LOS CANNABINOIDES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO NO ONCOLÓGICO, UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ENSAYOS ALEATORIOS

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1 LOS CANNABINOIDES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO NO ONCOLÓGICO, UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ENSAYOS ALEATORIOS REVISIÓN MCCR Las opciones terapéuticas eficaces para los pacientes que viven con dolor crónico son limitadas. El efecto de alivio del dolor de los cannabinoides no está claro. Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios (ECA) que examinaron los cannabinoides en el tratamiento del dolor crónico no oncológico se llevó a cabo de acuerdo con la actualización de la declaración PRISMA en las directrices de quórum para la presentación de informes de revisiones sistemáticas que evalúan las intervenciones de atención de salud. Los cannabinoides estudiados incluido el cannabis fumado, extractos oromucosales de la medicina a base de cannabis, la nabilona, dronabinol y un nuevo análogo de THC. Las condiciones de dolor crónico no canceroso incluyen el dolor neuropático, la fibromialgia, la artritis reumatoide y el dolor crónico mixto. En general, la calidad de los ensayos fue excelente. Quince de los dieciocho ensayos que cumplieron los criterios de inclusión han demostrado un efecto analgésico significativo de cannabinoides en comparación con el placebo y varias mejoras significativas reportadas en el sueño. No hubo efectos adversos graves. Los efectos adversos más comúnmente informados fueron generalmente bien tolerados, de leve a moderado y se llevaron a la retirada de los estudios sólo en unos pocos casos. En general, hay evidencia de que los cannabinoides son seguros y modestamente eficaces en el dolor neuropático con la evidencia preliminar de la eficacia en la fibromialgia y la artritis reumatoide. El contexto de la necesidad de tratamientos adicionales para el dolor crónico es revisado. Se requieren más grandes estudios de mayor duración para examinar los cannabinoides específicos en poblaciones homogéneas. El dolor crónico es común y debilitante con muy pocas opciones terapéuticas eficaces. Los cannabinoides representan una opción farmacológica relativamente nueva como parte de

2 un plan de tratamiento multimodal. Con el aumento del conocimiento del sistema endocannabinoide y el trabajo preclínico de peso para respaldar que los agonistas cannabinoides son analgésicos cada vez hay más atención en su posible papel en el tratamiento del dolor. Una revisión sistemática anterior hecha hace una década se determinó la necesidad de realizar ensayos controlados aleatorios adicionales (ECA) que evaluaron los cannabinoides en el tratamiento del dolor crónico que indica que no había pruebas suficientes para introducir los cannabinoides en el uso extendido para el dolor en ese momento. Una revisión posterior identificó un efecto analgésico moderado, pero indicó que esto puede ser compensado por un daño potencialmente grave. Esta conclusión de daños graves mencionados en la revisión más reciente no es consistente con los resultados clínicos en este estudio. Además ha habido un número de ECA adicionales publicados desde esta revisión. Para concluir esta revisión sistemática de 18 ensayos aleatorios recientes de buena calidad demuestra que los cannabinoides son una opción modestamente eficaz y un seguro tratamiento para dolor crónico no oncológico (predominantemente neuropático). Dada la prevalencia del dolor crónico, su impacto en la función y la escasez de intervenciones terapéuticas eficaces, las opciones de tratamiento adicionales se necesitan con urgencia. Se requieren más ensayos a gran escala de más larga duración de informes sobre el dolor y el nivel de función. R ESUMEN ABSTRACTO Las opciones terapéuticas eficaces para los pacientes que viven con dolor crónico son limitadas. El efecto de alivio del dolor de los cannabinoides no está claro. Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios (ECA) que examinaron los cannabinoides en el tratamiento del dolor crónico no oncológico se llevó a cabo de acuerdo con la actualización de la declaración PRISMA en las directrices de quórum para la presentación de informes de revisiones sistemáticas que evalúan las intervenciones de atención de salud. Los cannabinoides estudiados incluido el cannabis fumado, extractos oromucosales de la medicina a base de cannabis, la nabilona, dronabinol y un nuevo análogo de THC. Las condiciones de dolor crónico no canceroso incluyen el dolor neuropático, la fibromialgia, la artritis reumatoide y el dolor crónico mixto. En general, la calidad de los ensayos fue excelente. Quince de los dieciocho ensayos que cumplieron los criterios de inclusión han demostrado un efecto analgésico significativo de cannabinoides en comparación con el

3 placebo y varias mejoras significativas reportadas en el sueño. No hubo efectos adversos graves. Los efectos adversos más comúnmente informados fueron generalmente bien tolerados, de leve a moderada y se llevaron a la retirada de los estudios sólo en unos pocos casos. En general, hay evidencia de que los cannabinoides son seguros y modestamente eficaz en el dolor neuropático con la evidencia preliminar de la eficacia en la fibromialgia y la artritis reumatoide. El contexto de la necesidad de tratamientos adicionales para el dolor crónico es revisado. Se requieren más grandes estudios de mayor duración para examinar los cannabinoides específicos en poblaciones homogéneas. INTRODUCCIÓN El dolor crónico es común y debilitante con muy pocas opciones terapéuticas eficaces. Los cannabinoides representan una opción farmacológica relativamente nueva como parte de un plan de tratamiento multimodal. Con el aumento del conocimiento del sistema endocannabinoide y el trabajo preclínico de peso para respaldar que los agonistas cannabinoides son analgésicos cada vez hay más atención en su posible papel en el tratamiento del dolor. Una revisión sistemática anterior hecho hace una década se determinó la necesidad de realizar ensayos controlados aleatorios adicionales (ECA) que evaluaron los cannabinoides en el tratamiento del dolor crónico que indica que no había pruebas suficientes para introducir los cannabinoides en el uso extendido para el dolor en ese momento. Una revisión posterior identificó un efecto analgésico moderado, pero indicó que esto puede ser compensado por un daño potencialmente grave. Esta conclusión de daños graves mencionados en la revisión más reciente no es consistente con nuestra experiencia clínica. Además ha habido un número de ECA adicionales publicados desde esta revisión. Por ello, realizó una revisión sistemática actualizada para examinar ECA de los cannabinoides en el tratamiento del dolor crónico. MÉTODOS BÚSQUEDA SISTEMÁTICA Se realizó una búsqueda en la literatura para recuperar ECA sobre la eficacia de los cannabinoides en el tratamiento para el dolor crónico. Las bases de datos consultadas fueron: PubMed, Embase, CINAHL (EBSCO), PsycINFO (EBSCO), The Cochrane Library (Wiley), ISI Web of Science, ABI Inform (Proquest), Dissertation Abstracts (Proquest), Academic Search Premier (EBSCO), Trials.gov Clínica, TrialsCentral.org, Eli Lilly y GlaxoSmithKline, OAIster (OCLC) y Google Scholar. Ninguna de las búsquedas se limitó por

4 el idioma o fecha y se llevaron a cabo entre el 7 de septiembre y 7 de octubre de La búsqueda recuperó todos los artículos asignados de Medical Subject Headings (MeSH) DE CANNABIS, CANNABI NOIDES, CANNABIDIOL, FUMAR MARIHUANA y TETRAHYDROCANNIBINOL así como aquellos asignados a la COMBINACIÓN - TETRAHIDROCANNABINOL CANNABIDIOL. A este conjunto se le añadió los artículos que contengan cualquiera de las palabras clave DE CANNABIS, CANNABINOIDES, LA MARIHUANA, EL DRONABIN OL o TETRAHYDROCANNIBINOL. Se aprobaron los miembros de este conjunto que contiene el MeSH Dolor o la palabra clave del título DOLOR a través de las Consultas clínicas: terapia / estrecho filtro para llegar a los resultados definitivos establecidos. Por el aspecto del dolor se utilizó la frase EL DOLORCRÓNICO, junto con el título la palabra clave DOLOR para recuperar la literatura relevante. Se estableció contacto con los autores de los informes originales para obtener información adicional. Las bibliografías de los artículos incluidos fueron revisadas para obtener referencias adicionales. LOS CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Se incluyeron los ECA que comparan un cannabinoide con un grupo placebo o de control activo en el que el resultado primario fue el dolor en pacientes con dolor crónico no oncológico. Los resultados pertinentes para el dolor incluyen dolor a escala de medición, por ejemplo, la escala de calificación numérica para el dolor (NRS), escala analógica visual para el dolor (VAS), la neuropatía o la Escala de Dolor de McGill Pain Scale. Se excluyeron (i) ensayos con menos de 10 participantes, (ii) ensayos que informaron sobre el dolor o el dolor causado por el cáncer o aguda experimental, (iii) los estudios preclínicos y (iv) los resúmenes, cartas y carteles en los que no se publicó el estudio completo. LA EXTRACCIÓN DE DAT OS Y LA PUNTUACIÓN D E VALIDEZ Un autor (ML) hizo la pantalla inicial de los resúmenes, informes recuperados y artículos excluidos que claramente no cumplieron con los criterios de inclusión. Ambos autores leyeron de forma independiente los artículos incluidos y completaron una evaluación de la validez metodológica mediante el siete punto modificado, cuatro puntos escala de Oxford. Después de leer los artículos completos, estaba claro que varios documentos adicionales que no cumplían con los criterios de inclusión y éstos fueron excluidos. Las discrepancias en la escala de evaluación de la calidad se resolvieron mediante una discusión. Los ensayos

5 que no incluyeron asignación al azar no se incluyeron y se requería una puntuación de 1 en este punto de la escala de Oxford y la puntuación máxima fue de 7. RESULTADOS FLUJO DE TRIAL Se identificaron ochenta resúmenes de los cuales 58 no cumplían los criterios de inclusión en la revisión inicial de los registros. Veintidós ECA que comparaban un cannabinoide con un placebo o grupo de control activo, donde el dolor fue catalogado como un resultado se encontraron y artículos de texto completo se revisaron, se excluyeron cuatro estudios adicionales, dos porque el dolor no fue el resultado primario, uno porque había menos de 10 participantes en el estudio. Otro estudio se excluyó porque hubo dos estudios que informan sobre lo que parecía ser el mismo grupo de participantes, en este caso se incluyó el primer estudio en el que se informó de los resultados de dolor. Las referencias de los ensayos incluidos se revisaron los ensayos adicionales que cumplían los criterios de inclusión. Esto no reveló nuevos estudios. Dieciocho ensayos cumplieron los criterios de inclusión del estudio. No recuperamos datos no publicados. Dados los diferentes cannabinoides, los regímenes, las condiciones clínicas, diferentes períodos de seguimiento, así como medidas de resultado utilizadas en estos ensayos, la puesta en común de los datos para el metanálisis fue inapropiado. Por lo tanto, los resultados se resumieron cualitativamente. RESULTAD O PRIMARIO EFICACIA Dieciocho ensayos publicados entre 2003 y 2010 con un total de 766 participantes completos cumplieron los criterios de inclusión. La calidad de los ensayos fue muy bueno, con una puntuación media de 6,1 en la escala de Oxford modificada punto 7. La mayoría (15 ensayos) demostró un efecto analgésico significativo para el agente de cannabinoides que se investiga. Varios ensayos también observaron mejoras significativas en el sueño. Los efectos del tratamiento fueron generalmente modestos, la duración media del tratamiento fue de 2,8 semanas (rango 6 h-6 semanas) y los eventos adversos fueron leves y bien tolerados.

6 EXTRACTOS DE LA MUCOSA ORAL DE LA MEDICINA BASADA EN CANNABI S (CBM) Siete ensayos controlados con placebo examinaron el CBM. Cinco participantes examinados con dolor neuropático, una artritis reumatoide y un grupo mixto de personas con dolor crónico, muchos de los cuales tenían dolor neuropático. Seis de los siete ensayos demostraron un efecto analgésico positivo. LA NABILONA Cuatro ensayos estudiaron la nabilona. Tres de estos ensayos fueron controlados con placebo y encontraron un efecto analgésico significativo en el dolor vertebral, la fibromialgia y la espasticidad relacionada con el dolor. El cuarto comparó una dosis diaria de 2 mg de nabilona con dihidrocodeína 240 mg en el dolor neuropático. La media de dolor basal fue de 69,6 mm en la EVA de 100 mm y se redujo a 59,93 mm para los participantes que recibieron nabilona y 58,58 mm para los que tomaban dihidrocodeína. EL DRON ABINOL Dos ensayos incluyeron dronabinol. El juicio anterior encontró que el dronabinol 10 mg por día llevado a una reducción significativa en el dolor central en la esclerosis múltiple, un juicio posterior se encontró que el dronabinol tanto 10 y 20 mg día, llevado a la analgesia significativamente mayor y un mejor alivio que el placebo como tratamiento adyuvante para un grupo de participantes y diversos diagnósticos de dolor crónico en tratamiento con opiáceos. ANÁLOGO DEL ÁCIDO THC OICO (CT- 3 O ÁCID O AJULÉMICO) Dos estudios informaron sobre diversos aspectos de este ensayo que examinó el ácido ajulémico en un grupo de participantes con dolor neuropático con hiperalgesia o alodinia. Diecinueve de 21 completaron el ensayo. Se encontró que el ácido ajulémico condujo a una mejora significativa en la intensidad del dolor en 3 h, pero ninguna diferencia en 8 h en comparación con el placebo.

7 DISCUSIÓN LA EFICACIA Y EL DAÑO Todos los ensayos incluidos en esta revisión se llevaron a cabo desde Ningún ensayo antes de esta fecha satisfacía los criterios de inclusión. Esta revisión ha identificado 18 ensayos que, en su conjunto han demostrado un efecto analgésico modesto en el dolor crónico no oncológico, 15 de ellos fueron en el dolor neuropático, con cinco en otros tipos de dolor, uno en la fibromialgia, uno en la artritis reumatoide, uno como un complemento a los opioides en pacientes con dolor crónico mixta y dos en el dolor crónico mixto. Varios ensayos informaron mejorías significativas en el sueño. No hubo eventos adversos graves. Los efectos adversos relacionados con las drogas en general se describieron como bien tolerado, transitorio o leve a moderado y con mayor frecuencia consistieron en sedación, mareos, sequedad de boca, náuseas y alteraciones en la concentración. LIMITACIONES Las principales limitaciones de nuestros hallazgos son la duración del ensayo corto, los pequeños tamaños de las muestras y de los tamaños del efecto modesto. Por lo tanto hay una necesidad de ensayos más grandes de duración más larga de modo que la eficacia y la seguridad, incluyendo un potencial de abuso, se pueden examinar en el largo plazo en un mayor número de pacientes. También es importante reconocer que los cannabinoides sólo pueden reducir la intensidad del dolor en un grado modesto. Queda para los pacientes a decidir si esto es clínicamente significativo. EL CONTEXTO DEL DOLO R CRÓNICO El dolor está mal gestionado en todo el mundo. El ochenta por ciento de la población mundial no tiene o tiene insuficiente el acceso al tratamiento del dolor moderado a severo. El dolor crónico afecta a aproximadamente uno de cada cinco personas en el mundo desarrollado y dos de cada cinco en los países con menos recursos. Los niños no están a salvo y la prevalencia aumenta con la edad. La magnitud del problema es cada vez mayor. Muchas personas con enfermedades como el cáncer, el VIH y las enfermedades cardiovasculares están sobreviviendo a su enfermedad aguda con consiguiente un aumento de la cantidad de vida, pero en muchos casos, la mala calidad de vida debido al dolor persistente causada ya sea por la enfermedad o daño a los nervios causado por la continua la enfermedad después de la resolución o la cura de la enfermedad. En muchos

8 casos, el dolor también es causado por los tratamientos tales como cirugía, quimioterapia o radioterapia necesaria para tratar la enfermedad. En este contexto, los pacientes que viven con dolor crónico necesitan un mejor acceso a la atención y opciones terapéuticas adicionales. Teniendo en cuenta que esta revisión sistemática identificó 18 ECA que demuestran un efecto analgésico modesto de los cannabinoides en el dolor crónico que son seguros, llegamos a la conclusión de que es razonable considerar los cannabinoides como opción terapéutica en el tratamiento del dolor neuropático crónico con evidencia de eficacia en otros tipos de dolor crónico, como la fibromialgia y la artritis reumatoide. De especial importancia es el hecho de que dos de los ensayos que examinan el cannabis fumado demostraron un efecto analgésico significativo en la neuropatía por VIH, un tipo de dolor que ha sido notoriamente resistente a otros tratamientos utilizados normalmente para el dolor neuropático. En el ensayo que examinó los medicamentos de cannabis basada en la artritis reumatoide también se observó una reducción significativa en la actividad de la enfermedad, lo cual es consistente con el trabajo pre-clínico que demuestra que los cannabinoides son antiinflamatorios. CONCLUSIÓN Para concluir esta revisión sistemática de 18 ensayos aleatorios recientes de buena calidad demuestra que los cannabinoides son una opción modestamente eficaz y un seguro tratamiento para dolor crónico no oncológico (predominantemente neuropático). Dada la prevalencia del dolor crónico, su impacto en la función y la escasez de intervenciones terapéuticas eficaces, las opciones de tratamiento adicionales se necesitan con urgencia. Se requieren más ensayos a gran escala de más larga duración de informes sobre el dolor y el nivel de función. INFORMACIÓN MCCRID: ARKMCCR-000J5 PUBMED ID: PMCID: PMC Nombre Original: Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials.