Carcinoma ductal in situ. Tratamiento actual

Transcripción

1 SAUNDERS Surg Clin N Am 87 (2007) CLÍNICAS QUIRÚRGICAS DE NORTEAMÉRICA Carcinoma ductal in situ. Tratamiento actual Martin J. O Sullivan, MD, y Monica Morrow, MD * Department of Surgical Oncology, Fox Chase Cancer Center, 333 Cottman Avenue, Philadelphia, PA , USA El carcinoma ductal in situ (CDIS) es la proliferación de células epiteliales ductales mamarias malignas, sin signos de invasión más allá de los confines de la membrana basal. Antes del empleo generalizado de la mamografía para la detección selectiva, sólo entre el 3 y el 5% de los cánceres mamarios eran CDIS; la mayor parte eran masas palpables [1]. Recientemente, se ha observado un aumento marcado en la incidencia (o la detección) de CDIS. El programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del National Cancer Institute comunicó que la incidencia de CDIS había aumentado un 200% entre 1983 y 1992 [2], y que el aumento había sido similar en las mujeres negras y en las blancas. Varios estudios han indicado que el CDIS representa el 15-30% de todos los tumores detectados en las mujeres participantes en grandes programas de mamografía para la detección selectiva [3-9]. El aumento de la incidencia de CDIS ha sido mucho más pronunciado en las mujeres de entre 40 y 69 años de edad que en las menores de 40 años o en las mayores de 69 años [2], lo que proporciona soporte a la idea de que el aumento en la realización de mamografías por las mujeres norteamericanas es responsable de gran parte del aumento observado en la incidencia de CDIS, y plantea una controversia considerable sobre el significado biológico del CDIS detectado mediante mamografía. Se ha propuesto que una proporción significativa de los CDIS detectados mediante mamografía son clínicamente indolentes, y que su identificación conduce a una investigación diagnóstica cara y una intervención quirúrgica potencialmente desfiguradora, con poca probabilidad de beneficio para las pacientes [2]. Los estudios autóp- *Autora para la correspondencia. Dirección electrónica: monica.morrow@fccc.edu (M. Morrow). 333

2 334 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW sicos también han indicado que la incidencia de CDIS en las mujeres asintomáticas oscila entre el 0,2 y el 18,2% [10-16], lo que sugiere que algunos CDIS no se llegan a poner de manifiesto durante toda la vida de la mujer. Sin embargo, otros datos refutan esos conceptos e indican que si bien es menos probable que el CDIS se presente como una masa palpable en comparación con épocas previas, la proporción de pacientes con CDIS de grado 3 está aumentando [17,18]. El CDIS de alto grado se asocia con un mayor riesgo de recidiva local después del tratamiento mediante la escisión sola que el CDIS de bajo grado [19], y con un período de tiempo más corto hasta el desarrollo de la recidiva invasiva. Tales observaciones no proporcionan soporte al concepto de que el CDIS detectado mediante mamografía tiene poca probabilidad de convertirse en clínicamente significativo durante la vida de la mujer [18]. Es necesario definir los factores moleculares que regulan la progresión al carcinoma invasivo, y conocer mejor el período de tiempo hasta el desarrollo del fenotipo totalmente maligno, antes de afirmar que las lesiones de CDIS tienen poca probabilidad de convertirse en carcinoma invasivo durante la vida de una mujer y que pueden ser mantenidas bajo observación sin peligro. La semejanza de los factores de riesgo que predisponen a ambas alteraciones apoya la idea de que el CDIS y el cáncer invasivo forman parte del mismo proceso. Gapstur et al [20] estudiaron a mujeres incluidas en el Iowa Women s Health Study y con un seguimiento durante 11 años. Se recogió prospectivamente información sobre factores de riesgo. Durante el estudio, se observaron carcinomas de mama, de los que 175 eran CDIS. Las mujeres que desarrollaron CDIS o cánceres de mama invasivos tenían los mismos perfiles de factores de riesgo, y la magnitud del riesgo impuesto por cada uno de los factores fue similar para ambas alteraciones. Kerlikowske et al [21] comunicaron una concordancia similar entre factores de riesgo para CDIS y para carcinoma invasivo, en un estudio sobre mujeres sometidas a mamografía, y lo mismo observaron Claus et al [22] en un estudio del tipo caso-control sobre 875 mujeres residentes en Connecticut que tenían CDIS. Clasificación Parte del problema para definir la historia natural del CDIS radica en la tendencia a clasificar esta lesión heterogénea como una sola entidad. Como ya se ha indicado, la mayoría de los CDIS se presentaba antes en forma de una masa palpable. Hoy día, la presentación más habitual del CDIS es una alteración mamográfica, usualmente microcalcificaciones agrupadas. Sin embargo, el CDIS macroscópico no es infrecuente. En una serie de 202 pacientes observadas entre 1982 y 1996, Brenin y Morrow [23] encontraron que las presentaciones clínicas del CDIS representaban el 23% de los casos. Lo que no está claro es si el comportamiento biológico de las lesiones de CDIS que se convierten en clínicamente evidentes es similar al de las detectadas mediante mamografía. Por deducción, eso plantea la duda de si los resultados de estudios más antiguos con seguimiento más largo, en los que participaron primariamente pacientes con CDIS clínico, se pueden aplicar a las pacientes tratadas hoy día. Existe un problema similar con las clasificaciones anatomopatológicas del CDIS. La clasificación anatomopatológica tradicional de esta lesión se basaba en su morfología,

3 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 335 y reconocía cinco tipos: comedón, papilar, micropapilar, sólido y cribiforme [24]. En aquella época, la principal forma de terapia era la mastectomía, y la clasificación tenía un interés sobre todo académico. Más recientemente, algunos autores han agrupado las lesiones de CDIS en dos tipos, comedón y no comedón, basados en la observación de que las células del CDIS de tipo comedón tienen un aspecto histológicamente más maligno [24,25], y que el carcinoma invasivo se asocia con mayor probabilidad con el tipo comedón que con las otras variantes de CDIS [18,26]. Un problema importante de estos sistemas de clasificación basados sólo en la arquitectura es que hasta en el 30 al 62% de las lesiones de CDIS, en particular las de mayor tamaño, muestran más de un patrón [27,28]. Quizás debido en parte a la variabilidad de los patrones arquitectónicos, la correlación entre observadores es escasa en la categorización de las lesiones de CDIS, incluso empleando la clasificación simple de comedón/no comedón [29]. Se ha propuesto la clasificación basada en el grado nuclear y en la presencia de necrosis, como un intento para evitar los problemas de las clasificaciones arquitectónicas. Silverstein et al [30] han sugerido la existencia de tres grupos de pacientes con CDIS, basados en la presencia o ausencia de necrosis comedocal y de grado nuclear alto: grado alto, grado no alto con necrosis comedocal y grado no alto ni necrosis comedocal. Sin embargo, un estudio encontró concordancia sólo entre pasable y moderada entre 23 anatomopatólogos con cada uno de los cinco sistemas de clasificación estudiados, incluyendo el de Silverstein [29]. Una conferencia de consenso internacional sobre la clasificación del carcinoma ductal in situ no respaldó ningún esquema de clasificación del grado, sino que recomendó incluir en el informe de anatomía patológica información sobre grado nuclear, necrosis, polarización y patrón arquitectónico [31]. En la actualidad, el hecho más importante sobre los sistemas de clasificación es que ninguno de ellos ha demostrado capacidad para predecir prospectivamente el riesgo de desarrollo de cáncer de mama invasivo o la recidiva local en la mama conservada. También se han realizado estudios de marcadores moleculares, en un intento por identificar los CDIS con probabilidad de progresar a carcinoma invasivo. La discusión detallada se sale del ámbito de este artículo, pero estos estudios indican que, si bien existen diferencias en la expresión de marcadores en los CDIS con distintos grados de diferenciación, esos marcadores resultan insuficientes para identificar los casos de CDIS que se convertirán en invasivos y diferenciarlos de los que no lo harán [32-46]. Investigación y diagnóstico En todos los casos es obligatoria una exploración clínica cuidadosa. El examen suele resultar normal, pero puede encontrarse patología coexistente en la mama ipsolateral o en la contralateral. Las proyecciones mamográficas ampliadas ayudan a delinear la extensión de las calcificaciones. La aspiración con aguja fina no puede distinguir con fiabilidad entre CDIS y cáncer ductal invasivo. Por tanto, el diagnóstico definitivo se basa en la biopsia con aguja gruesa. La biopsia asistida por vacío tiene especificidad y sensibilidad más altas que la biopsia con aguja gruesa, pero puede pasar por alto el cáncer invasivo hasta en el 18% de casos, debido a errores de muestreo [47]. Cuanto mayor es el número de biopsias con aguja, menos probable es que se pase por alto el cáncer invasivo. Este hecho tiene implicaciones en la evaluación de la axila. En raros casos es

4 336 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW necesaria la biopsia con aguja guiada hasta un determinado punto, pero el diagnóstico con biopsia obtenida mediante aguja aumenta la probabilidad de completar el tratamiento local en una sola intervención quirúrgica [48], y proporciona mejor relación coste-efectividad que la biopsia quirúrgica [49]. Tratamiento del carcinoma ductal in situ El tratamiento local para el CDIS puede consistir en mastectomía, extirpación y radioterapia (RT) o extirpación sola. El tratamiento sistémico se limita a la manipulación hormonal. Esta amplia gama de terapias quirúrgicas refleja la heterogeneidad del CDIS y la incertidumbre sobre su historia natural. La prevención de la recidiva local (invasiva o no invasiva) es el objetivo principal del tratamiento para el CDIS. En las pacientes con CDIS puro no existe prácticamente riesgo de metástasis en el momento del diagnóstico, por lo que una recidiva local invasiva puede influir sobre la supervivencia. Sin embargo, cuando se consideran las opciones de tratamiento para el CDIS conviene recordar que las tasas de supervivencia específica de la enfermedad superan el 95%, con independencia del tipo de terapia local empleada [50-58]. Mastectomía La mastectomía tiene efecto curativo en, aproximadamente, el 28% de las pacientes con CDIS [59-67]. Esto es cierto tanto en el CDIS macroscópico como en el mamográfico, y con independencia del grado y el subtipo de CDIS. El carcinoma recurrente después de una mastectomía por CDIS puede producirse de dos formas. En primer lugar, quizás exista carcinoma invasivo no detectado en el momento de la mastectomía; esta probabilidad se aplica, sobre todo, a los estudios más antiguos, en los que el muestreo histológico de la pieza de mastectomía era, con frecuencia, menos extenso que el realizado hoy día. Una explicación alternativa para la recidiva después de la mastectomía es el desarrollo de un nuevo carcinoma en el tejido mamario residual que queda detrás de los colgajos cutáneos. El hecho de que las tasas de recidiva no sigan aumentando al prolongar el seguimiento después de la mastectomía sugiere que la mayoría de los casos de recidiva están causados por carcinoma invasivo no diagnosticado, y no por carcinogénesis en el tejido mamario residual. Cirugía con conservación de la mama Aunque la mastectomía es un tratamiento muy efectivo para el CDIS y se puede emplear en todas las pacientes, un gran conjunto de datos indica que la mayoría de las pacientes con CDIS no requieren una mastectomía. Múltiples ensayos aleatorios prospectivos que compararon la mastectomía y la cirugía con conservación de la mama (CCM) en el carcinoma invasivo han demostrado que no existen diferencias de supervivencia entre esos procedimientos. No se han hecho comparaciones directas entre mastectomía y CCM para el CDIS, y no es probable que ahora se hagan estudios de este tipo. No se ha demostrado la posibilidad de que la recidiva local invasiva en pacientes diagnosticadas de CDIS y tratadas con CCM pueda aumentar la mortalidad del cáncer de mama. Solin

5 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 337 et al [53] encontraron una tasa de supervivencia actuarial específica de causa a los 15 años del 98% en mujeres con CDIS detectado mediante mamografía, tratadas con escisión y RT entre 1973 y Esta observación indica que el riesgo global de muerte por cáncer de mama es muy bajo, incluso en un período en el que la extensión de la cirugía, la calidad de la mamografía y la extensión de la evaluación histológica eran muy diferentes a las de hoy día. Además, el estudio fue anterior al empleo de la terapia adyuvante con tamoxifeno. Sin embargo, las pacientes que desarrollan recidivas invasivas tienen un riesgo de metástasis distantes entre el 11 y el 27% [68,69]. El potencial de muerte por cáncer de mama después de la recidiva invasiva destaca la importancia de la selección cuidadosa de los pacientes para CCM, y de la necesidad de vigilancia periódica para detectar las recidivas. Si la extensión del CDIS en relación con el tamaño de la mama de la paciente sugiere la posibilidad de hacer una resección estéticamente aceptable, se debe intentar estimar el riesgo de recidiva local con una técnica de conservación mamaria. Se discuten cuáles son los factores que predicen un riesgo aumentado de recidiva local, y no ha sido posible identificar de forma fiable los factores que imponen a la paciente un riesgo de recidiva local invasiva. Además, no existe acuerdo sobre lo que se debe considerar un riesgo inaceptablemente alto de fracaso local. Se ha demostrado que la falta de obtención de un margen negativo y la edad joven de la paciente aumentan el riesgo de recidiva local en los casos tratados con escisión y RT. El hecho de que el tumor entre en contacto con la tinta se acepta universalmente como un margen inadecuado. A partir de ese punto, no está claro si los márgenes negativos más grandes se asocian con reducción del riesgo de recidiva local. En el estudio de Neuschatz et al [70] se encontró que el 31% de las pacientes con márgenes de 1-2 mm tenían CDIS residual en la escisión repetida, un hallazgo muy similar a la incidencia del 30% observada en los casos con márgenes focalmente positivos. Cuando los márgenes de la escisión fueron mayores de 2 mm, no se observó CDIS residual, lo que apoya la observación de Faverly et al [71] en el sentido de que la separación entre las lesiones de CDIS suele ser de 1 mm o menos. El patrón de crecimiento discontinuo del CDIS de grados bajo e intermedio obliga a usar la mamografía después de la escisión en pacientes con lesiones calcificadas y márgenes negativos pequeños (usualmente, definidos como < 2 mm) para excluir la presencia de calcificaciones residuales. En último término, la determinación de lo que constituye un margen adecuado de resección debe considerar qué parte del margen estaba cerca del tumor, la extensión del tumor cerca del margen y otros factores capaces de influir en el riesgo de recidiva local, como la edad de la paciente. La edad de la paciente ha emergido como un predictor importante de recidiva local (RL) en el CDIS. En el ensayo B-17 del National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project (NSABP) [50], las tasas de RL disminuyeron desde el 15% en las mujeres de menos de 50 años hasta el 10% en las comprendidas entre 50 y 60 años, y el 9% en las mayores de 60 años, aunque la diferencia no alcanzó significado estadístico. Se observó una reducción del 57% en el riesgo de recidiva local para las pacientes con más de 49 años participantes en el ensayo N-24 del NSABP [52]. El estudio de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EOR- TOC) también encontró que las mujeres con menos de 41 años tenían un riesgo relativo de 1,89 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,12 a 3,19; p = 0,026) de recidiva local en el análisis multivariable [51]. Estas observaciones no indican que todas las mujeres

6 338 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW relativamente jóvenes necesiten ser tratadas con mastectomía. Por el contrario, sugieren la necesidad de atención cuidadosa al carácter completo de la escisión y el uso de radiación y tamoxifeno en este grupo de pacientes, para minimizar el riesgo de fracaso local. Está menos claro el impacto del grado y la histología del CDIS sobre la recidiva local. Inicialmente, se sugirió que las lesiones de CDIS de alto grado y/o tipo comedón tenían un riesgo más alto de recidiva mamaria después del tratamiento con escisión y RT que las lesiones de bajo grado [72,73]. Sin embargo, los estudios con seguimiento más largo [64,74-76] han demostrado que el grado histológico alto y la necrosis comedocal se asocian con un intervalo más corto hasta la recidiva, pero sin diferencia en la incidencia de recidiva al cabo de 10 años de vigilancia. El ensayo B-17 del NSABP [50] y el EORTC [51] encontraron que el CDIS de alto grado y el de grado intermedio se asociaban con mayor frecuencia con fracaso local después del tratamiento con escisión y RT que el CDIS de bajo grado. En el estudio del EORTC [51], los subtipos histológicos cribiforme y sólido/comedón se asociaron con un aumento de 2,25 veces y 2,39 veces en el riesgo de recidiva, respectivamente, en comparación con la histología descamativa o micropapilar. Tanto el ensayo B-24 del NSABP [52] como el estudio del EORTC [51] encontraron que las presentaciones clínicas del CDIS se asociaban con una tasa más alta de fracaso local que las presentaciones mamográficas, pero no distinguieron entre exudado por el pezón y lesiones en forma de masa. En las series tanto prospectivas como retrospectivas, la CCM obtiene supervivencias de las pacientes con cáncer de mama entre el 96 y el 100% [50-58,77-79], un resultado comparable al de la mastectomía. Sin embargo, las tasas de recidiva local son más altas con la mastectomía, incluso cuando se administra radiación de la mama completa (tabla 1). Tabla 1 Series modernas sobre recidiva local y supervivencia específica de causa en pacientes con carcinoma ductal in situ sometidas a cirugía con conservación de la mama y radioterapia Número Seguimiento Recidiva local Supervivencia Autor Año de pacientes (años) con radioterapia específica de causa Solin [53] % 98% (15 años) Mirza [54] ,0% 97% (10 años) Cutuli [77] ,2% Rodrigues [55] ,0% 97% (10 años) Hiramatsu [56] ,0% 96% (10 años) Silverstein [79] ,6 17,3% Vargas [57] ,5 9,4% 98,8% (10 años) Amichetti [58] ,8 9,0% 100% (6,8 años) Beneficio del tratamiento con radiación Estudios retrospectivos han sugerido que algunos grupos altamente seleccionados de pacientes con CDIS pueden ser tratados con escisión sola [79-82]. El beneficio de la RT en las mujeres sometidas a CCM por CDIS ha sido estudiado directamente en tres grandes ensayos aleatorios con participación de más de pacientes:

7 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 339 Protocolo B-17 del NSABP [50]. Protocolo del EORTC [51]. El United Kingdom, Australia, New Zealand (UK/ANZ) DCIS Trial [83]. En los tres estudios se administraron 50 Gy de radiación a toda la mama en 25 fracciones. Se empleó un refuerzo sobre el lecho tumoral en el 9% de las participantes en el ensayo B17, y en el 5% de las del ensayo del EORTC. Esos estudios se resumen en la tabla 2. Todos ellos encontraron una reducción significativa en la recidiva ipsolateral después del tratamiento con radiación. No se han demostrado diferencias respecto a la supervivencia en ninguno de los ensayos aleatorios. En el B-17 del NSABP, con 12 años de seguimiento, el uso de la RT postoperatoria se asoció con una disminución proporcional del 50% en las probabilidades de recidiva en la mama (tasa de recidiva local acumulada del 31,7% [sin RT] frente al 15,7%; p < 0,00005) [50]. Ese efecto se observó para las recidivas locales no invasivas y para las invasivas, aunque la tasa de recidivas invasivas disminuyó ligeramente más que la de recidivas no invasivas (el 16,8 frente al 7,7% y el 14,6 frente al 8%, respectivamente). Vale la pena destacar que el margen negativo se definió en este ensayo como ausencia de células tumorales en contacto con el margen teñido con tinta, sin exigencia de un grosor de margen particular. Tabla 2 Resumen de los tres ensayos aleatorios de cirugía con conservación de la mama, con o sin radioterapia postoperatoria, para el carcinoma ductal in situ Recurrencia local ipsolateral Supervivencia global Sin Número radioterapia Reducción de pacientes (RT) Con RT del riesgo p Sin RT Con RT p B ,7% 15,7% 50% < 0, % 87% 0,8 NSABP Seguimiento a los 12 años % 15% 47% < 0, % 95% 0,53 EORTC Seguimiento a los 10,5 años UK/ANZ Incidencia % 6% 62% < 0,0001 Número de muertes bruta insuficiente para el análisis EORTC: European Organization for Treatment and Research of Cancer; NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; UK/ANZ: United Kingdom/Australia New Zealand. El ensayo del EORTC comunicó una supervivencia libre de recidiva local a los 10 años del 74% en el grupo con CCM sola, comparada con el 85% en el grupo con CCM y RT [51]. El riesgo de cáncer invasivo y el de CDIS recurrentes fueron reducidos por la RT desde el 14 hasta el 7%, y desde el 13 hasta el 8%, respectivamente.

8 340 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW Todos los grupos de pacientes se beneficiaron con la RT. El los grupos con un riesgo muy bajo de recidiva (es decir, CDIS bien diferenciado con un patrón descamativo o micropapilar), el beneficio relativo de la RT fue similar al encontrado en los otros grupos. El beneficio absoluto, sin embargo, fue pequeño, debido a la baja tasa global de recidivas. El UK/ANZ CDIS Trial examinó a mujeres con CDIS detectado en la mamografía, sometidas a escisión del CDIS con márgenes libres, que fueron aleatorizadas a RT y/o tamoxifeno frente a placebo, utilizando un diseño factorial dos por dos [83]. El ensayo tuvo cuatro grupos: CCM sola, CCM y RT, CCM y tamoxifeno y CCM con RT y tamoxifeno. Tras un seguimiento medio de 53 meses, las mujeres con RT mostraron un riesgo significativamente más bajo de recidiva intraductal (cociente de riesgos instantáneos 0,36) e invasiva ipsolateral (cociente de riesgos instantáneos 0,45), observaciones comparables a las realizadas en los ensayos del NSABP y el EORTC. Existe un interés considerable por la identificación de pacientes con CDIS que pueden no requerir RT, debido a su inconveniencia, el coste y el impacto sobre la terapia futura si se produce una recidiva. Sin embargo, no se han identificado reproduciblemente conjuntos de pacientes que no se benefician con la RT. En un estudio no aleatorio, Silverstein et al [79] compararon los resultados de pacientes que tenían CDIS tratadas con y sin RT, y sugirieron que si no se obtenía un ancho de margen negativo superior a 1 cm, la RT no era beneficiosa para reducir las recidivas locales, tema que no fue examinado en los ensayos aleatorios descritos previamente. En un estudio prospectivo reciente, Wong et al [84] intentaron duplicar los hallazgos de Silverstein et al [79], en el sentido de que la escisión hasta un margen superior a 1 cm conduce a una tasa baja de recidiva local en ausencia de RT. En este estudio, 158 pacientes con una edad media de 51 años y CDIS de grados predominantemente 1 y 2 fueron sometidas a escisión del CDIS hasta un margen superior a 1 cm. La tasa de recidiva local a los 5 años fue del 12%, y el 31% de las recidivas fueron invasivas. El estudio fue interrumpido antes del reclutamiento planeado de 200 pacientes, debido a esa alta tasa de fracaso local [84]. Hasta la fecha no se ha identificado ningún grupo que no se beneficie con la RT. Sin embargo, la magnitud absoluta del beneficio varía, y ese aspecto se debe tratar con las pacientes en el momento de seleccionar la terapia local. Cirugía axilar/biopsia de ganglio centinela El CDIS no es invasivo; por tanto, en teoría parece que no debe necesitar ningún procedimiento axilar. Los estudios B-17 y B-24 del NSABP documentaron que el riesgo de recidiva axilar es extremadamente bajo en las pacientes tratadas con CCM, con o sin RT y con o sin tamoxifeno. Según el seguimiento a largo plazo de esos estudios, las tasas de recidiva axilar en las ramas control y tratamiento fueron inferiores al 0,1% [85]. Esas tasas bajas de fracaso axilar no proporcionan justificación para el uso rutinario de la biopsia de ganglio centinela (BGLC) en el CDIS. La mayoría de los investigadores argumentan que el uso selectivo de la BGLC es apropiado en las pacientes con CDIS y riesgo significativo de carcinoma invasivo

9 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 341 coexistente. Las pacientes diagnosticadas de CDIS con dispositivos de biopsia asistida mediante vacío de calibre grueso tienen cáncer invasivo en, aproximadamente, el 5 al 18% de casos [47,86-90]. En las pacientes que requieren mastectomía, la oportunidad de BGLC se pierde si no se realiza al mismo tiempo que la mastectomía, y los expertos consideran que existe una indicación para la BGLC. El CDIS macroscópica o clínicamente evidente, y el CDIS sospechoso de microinvasión, también son alteraciones en las que se encuentra con frecuencia carcinoma invasivo y en las que se debe considerar la BGLC. Cuando se identifica definidamente microinvasión en el momento de la biopsia, se debe realizar una BGLC, puesto que se han encontrado metástasis axilares en entre el 3 y el 20% de tales casos [91-95]. La BGLC no está justificada en todas las pacientes con CDIS, debido a la morbilidad pequeña, pero real, del procedimiento. El American College of Surgeons Oncology Group publicó recientemente los datos del ensayo Z0010, en el que 198 cirujanos de 126 instituciones realizaron una BGLC en pacientes [96]. En el seguimiento a los 6 meses, las incidencias medias de parestesia axilar, linfedema del brazo y disminución de la movilidad del hombro fueron del 8,6, el 7,0 y el 3,8%, respectivamente. Se produjeron seromas en el 7,1% de las pacientes. Otras complicaciones menos habituales incluyeron hematoma (1,4%), infección (1%) y lesión del plexo braquial (0,2%) [96]. El uso de la inmunohistoquímica (IHQ) no se recomienda para la evaluación del ganglio centinela en el CDIS [97-99]. El significado pronóstico de las micrometástasis identificadas mediante mapeo del ganglio centinela, especialmente el de aquellas con sólo tinción IHQ, es incierto. Algunos autores han sugerido que los pequeños grupos de células observados en el ganglio centinela de pacientes con CDIS representan artefactos del procedimiento y no verdaderos clonógenos capaces de extensión a distancia y crecimiento [100]. Está claro que se puede producir el desplazamiento de células epiteliales mamarias después de la biopsia [ ], y que ese hecho puede conducir a una positividad falsa de la BGLC [104]. En un estudio clinicopatológico a largo plazo realizado por Lara et al [105], aunque el 13% de las pacientes con CDIS tenían afectación del GLC según la tinción IHQ, esa información no tuvo valor pronóstico respecto al riesgo de recidiva local, regional o distante. Conviene recordar que el énfasis se debe poner en evitar la recidiva local, y no en el análisis de pequeños grupos de células en los ganglios linfáticos con significado muy incierto. Empleo del tratamiento hormonal en el carcinoma ductal in situ El tratamiento hormonal tiene dos beneficios potenciales en el CDIS. En primer lugar, puede tener un efecto terapéutico para prevenir la recidiva local, y en segundo lugar puede evitar el desarrollo de nuevos cánceres primarios de mama. Solin et al [53] han demostrado que el riesgo de nuevos cánceres de mama ipsolaterales y contralaterales en las mujeres con CDIS es igual al riesgo de verdadera recidiva local en el sitio del tumor primario durante 15 años después del diagnóstico. Dos ensayos han estudiado el empleo del tamoxifeno en mujeres con CDIS, y los resultados han sido algo conflictivos (tabla 3). El ensayo B-24 del NSABP [52] aleatorizó a pacientes con CDIS tratadas mediante escisión y RT, para recibir 20 mg

10 342 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW Tabla 3 Ensayos aleatorios con tamoxifeno para el carcinoma ductal in situ Apariciones de cáncer de mama Seguimiento Cociente Número mediano Sin de riesgos de pacientes (meses) tamoxifeno Tamoxifeno instantáneos p B.24 NSABP ,4% 8,2% 0,63 0,0009 UK/ANZ ,6 18,0% 14,0% 0,83 0,13 NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; UK/ANZ: United Kingdom/Australia New Zealand. de tamoxifeno diarios o placebo durante 5 años. Después de un seguimiento mediano de 64 meses en pacientes, las mujeres de la rama del tamoxifeno mostraron una incidencia del 8,2% de cáncer de mama, en comparación con el 13,4% en el grupo placebo (p = 0,0009). El tamoxifeno redujo la tasa de recidivas invasivas ipsolaterales en el 44% de casos, pero no proporcionó una reducción significativa del riesgo de CDIS recurrente en la mama ipsolateral. Aunque la incidencia de cáncer de la mama contralateral fue baja (3,4% de cánceres invasivos y no invasivos en el grupo placebo), se notó una reducción del 52% en el grupo del tamoxifeno. El tamoxifeno redujo los cánceres de mama en las pacientes con más y con menos de 50 años, con y sin márgenes positivos, y en aquellas con necrosis comedocal. En contraste, no se demostró beneficio con el tamoxifeno en el ensayo UK/ANZ, descrito previamente [83]. Después de un seguimiento medio de 52,6 meses, no se observó beneficio significativo del tamoxifeno para prevenir los eventos invasivos ipsolaterales ni contralaterales después de la CCM. El único beneficio del tamoxifeno fue una reducción del 3,4% de las recidivas in situ ipsolaterales. Es posible que una duración más larga del seguimiento hubiese demostrado un beneficio más significativo con el tamoxifeno. El resultado del estudio, sin embargo, es motivo de cierta preocupación, puesto que el beneficio del tamoxifeno para reducir la recidiva del cáncer de mama contralateral está bien documentado, y el diseño 2 2 permitió a las instituciones participantes seleccionar las ramas del estudio a la que eran asignadas las pacientes. Sin embargo, está claro que el beneficio del tamoxifeno se limita a las mujeres con CDIS y receptores de estrógenos (RE) positivos. Alfred et al [106] determinaron el estado de RE en un conjunto de 628 pacientes (327 con placebo, 301 con tamoxifeno) del estudio B-24 del NSABP. En las mujeres que tenían tumores con RE positivos, quedó clara la efectividad del tamoxifeno en comparación con el placebo para reducir los eventos de cáncer de mama totales (riesgo relativo = 0,41; IC 95%, 0,25-0,65; p = 0,0002). Se observaron reducciones significativas de la incidencia tanto en la mama ipsolateral como en la contralateral. En las mujeres que tenían tumores con RE negativos se observó poco beneficio (RR = 0,80; p = 0,51). Se ha comunicado que aproximadamente el 80% de casos de CDIS son RE positivos [106], y que el CDIS comedocal es RE positi-

11 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 343 vo con menor frecuencia que otros tipos [107,108]. En la actualidad, no existen datos para apoyar el uso de los inhibidores de la aromatasa (IA) en el CDIS. La mayor eficacia de los IA para reducir el cáncer de mama contralateral [109] ha estimulado los estudios del papel de esos inhibidores en el CDIS. Sin embargo, el aumento de la esteatosis con los IA es motivo de preocupación en una población con bajo riesgo de muerte por cáncer de mama, como las mujeres con CDIS. En la actualidad, los IA no deben usarse fuera del contexto de un ensayo clínico. Selección del tratamiento para las pacientes individuales La terapia más apropiada para el CDIS depende de la extensión de la lesión, el riesgo de recidiva local y la actitud de la paciente hacia el riesgo y el beneficio. El American College of Surgeons, el American College of Radiology y el College of American Pathologists han desarrollado normas para seleccionar el tratamiento local de las pacientes con CDIS, que se resumen en el cuadro 1. La evaluación comienza con una valoración de la extensión del CDIS. La mamografía con ampliación es esencial para esa evaluación, aunque las calcificaciones necesiten con claridad ser biopsiadas según la mamografía de cribado. Hollans et al [110,111] señalaron que la mamografía convencional en dos proyecciones (craneocaudal y oblicua mediolateral sola- Cuadro 1. Indicaciones de la mastectomía en el carcinoma ductal in situ Indicaciones absolutas Mujeres con dos o más tumores primarios en la mama Calcificaciones difusas con aspecto maligno Márgenes positivos persistentes después de intentos quirúrgicos razonables Imposibilidad de administrar radiación cuando sería necesaria para el control local, debido a historia de irradiación mamaria previa o lupus eritematoso sistémico activo Elección de la paciente Indicaciones relativas CDIS extenso que sólo se puede eliminar con un margen negativo pequeño, particularmente en una mujer joven La relación entre el tamaño del tumor y el tamaño de la mama conduciría a un resultado estético desfavorable Embarazo: la larga historia natural del CDIS sugiere que, en algunas mujeres, la escisión durante el embarazo y la radiación suministrada después del parto pueden ser razonables. En ausencia de datos definitivos, estas decisiones deben tomarse sobre una base individual

12 344 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW mente) subestiman la extensión de CDIS bien diferenciado en 2 cm, en el 47% de casos. El empleo de proyecciones con ampliación reduce la discrepancia aproximadamente en el 14% de casos. Una determinación exacta del tamaño de la lesión permite la selección preoperatoria de las pacientes candidatas a la conservación de la mama, y minimiza el número de procedimientos quirúrgicos necesarios para conseguir un margen negativo adecuado. Morrow et al [112] comunicaron los resultados de la mamografía de ampliación en 263 pacientes que eran candidatas clínicas para la conservación de la mama, entre ellas 51 con CDIS. La conservación de la mama se realizó con éxito en el 97% de las pacientes que tenían tumores localizados según la mamografía con ampliación. Kearney y Morrow [113] describieron el caso de 173 pacientes evaluadas mediante mamografía con ampliación, en las que se intentó una escisión diagnóstica hasta los márgenes negativos. Se obtuvieron márgenes negativos en 161 pacientes (93%) con un solo procedimiento quirúrgico. Esos datos indican que la extensión del CDIS se puede identificar antes de la intervención en la mayoría de las pacientes, lo que evita los intentos de conservación mamaria en aquellas con enfermedad extensa. Un estudio examinó recientemente el papel de la resonancia magnética (RM) en 33 pacientes diagnosticadas de CDIS mediante estudio histológico. La sensibilidad global de la RM para el diagnóstico de CDIS en presencia de microcalcificaciones fue de 0,79 (IC 95%, 0,61 a 0,91) [114]. La sensibilidad fue de 0,68 (0,45 a 0,86) para las calcificaciones solas, y de 1,00 (0,72 a 1) para las calcificaciones asociadas con masas. Ese estudio concluyó que la sensibilidad no perfecta de la RM era un punto crucial que impide su uso clínico para el diagnóstico de las calcificaciones detectadas en la mamografía. Otro estudio de 45 pacientes con CDIS demostrada mediante biopsia encontró una amplia variedad del aspecto del CDIS en la RM. Aunque las características en los estudios de imagen pueden proporcionar información sobre la biología subyacente (densidad e inflamación) del CDIS, lo más probable es que la RM sobreestime el tamaño de las lesiones difusas menos densas de CDIS [115]. Otro estudio sobre 22 pacientes con CDIS indicó que la RM sobreestimaba o subestimaba el tamaño de la CDIS en el 62% de las pacientes [116]. Por ahora, la RM no tiene un papel claro en la evaluación habitual de las pacientes con CDIS. En ausencia de contraindicaciones para el tratamiento conservador de la mama, se debe conceder un papel importante a la preferencia de la paciente para seleccionar el tratamiento. La supervivencia a largo plazo de la paciente con CDIS es excelente, independientemente de la estrategia terapéutica seleccionada. Las actitudes de la paciente hacia la recidiva local, la radiación, el resultado estético y quizás hacia el tamoxifeno, pueden ser factores principales para seleccionar el tratamiento. Bordeleau et al [117] utilizaron un modelo de análisis de decisión para determinar el tratamiento óptimo del CDIS basado en el riesgo de recidiva y el impacto de la terapia sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CDVRS). La escisión local amplia sola fue el método preferido cuando el riesgo de recidiva local a los 10 años era inferior al 15%. Cuando se estimó que el riesgo de recidiva a los 10 años era del 15 al 38%, se prefirieron la escisión y la RT, excepto si la mastectomía se asoció con una disminución mínima de la CDVRS. Para los casos con riesgo de recidiva superior al 38% y para aquéllos con riesgo a los 10 años de cáncer de mama contralateral superior al 10%, se prefirió la adición de tamo-

13 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 345 xifeno a la escisión y la RT. Los resultados de este modelo estuvieron influidos por la percepción de la paciente del impacto de la mastectomía sobre la CDVRS, lo que destaca la importancia de la participación de la paciente en el proceso de toma de decisiones para el tratamiento de la enfermedad. Katz et al [118,119] examinaron una cohorte basada en la población de 659 mujeres residentes en las áreas de Detroit y Los Angeles del SEER, diagnosticadas de CDIS en 2002, para examinar directamente el papel de las pacientes en el proceso de toma de decisiones terapéuticas. La mastectomía fue más habitual en las mujeres con CDIS de alto grado de tamaño relativamente grande, mientras que la CCM fue la recomendación terapéutica más frecuente para todas las mujeres en ausencia de contraindicaciones médicas específicas. No es sorprendente que la información y la discusión con el cirujano fueron factores poderosos que contribuyeron a ese patrón de tratamiento. Las actitudes de la paciente, sin embargo, también fueron importantes para determinar el tratamiento quirúrgico. La mayor participación de las pacientes en el proceso de toma de decisiones se asoció con tasas más altas de mastectomía, primariamente debido al temor a las recidivas. Sólo el 13,1% de las mujeres no influenciadas o sólo ligeramente influenciadas por el temor a la recidiva fueron sometidas a mastectomía, comparadas con el 48,8% de las mujeres muy influenciadas por ese temor (p < 0,001). Se hicieron observaciones similares en relación con la preocupación por la radiación. Datos previos indicaron que cuando las pacientes percibían que podían elegir y participar en el proceso de toma de decisiones, se mostraban más satisfechas con el resultado del cuidado, independientemente de la edad, el nivel de educación y el tipo de tratamiento recibido [120]. Resumen El CDIS es una lesión heterogénea cuya historia natural está mal definida. El cribado con mamografía ha aumentado la tasa de detección del CDIS, pero los médicos siguen siendo incapaces de identificar los casos que no progresarán hasta el carcinoma invasivo durante la vida de la paciente. La genómica se considera muy prometedora a este respecto, pero se necesitarán estudios prospectivos con seguimiento a largo plazo antes de concluir que un conjunto de CDIS son clínicamente insignificantes. La diversidad de las opciones terapéuticas para el CDIS, desde la mastectomía hasta la escisión seguida de RT y tamoxifeno, y hasta la escisión sola, refleja la incertidumbre sobre la historia natural del CDIS y la diferente valoración por el médico del impacto de la recidiva local. La extensión del CDIS dentro de la mama es el principal determinante para que la paciente sea candidata a una intervención con conservación de la mama, y se han definido contraindicaciones para emplear la terapia con conservación de la mama y para la irradiación. Cuando se discute el tratamiento con las pacientes, tiene importancia destacar que el riesgo de muerte por cáncer de mama es extremadamente bajo, con independencia del tipo de tratamiento local elegido. El proceso de toma de decisiones clínicas en el CDIS puede beneficiarse mucho con la mejoría de la capacidad para transmitir a las pacientes información sobre los riesgos y beneficios a largo plazo de la terapia, y sobre los inconvenientes para la CDVRS, y es importante incorporar sus preferencias en el proceso de toma de decisiones.

14 346 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW Bibliografía

15 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 347

16 348 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW

17 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 349

18 350 MARTIN J. O SULLIVAN Y MONICA MORROW

19 CARCINOMA DUCTAL IN SITU. TRATAMIENTO ACTUAL 351

20