con un mayor riesgo de PEG con odds ratio ajustado (AOR) 4,23 [IC 1,37-13,08] frente AOR 1,79 [IC 1,25-2,58] y 3,00 [IC 1,84 a 4,90] cuando se usa solo. Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 4

5 Hubo 619 casos de pacientes con cualquiera de CRL Z-score <1 o PAPP-A < P5. De estas mujeres, 61 (9,9%) fueron SGA y la asociación persistió con un AOR 2,20 [IC 1,58-3,04]. Usando CRL Z-score < 1 o la PAPP-A <P5 tenía la sensibilidad más alta (33%) con una especificidad del 85,4% en la detección del SGA en el parto. Uso una combinación proporcionó la sensibilidad más baja (3,13%) con una especificidad de 99,2%. Sin embargo, el cálculo de las estimaciones de riesgo utilizando CRL Z-score < 1 o PAPP- A <percentil 5 de la LR [1,48-2,29], mientras que con CRL Z-score < 1 y PAPP- A <quinto percentil de la LR + 4,06 [1,41-11,7]. Cuando se compararon con <percentil 10 los resultados fueron similares. En el análisis estadístico, la eficiencia de cribado se evalúa mediante el cálculo de la sensibilidad y la especificidad para cada individuo Z-score CRL. La curva ROC y la eficiencia de detección a continuación, se utiliza para identificar óptimo de corte para definir primero FGR trimestre. Para el control de los factores de confusión se realizaron diferentes estimaciones del riesgo mediante regresión logística multivariable (ajustado por el consumo de tabaco, la edad materna, hipertensión materna, diabetes, consumo de drogas, y el origen étnico). Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA versión 10.0 (Stata Corp, College Station, TX). Prueba con valores de p <0,05 fueron considerado significativo. La magnitud del efecto, de la eficacia de la investigación de la restricción del crecimiento fetal del primer trimestre y baja PAPP-A para predecir recién nacido pequeño para la edad gestacional en el parto, se estimó mediante el cálculo sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de probabilidad positiva y negativa, y cocientes de probabilidad. Se examinó la eficacia de la investigación de CRL Z-score < 1, PAPP-A <5 º percentil solos, ya sea CRL Z-score < 1 o PAPP-A <percentil 5, y ambos CRL Z-score < 1 y PAPP-A <percentil 5. El Riesgo Absoluto y el Riesgo ajustado se calcula con un intervalo de confianza del 95% (IC) para identificar la asociación entre restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre y baja PAPP- A con el recién nacido pequeño para la edad gestacional en el momento del nacimiento. Así, estimación de la precisión de la intervención en la población se estima a través del intervalo de confianza (dentro del que se encuentra la verdadera magnitud del efecto en la población con un grado prefijado de seguridad, 95% habitualmente) Por tanto, las conclusiones de este estudio se pueden resumir: - La restricción del crecimiento en el primer trimestre y la concentración plasmática baja de PAPP-A se asocian con recién nacido pequeño para la edad gestacional o de bajo peso al nacer. - Después de ajustar por factores de confusión, encontramos un aumento de cuatro veces el riesgo de parto de RNPEG cuando ambos CRL Z-score < 1 estuvo presente con una PAPP-A <percentil 5 versus baja PAPP-A utilizado solo, sin embargo, hubo una disminución de sensibilidad. - Cuándo hay restricción de crecimiento fetal en primer trimestre o baja PAPP-A y en el primer trimestre se considera como cribado positivo, la asociación persiste con sólo una mínima mejora en la sensibilidad. La combinación de estos dos parámetros como resultado sólo produciría una mejoría marginal en la eficiencia del cribad en comparación con cualquiera de ellos si se utiliza sólo. Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 5

6 Por tanto, existe una asociación entre la restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre y baja concentración plasmática de PAPP-A con el posterior resultado de recién nacido pequeño para la edad gestacional; sin embargo, estos dos parámetros por sí solos no son buenos predictores del RNPEG. La combinación de estos parámetros del primer trimestre puede ser combinado con otros predictores de anomalías en el crecimiento y puede ayudar en la mejora de la eficiencia de la detección de RNPEG en el parto permitiendo así, la identificación más temprana de embarazos de riesgo con suficiente antelación para intervenir o reducir el riesgo de complicaciones. Los resultados de este estudio no difieren significativamente de la literatura al respecto. A pesar de las diferentes definiciones y metodologías de la detección de restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre, este estudio se suma a la creciente evidencia de que la RCF en el primer trimestre se asocia con alteraciones en el crecimiento del RN (Smith RCF, Mook-Kanamori RCF, Bukowski y cols CRL y TRA, Leung CRL Z-score), en cuanto a la relación con la disminución de PAPP-A también hay evidencia coincidente con este estudio. No obstante, sólo unos pocos estudios han combinado los dos parámetros, aunque los resultados de este análisis son también consistentes con los de estudios anteriores (Kirkegaard AOR 5,82; Leung ROC similares a este estudio CRL 0,59 y PAPP-A 0,61, también son factores independientes). Contrariamente a estos resultados (Habayeb estudio retrospectivo que incluyó a sólo 169 mujeres y encontró que no había relación, aunque estos hallazgos son contradictorios, sí confirma que el primer trimestre el crecimiento fetal y PAPP-A son independientes entre sí (Spearman coeficiente de correlación 0,11). En cuanto a la relevancia clínica del estudio: Apoya la evidencia de un mayor riesgo de RNPEG en fetos con restricción del crecimiento en primer trimestre al igual que la evidencia de que los bajos niveles de PAPP-A (<percentil 5) en primer trimestre. Aporta como novedad la insuficiente potencia de estos marcadores solos o en combinación para ser herramientas de detección clínicamente útiles. Por otro lado, aunque muchos estudios han informado de una asociación de la RCF en el primer trimestre y bajo PAPP-A y RNPEG en el parto, se trata del mayor estudio para comparar su eficiencia de detección y proporcionar coeficientes de probabilidad precisos. Diversos factores que afectan al crecimiento fetal tales como el origen étnico, las comorbilidades, edad materna, el consumo de drogas, tabaco usar, y el origen étnico han sido ajustados en este análisis. No obstante hay que tener en cuenta diversas limitaciones: - se limita la muestra a las mujeres con fecha fiable de embarazo según la última menstruación acorde con la ecografía de primer trimestre, por lo que solo se obtienen 286 casos de TRA con fechas "exactas" basados en la concepción (el tamaño del embrión o el feto en el primer trimestre puede ser calculado mal debido a las diferencias en el momento de ovulación) - no se puede diferenciar RN constitucionalmente pequeños con RN con verdadera restricción del crecimiento. La referencia para el diagnóstico de RNPEG se basa en el crecimiento nacional según las curvas de referencia de Alexander. Al no utilizar las curvas de crecimiento acordes con cada población, los resultados pueden no ser generalizables al resto de instituciones Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 6

7 - Tampoco se utilizan curvas de crecimiento específicas de género para el diagnóstico de RNPEG por lo que es posible que se subestime RNPEG en los niños y se sobreestime el diagnóstico en las niñas. - el diseño retrospectivo de este estudio es dependiente de la exactitud de la codificación y compilación de los hallazgos ecográficos y los marcadores séricos en la base de datos. Para finalizar, encontramos que la restricción del crecimiento fetal en el primer trimestre y la disminución de la determinación plasmática de PAPP-A <Percentil 5 se asocian con RNPEG al nacer. Pero ni RCF primer trimestre, ni la disminución de PAPP-A, ni las combinaciones de los dos predictores son suficientemente potentes para predecir alteraciones del crecimiento como herramientas de detección clínicamente útiles. La combinación de estos dos parámetros da como resultado sólo una mejora marginal en el cribado de alteraciones del crecimiento fetal en comparación con cualquiera de ellos solo. En el futuro, se necesitan estudios que combinen estos dos parámetros en el primer trimestre con otros predictores de anomalías en el crecimiento para una potencial mejora en la eficiencia de la detección de RNPEG. Hasta que se realicen más estudios, no debe utilizarse estos dos parámetros solos como herramientas de detección de RNPEG. Este estudio se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que las complicaciones del embarazo, tales como PEG, pueden estar debido a anomalías establecidas en el primer trimestre y a la necesidad de intervenciones eficaces para mejorar los resultados de estos embarazos de alto riesgo. La financiación del estudio no proviene de Industrias Farmacéuticas que puedan esconder intereses ocultos por lo que un conflicto de intereses parece poco probable. Se ha utilizado un estudio que aporta evidencia científica media sobre la predicción de un evento mediante la exposición a dos factores de riesgo aunque en este caso se necesitan mayores estudios para poder emplear dichos parámetros como predicción de alteraciones en el crecimiento fetal. Este tipo de estudios son difíciles de realizar y, además, son costosos; sobretodo para el estudio de enfermedades raras, ya que para registrar un número adecuado de eventos se requeriría un número muy grande de participantes y de tiempos prolongados de seguimiento. Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 7

8 Autor: Mª Ángeles Rubio Moreno 8