LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES

Transcripción

1 LA ANATOMÍA PATOLÓGICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES Actualización en el Diagnóstico y Tratamiento del Carcinoma de Tiroides Dra. Mercedes García Villanueva y Dra. Amparo Benito Berlinches Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Noviembre-2010

2 CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LOS CARCINOMAS TIROIDEOS (OMS-2004) Carcinoma papilar Carcinoma folicular Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma escamoso Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma mucoepidermoide esclerosante con eosinofilia Carcinoma mucinoso Carcinoma medular Carcinoma mixto, medular y folicular Tumor de células fusiformes con degeneración timo- like Carcinoma con diferenciación timo- like Carcinoma diferenciado de tiroides: Carcinoma papilar + Carcinoma folicular (Derivados de las células foliculares del tiroides)

3 CARCINOMA PAPILAR Es el más frecuente (75-85% de los carcinomas tiroideos). El de mejor pronóstico: Supervivencia global a los 10 años >90% y en pacientes jóvenes >98%. MACROSCOPÍA Puede ser: De bordes mal definidos, blanquecino y de consistencia firme. Granular y amarillento debido al componente papilar. Con menos frecuencia es quístico, circunscrito o encapsulado, pudiendo tener zonas calcificadas.

4 CARCINOMA PAPILAR MICROSCOPÍA Papilar ramificadas con tallo conectivo-vascular cubierto por revestimiento epitelial neoplásico con características nucleares peculiares: - Núcleos agrandados, redondeados u ovales, con tendencia a amontonarse. - Cromatina finamente dispersa (aspecto nuclear claro o vacío). - Refuerzo de la membrana nuclear y pequeño nucleolo adyacente a la misma. - Contorno nuclear ligeramente irregular, con surcos y presencia de pseudoinclusiones. Folículos: Es frecuente encontrar folículos tiroideos en proporción variable, cuyas características nucleares suelen ser similares a las descritas en las papilas. No hay evidencia de que la proporción de folículos y papilas influyan en el pronóstico. Cuerpos de psammoma: Se encuentran aproximadamente en el 50% de los casos, en el tallo de las papilas y en el estroma. En el tiroides son prácticamente patognomónicos de Carcinoma Papilar. Estroma denso y escleroso Histiocitos multinucleados

5 COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO DEL CARCINOMA PAPILAR Gran tendencia a presentar metástasis en ganglios linfáticos regionales (Alrededor del 40% de los casos). Frecuente multifocalidad (20-87,5% de los casos). Rara la diseminación por vía hemática (La mayoría de la metástasis son pulmonares). Pronóstico bueno en general. Mortalidad relacionada con el cáncer (3,4-6,6%) (Plana et al. Am J Surg Pathol. 34: , 2010), (Mc Conahey et al. Mayo Clin Proc. 61: , 1986)

6 VARIANTES DEL CARCINOMA PAPILAR PRONÓSTICO COMPARADO CON EL CARCINOMA PAPILAR CONVENCIONAL Pronóstico similar - Folicular - Oncocítica - Con estroma tipo fascitis - Macrofolicular - Cribiforme - Con estroma lipomatoso Mejor pronóstico - Encapsulada - Microcarcinoma Peor pronóstico - Células altas - Células columnares - Esclerosante difusa - Folicular difusa - Trabecular - Sólido - Desdiferenciada Las variantes microcarcinoma, folicular y encapsulada son las más frecuentes

7 CARCINOMA PAPILAR VARIANTE FOLICULAR CP compuesto total o casi exclusivamente por folículos Folículos de formas y tamaños irregulares, con coloide muy teñido, con pequeñas vacuolas periféricas Pueden verse papilas abortivas Las características nucleares son las típicas del CP y deben ser generalizadas en el tumor. Si el crecimiento tumoral es infiltrativo, con estroma escleroso y otros datos de ayuda diagnóstica ( c. de psammona, histiocitos multinucleados, etc) no suele haber dificultades diagnosticas. Se presentan problemas diagnósticos si el tumor está encapsulado (Diagnóstico diferencial con tumores foliculares).

8 CARCINOMA PAPILAR VARIANTE ENCAPSULADA El tumor está rodeado de una cápsula fibrosa. Cuando el contenido del tumor es claramente del tipo papilar convencional no ocasiona dificultades diagnósticas. Sin embargo, cuando el tumor encapsulado es a su vez de tipo folicular (Variante folicular encapsulada del CP), se pueden plantear importantes problemas diagnósticos.

9 VARIANTE FOLICULAR ENCAPSULADA DEL CARCINOMA PAPILAR Una de las lesiones tiroideas que presenta más dificultades diagnósticas. Diagnóstico diferencial con adenoma folicular y carcinoma folicular. Grandes diferencias diagnósticas inter e intra-observadores. Con frecuencia es sobre-diagnosticado. Para su criterio deben aplicarse criterios histológicos estrictos, fundamentalmente en los cambios nucleares, que deben ser generalizados. El pronóstico es excelente describiéndose ausencia de recidiva o persistencia tumoral en seguimientos largos de pacientes tratados solo con lobectomía. Rosai J. Endocr Pathol. 21: 7-11, 2010

10 MICROCARCINOMA PAPILAR Tamaño 1 cm. Es la variante más frecuente del Carcinoma Papilar. Frecuente hallazgo incidental. En ocasiones puede metastatizar en ganglios linfáticos regionales y ser la primera manifestación del tumor.

11 MICROCARCINOMA PAPILAR Se describe un aumento de la incidencia del cáncer tiroideo en las últimas décadas en Canadá, EEUU y Europa, principalmente debido al incremento del MCP, lo que se atribuye a los mejores procedimientos diagnósticos para su detección (ECO, PAAF). (Guía ESMO, 2010). Pronóstico excelente. En una serie amplia de 90 casos de MCP con seguimiento de 17,3 años todos los pacientes se encontraban bien (Rassel et al. Eur Arch Otorhinolaryngol. 25: , 1998 ). Raros casos de pronóstico desfavorable en pacientes con adenopatías de tamaño >3 cm. y tumores primarios no encapsulados. (Sugitani I. Word J Surg. 22: , 1998 ). Excepcionales casos con metástasis a distancia (Yan et al. Chin Med J. 123: , 2010) (Chen Kt.. Am J Clin Pathol. 91:746, 1989 )

12 MICROCARCINOMA PAPILAR Terminologías Carcinoma esclerosante oculto Tumor tiroideo no encapsulado Carcinoma papilar latente Carcinoma papilar oculto Microcarcinoma papilar - Término utilizado por primera vez en la clasificación de la OMS de 1988: Todo C.Papilar 1cm. - En la actual clasificación de la OMS de 2004 este término se refiere solo al C. Papilar 1cm. incidental.

13 MICROCARCINOMA PAPILAR INCIDENTAL Diversos estudios sugieren que: - La mayoría de los MCP incidentales son tumores latentes que no progresan hacia una enfermedad clínica. - Son biológicamente diferentes de los MCP que se manifiestan clínicamente, no necesitando terapia adicional. - Pronóstico excelente Rosai et al. proponen denominar Microtumor papilar al CP 1cm., excluyendo los que: -Ocurren en pacientes <19 años - Tienen más de un foco tumoral - Muestran signos histológicos de agresividad - Se presentan con metástasis Rosai et al. Int J Surg Pathol. 11: , 2003

14 CÓMO LLAMARLO? Acuerdo entre clínico y patólogo, pudiendo denominase: Microtumor papilar? Cuando cumple los criterios. (Indicando su comportamiento indolente y su posible distinto tratamiento, que debe ser considerado). Microcarcinoma papilar- hallazgo incidental? Cuando no cumple los criterios de microtumor papilar.

15 CARCINOMA PAPILAR Factores pronóstico EDAD, TAMAÑO, ESTADIFICACIÓN Edad: Mejor <45 años Peor >45 años Tamaño: Excelente <1-1,5 cm. Empeora > 4 cm. Estadificación: Extensión extratiroidea: -TNM: T3 o T4, dependiendo de la extensión de la infiltración. Metástasis ganglionares: -Significado pronóstico controvertido. -La extensión extracapsular se asocia a pronóstico desfavorable.

16 CARCINOMA FOLICULAR Neoplasia invasiva de células foliculares que carece de las características nucleares del Carcinoma Papilar. Frecuencia: 5-10% de los carcinomas tiroideos. Multifocalidad infrecuente Metástasis infrecuente en ganglios linfáticos regionales. La principal vía de extensión es la hematógena (metástasis más frecuentes en hueso y pulmón)

17 TIPOS DE CARCINOMA FOLICULAR CARCINOMA FOLICULAR AMPLIAMENTE INVASIVO (CFAI) -Poco frecuente. -Puede afectar a todo un lóbulo tiroideo. -Extensa infiltración de los tejidos adyacentes. y/o de vasos sanguíneos. -Mortalidad a largo plazo de aproximadamente el 50%. CARCINOMA FOLICULAR MÍNIMAMENTE INVASIVO (CFMI) -El más frecuente. - Muy baja mortalidad a largo plazo (3-5%).

18 CARCINOMA FOLICULAR MÍNIMAMENTE INVASIVO El tumor está rodeado de una cápsula conjuntiva. En el estudio macroscópico puede ser indistinguible del adenoma. Aunque en el carcinoma la cápsula suele ser más gruesa, esto no siempre ocurre y la cápsula en el carcinoma puede ser fina. El interior del tumor muestra gran variedad histológica (folículos, zonas sólidas o trabeculares, atipia citológica, mitosis ) que pueden verse tanto en adenomas como en carcinomas.

19 CARCINOMA FOLICULAR MÍNIMAMENTE INVASIVO Los criterios histológicos esenciales son la presencia de invasión capsular y/o vascular. Es fundamental el estudio de la interfase cápsula-tumor-tejido tiroideo adyacente. Se aconseja incluir: - Todo el nódulo en lesiones <3cm. - Al menos 10 zonas en lesiones>3cm. (Dataset for thyroid cancer histopathology. The Royal college of Pathologist,2006)

20 CARCINOMA FOLICULAR MINIMAMENTE INVASIVO Para el diagnóstico de CFMI debe haber rotura completa capsular. Lesiones capsulares secundarias a la PAAF previa pueden simular rotura capsular. Si la infiltración capsular es cuestionable el tumor no debe diagnosticarse de carcinoma.

21 CARCINOMA FOLICULAR MINIMAMENTE INVASIVO INVASIÓN VASCULAR Los vasos afectos deben estar dentro de la cápsula o fuera de ella La proyección del tumor en la luz debe estar adherida a la parte interna de la pared y cubierta por endotelio.

22 CARCINOMA FOLICULAR MINIMAMENTE INVASIVO VARIANTE ONCOCÍTICA ( CÉLULAS DE HURTHLE) Variante del Carcinoma Folicular (OMS 2004). Células oncocíticas en su totalidad o predominantes (>75%). Criterios diagnósticos iguales que los del Carcinoma Folicular Convencional.

23 CARCINOMA FOLICULAR MINIMAMENTE INVASIVO VARIANTE ONCOCÍTICA ( CÉLULAS DE HURTHLE) COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO Controvertido En general se considera más agresivo que el CF Convencional con alta frecuencia de: -Invasión extratiroidea -Recidiva local -Metástasis ganglionares Aunque se demuestra comportamiento similar al del Carcinoma Folicular Convencional cuando se comparan según la extensión de la invasión. (Evans and Vassilopoulou-Sellin, Am J Surg Pathol 22: , 1998)

24 FORMAS DE PRESENTACIÓN DEL CFMI Y SU RELACIÓN CON EL PRONÓSTICO 1. Solo infiltración capsular: Riesgo mínimo de metástasis, prácticamente del 0%, aunque se describen ocasionales excepciones* 2. Invasión de menos de 4 vasos sanguíneos: Bajo riesgo de metástasis (alrededor del 5%). 3. Invasión de al menos 4 vasos sanguíneos: Mayor riesgo de metástasis (alrededor del 18%). Algunos estudios incluyen este grupo entre los Carcinomas Foliculares Ampliamente Invasivos. 1. (Plana et al. Am J Surg Pathol, 34: , 2010) (Thompson et al. Cancer 91: , 2001) *(Avanzo et al. Cancer, 100: , 2004) *(Kahn et alpathol Ann, 18:221-53, 1983) 2. (Lang et al. Am J Surg Pathl,, 10: , 255, 1986) 3. (Collini et al. Histopathology, 44: 35-39, 2004)

25 VALOR DE LA PAAF EN EL DIAGNÓSTICO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES Es la prueba más útil para la evaluación de los nódulos tiroideos y en combinación con la ecografía, la de mayor eficacia y sensibilidad. Gran valor en la selección de pacientes candidatos a cirugía. En metástasis permite la realización de estudios complementarios (ICQ) para confirmar origen tiroideo. Permite diagnosticar con certeza el Carcinoma Papilar. Selecciona las lesiones foliculares susceptibles de cirugía, aunque no permite distinguir entre Adenoma y Carcinoma Folicular, pues son necesarios los criterios histológicos para su diagnóstico.

26 VALOR DE LA BIOPSIA INTRAOPERATORIA EN EL DIAGNÓSTICO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES La extensa aplicación de la PAAF ha cambiado el papel de la BIO en las lesiones tiroideas. Indicación de la BIO en el carcinoma diferenciado de tiroides, según diversos autores: Diagnóstico definitivo de CP en la PAAF: La BIO no se aconseja en base a que un diagnóstico definitivo de CP por PAAF tiene una certeza >90%, similar o mayor que el de la BIO. (Chen H. J Am Coll Surg. 184:605-10, 1997) Sospecha de CP en la PAAF: Consenso en la indicación de BIO para confirmar, o no, la sospecha de malignidad. Se obtienen mejores resultados si se complementa con citología intraoperatoria, especialmente en la variante folicular del CP. (Basolo et al. Eur Surg Oncol. 33:769-75, 2007) Carcinoma folicular y variante de células de Hurthle : En general hay acuerdo en el limitado valor diagnóstico de la BIO, ya que este se basa en la demostración de invasión capsular y/o vascular. Para ello habría que hacer una valoración exhaustiva de la cápsula, que no es posible en el estudio en congelación.

27 CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES INMUNOHISTOQUÍMICA Utilidad diagnóstica- Metástasis Tanto en el CP como en el CF las células tumorales expresan CK de bajo peso molecular, factor de transcripción TTF-1 y tiroglobulina. La tinción para tiroglobulina es especialmente útil para: -Confirmar el origen tiroideo de una metástasis de origen desconocido -Soportar el diagnóstico de metástasis de CP en ganglio linfático, sobre todo cuando son quística y plantean DD con quistes benignos.

28 CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES INMUNOHISTOQUÍMICA Utilidad diagnóstica: Malignidad versus benignidad CK alto peso molecular CK 19 Galectina HBME-1 (Ac asoc. al mesotelio) CD15 CD44 Leu7 CITED1 Fibronectima FC derivado de las plaquetas Los más sensibles: Carcinoma papilar: CK19 Carcinoma folicular: HBME-1 (Barut et al. Endocr Pathol. 21(2):80-9, 2010) Aunque el uso de estos anticuerpos, solos o combinados, puede ayudar en el DD de los tumores malignos tiroideos no son del todo útiles ya que estos pueden expresarse en el tejido normal y en procesos benignos. Además, hay tumores malignos que no los expresan o lo hacen focalmente. Se da valor a la tinción difusa, que apoyaría malignidad.

29 CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES Alteraciones genéticas y moleculares más frecuentes CARCINOMA PAPILAR -Mutaciones BRAF (29-60%) Poco frecuente en niños (0-13%) -Reordenamientos RET/PTC Adultos (20-30%) Niños (45-60%) Irradiación (50-80%) CARCINOMA FOLICULAR -Mutaciones del gen RAS (50%) También en: Adenomas (17%) CP (V.Folicular) (15%) -Fusión de genes PAX8/PAARy (50%) También en Adenomas (10%) En material citológico el estudio molecular combinado con el tradicional mejora la correlación con malignidad en el estudio histológico (Cantara et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010). Aunque las alteraciones de estos genes pueden ser de ayuda diagnóstica, estas no se observan en todos los casos y, además, algunas pueden encontrarse en procesos tanto malignos como benignos.

30 Hasta la fecha, los estudios complementarios (ultraestructurales, morfométricos, citometría de flujo inmunohistoquímicos y moleculares), no han demostrado ser verdaderamente útiles para separar tumores tiroideos benignos de malignos. Por ello, hasta el presente, la única manera de separar ambas categoría es la correcta aplicación de los criterios anatomopatológicos. (Thompson et al. Cancer, 91:505-24, 2001) ( Rosai J. Endocr Pathol, 21:7-11, 2010)