PROTOCOLO DE CONVULSIONES NEONATALES

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1 PROTOCOLO DE CONVULSIONES NEONATALES Enlace rápido al modelo de pauta terapéutica (pág. 6) CONVULSIONES NEONATALES A Alberola, M Vento, M Tomas. Servicios de Neonatología y Neuropediatría. Hospital La Fe. Octubre 2012 GENERALIDADES Se definen como alteraciones paroxísticas de la función neurológica, ya sean motoras, de la conducta autonómica o una combinación de ellas. Aunque la frecuencia exacta de las convulsiones neonatales es desconocida, se estima una incidencia aproximada del 0,15 1,4 %. Las características clínicas y electroencefalográficas de las convulsiones neonatales son diferentes de las de los niños de más edad debido al incompleto desarrollo del Sistema Nervioso Central. No suelen presentar convulsiones tónico clónicas generalizadas, probablemente debido a la falta de organización cortical necesaria para sostener y propagar la descarga eléctrica y a la deficiente transmisión interhemisférica originada por la inmadurez comisural. En ocasiones es difícil identificarlas y pueden pasar desapercibidas, sobre todo en el recién nacido pretérmino. CLASIFICACIÓN (según criterio de J Volpe ref #3) Aunque no ha sido aceptada de modo universal ninguna clasificación de convulsiones, la clasificación J Volpe (Harvard Medical School) sigue siendo la más utilizada en Neonatología. Se distinguen: Sutiles: Son las más frecuentes y pueden pasar inadvertidas. Son de naturaleza repetitiva y estereotipada. Movimientos oro buco linguales: Chupeteo, succión, bostezo u otros movimientos estereotipados de labios y lengua Movimientos oculares: Parpadeo, desviación de los ojos. Movimientos de pedaleo de las extremidades Fenómenos vegetativos: Alteraciones de la tensión arterial, frecuencia cardíaca o saturación. Apnea: Suele asociarse a otros fenómenos sutiles. No se suele acompañar de bradicardia excepto si se prolonga más de 60 segundos. Tónicas: Pueden ser focales (aumento brusco del tono de un miembro o postura asimétrica de tronco o cuello) o generalizadas (extensión tónica simultánea de miembros superiores e inferiores imitando postura de descerebración o flexión de miembros superiores con extensión de los inferiores imitando postura de decorticación ). Clónicas: Sacudidas repetidas de un grupo de músculos con un componente rápido (generalmente de flexión) y uno lento, de relajación. Pueden ser focales, limitadas a la cara, un miembro o área del cuerpo de un lado; o multifocales, englobando varias estructuras corporales de distintos lados, no contiguas, saltando de una a otra. Mioclónicas: Raras en el periodo neonatal. Más rápidas que las clónicas, afectan con más frecuencia a músculos flexores. Se dividen en focales (en un miembro), multifocales (diferentes partes del cuerpo) y generalizadas (flexión bilateral de extremidades superiores e inferiores). 1

2 ETIOLOGÍA a) Encefalopatía hipóxico isquémica. Es la causa más frecuente (40 75%). Suelen aparecer en las primeras 24 horas, son difíciles de controlar y tienen mal pronóstico. b) Hemorragia intracraneal. Hemorragia subaracnoidea primaria: Más frecuente en el recién nacido a término (RNT). Suelen aparecer al 2º día de vida. En el periodo interictal el paciente tiene un estado general normal. Son de buen pronóstico. Hemorragia peri intraventricular: Más frecuente en prematuros. Las convulsiones suelen aparecer durante los tres primeros días de vida formando parte de un empeoramiento que evoluciona al coma o parada respiratoria. Hemorragia subdural: Generalmente de origen traumático. Suelen aparecer en las primeras 48 horas de vida. Hemorragia parenquimatosa: Se suele manifestar en forma de convulsiones de comienzo brusco en las 2 3 primeras semanas de vida. c) Alteraciones metabólicas. Hipoglucemia: Suelen comenzar el 2º día y acompañarse de otras alteraciones como origen de las convulsiones. Las manifestaciones pueden consistir también en tremulaciones, estupor, hipotonía y apnea. La hipoglucemia, aun sin manifestaciones clínicas de convulsiones, es causa de grave daño al Sistema Nervioso Central. Hipocalcemia: Se presentan precozmente, dentro de las primeras 72 horas postnatales. Son típicas de niños con bajo peso al nacimiento. Hipomagnesemia: Es más tardía (4º 7º día) y refleja un estado de desnutrición intrauterina frecuentemente. No se corrige si no se corrige la hipocalcemia concomitante. Hiponatremia: Asociada frecuentemente al Síndrome de Secreción Inadecuada de ADH (SSIADH) e hipernatremia (asociada a deshidratación o uso excesivo de NaHCO 3 ). Hiperbilirrubinemia asociada a kernicterus. Dependencia a la piridoxina: Puede producir convulsiones graves, rebeldes a todo tratamiento. Otras: Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos, alteraciones sensibles a la biotina, intolerancia a la fructosa, alteraciones de los peroxisomas, alteraciones mitocondriales, enfermedades de depósito, enfermedad de Menkes, deficiencia del cofactor del molibdeno. d) Infecciones. Meningitis bacteriana. Absceso cerebral. Toxoplasmosis. Infecciones víricas: CMV, Herpes simple, Rubeola, Coxsackie. e) Defectos del desarrollo cerebral. Las convulsiones pueden aparecer en cualquier momento del periodo neonatal. Suele existir una disgenesia cortical cerebral relacionada con una alteración de la migración neuronal (más frecuentes: lisencefalia, paquigiria y polimicrogiria). 2

3 f) Convulsiones asociadas con drogas. Abstinencia de drogas: Fundamentalmente analgésicos narcóticos y barbitúricos. Las convulsiones suelen aparecer en el 2º 3º día de vida. Es más común otro tipo de manifestaciones como temblores, tremulaciones, hipertonía. Administración inadvertida de anestésicos locales en la circulación fetal, con hipotonía, bradicardia y alteraciones pupilares y de la motilidad ocular. Teofilina con niveles sanguíneos tóxicos. Propilenglicol. g) Policitemia o Hiperviscosidad. h) Cerebrovasculares. Infartos locales por oclusión arterial o venosa. Malformaciones arteriovenosas. Encefalopatía hipertensiva asociada a coartación de aorta. i) Convulsiones familiares. Síndromes neurocutáneos: Como incontinentia pigmenti, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis. Síndromes genéticos: Zellewer Smith Lemli Opitz, adrenoleucodistrofia. Convulsiones benignas familiares: Gen causante localizado en el brazo largo del cromosoma 20. No defecto metabólico asociado conocido. Comienzo a partir del 2º día; desaparición espontánea en varias semanas. Historia familiar (herencia autosómica dominante). La madurez del Sistema Nervioso Central influye en el tiempo de comienzo (en prematuros son más tardías). Aunque benignas, pueden asociarse a convulsiones postnatales. Síndrome de las convulsiones del 5º día, caracterizado por convulsiones repetitivas asociadas a periodos de apnea. Pueden asociarse a retraso mental y convulsiones postnatales. Tabla I. Relación entre el momento de aparición y la etiología de las convulsiones neonatales. MOMENTO DE INICIO FRECUENCIA RELATIVA 0 3 DÍAS >3 DÍAS RNP RNT ENCEFALOPATÍA HIPÓXICO ISQUÉMICA HEMORRAGIA INTRACRANEAL HIPOGLUCEMIA HIPOCALCEMIA INFECCIÓN INTRACRANEAL DEFECTOS DEL DESARROLLO DEPRIVACIÓN DE DROGAS APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA a) Historia clínica detallada Historia familiar de convulsiones neonatales. Drogas maternas durante el embarazo. Infecciones maternas durante el embarazo. Características del parto. Factores relacionados con hipoxia. Medicación a la madre. 3

4 b) Exploración física Edad gestacional. Fenotipo. Signos externos de trauma obstétrico. Tipo clínico de convulsión. Duración de las crisis. Exploración neurológica completa. c) Exploraciones complementarias 1ª FASE: Analítica básica en sangre: Hemograma, coagulación, glucemia, Ca (iónico), Mg, PCR (proteína C reactiva), Procalcitonina (PCT), IL6, Na, K, Cl, bilirrubina, gasometría, lactato. Analítica de orina: Bioquímica y sedimento. Descartar infección: Hemocultivo, urocultivo y punción lumbar. Monitorización aeeg: Nos permite detectar las convulsiones clínicas y eléctricas y evaluar la respuesta al tratamiento. Se debe iniciar en todo niño en que sospechemos la presencia de crisis. En el registro aparecen con un ascenso brusco del margen inferior de la banda, acompañado o no de ascenso del margen superior. (Ver capítulo de monitorización aeeg). EEG. Es frecuente que exista una disociación clínica electroencefalográfica. En el trazado del EEG podemos identificar ondas monomorfas repetitivas de más de 10 segundos de duración. Ecografía cerebral con Doppler asociado. 2ª FASE: Ensayo con biotina, piridoxina, piridoxal 5 P tiamina. Serología y PCR (polymerase chain reaction) para TORCH, VIH (sangre y LCR), Herpes tipo II. Descartar metabolopatías: Amonio, láctico, pirúvico, aminoácidos en sangre y orina, ácidos de cadena larga, hidroxilasas ácidas. TAC o RMN cerebral (con o sin espectroscopia según la etiología sospechada). Fondo de ojo (Retcam II). Potenciales evocados visuales y auditivos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Tremulaciones: Son movimientos rítmicos alrededor de un eje que tienen la misma velocidad en uno y otro sentido. Ceden sujetando el miembro o con la flexión pasiva. No se acompañan de cambios autonómicos. Se asocian a hipocalcemia, hipoglucemia y deprivación de drogas. Mioclonías benignas del sueño: Son movimientos clónicos de los miembros que se producen únicamente durante el sueño. Pueden ocurrir en salvas simulando convulsiones mioclónicas. Tanto la exploración neurológica como el EEG son normales. 4

5 TRATAMIENTO A) Medidas generales: Mantenimiento de las funciones vitales: Respiratoria, hemodinámica, homeostasis metabólica. B) Tratamiento etiológico: Hipoglucemia, hipocalcemia, infección C) Tratamiento neuroprotector y antiedema. D) Tratamiento farmacológico (para niños en HIPOTERMIA ver protocolo específico). Aunque en la actualidad existe controversia sobre si tratar o no las crisis, la tendencia en estos momentos sigue siendo la de tratar a todos los niños con crisis clínicas. En el grupo de niños con crisis eléctricas sin clínica aparente hay más división de opiniones. Se tiende a tratar si son repetitivas, pero de una forma menos agresiva. La decisión de tratar las crisis neonatales depende de la propia experiencia, etiología, duración, frecuencia y signos disautonómicos asociados. No existe evidencia científica para los diferentes anticomiciales utilizados. Hemos decidido adoptar el protocolo que se está utilizando actualmente en el norte de Europa. El fármaco de primera línea continúa siendo el fenobarbital. Como segunda línea de tratamiento en el grupo europeo se elimina la fenitoína por sus elevados efectos secundarios y se utilizan las benzodiazepinas. La más aceptada en estos momentos es el midazolam en perfusión. Se podría utilizar también el clonacepam y el lorazepam. El diazepam no se recomienda por su corta vida media y dosis terapéutica muy variable, cercana a niveles que pueden producir paro respiratorio. Va unido a benzoato de sodio, que compite con la bilirrubina en su unión con la albúmina. Algunos autores lo utilizan si se precisa una respuesta muy rápida. En el recién nacido pretérmino < 28 semanas algunos grupos no utilizan el midazolam debido a sus efectos secundarios. Se puede utilizar el clonazepam. Existen grupos (sobre todo en Estado Unidos) que proponen la fosfenitoína (no disponible en España) como segunda línea de tratamiento; otros proponen el ácido valproico pero no existe bibliografía en neonatos. Como tercera línea de tratamiento se propone la lidocaína. En los últimos años se ha empezado a utilizar el levetiracetam (Keppra ), si bien como fármaco de segunda o tercera línea. Aunque faltan estudios amplios de su farmacocinética en la población neonatal, los que existen hasta el momento demuestran efectividad y seguridad. Por ello lo incluimos en nuestro protocolo. Las dosis no están claramente establecidas en el neonato. Su rango es variable. Podría plantearse como fármaco de segunda línea en el caso de las convulsiones focales. No se ha realizado ningún estudio en menores de 30 semanas y menos de 2000 gramos de peso al nacimiento. El topiramato es un fármaco ampliamente utilizado en adultos y niños. Existen pocos estudios en neonatos pero está demostrando su eficacia en la encefalopatía hipóxico isquémica y en convulsiones refractarias. La ACTH puede utilizarse en las epilepsias mioclónicas precoces. El paraldehído se propone también como fármaco previo al pentothal. El valproato no debe utilizarse en niños con sospecha de metabolopatía ni hepatopatía. La inducción de coma con pentothal debe ser siempre la última opción. Durante su administración se deben monitorizar signos vitales y respiración. 5

6 MODELO DE PAUTA TERAPEÚTICA (ver diagrama de flujo): Fenobarbital IV (Luminal ) DOSIS INICIAL: mg/kg a pasar en 5 minutos. En pretérminos se puede utilizar dosis más bajas (5 10 mg/kg/dosis). Si no hay respuesta en 15 minutos dar una segunda dosis de 5 10 mg/kg (cada 5 10 minutos) hasta alcanzar 40 mg/kg de DOSIS TOTAL. Si cede: Dosis de mantenimiento: 3 5 mg/kg/día cada 12 horas. Realizar niveles antes de la primera dosis de mantenimiento. Niveles terapéuticos: g/ml. Si no hay respuesta en minutos: Midazolam IV: Bolo: 0,1 0,2 mg/kg. Perfusión: 1 g/kg/minuto. Aumentar 0,5 a 1 g /kg/min cada 2 minutos hasta un máximo de 18 g/kg/min (0,1 a 0,4 mg/kg/h). O: Clonazepam IV (Rivotril ) Perfusión: 0,02 mg/kg/h. Se puede aumentar hasta 0,8 mg/kg/día. O: Lorazepam IV (0,05 0,1 mg/kg lentamente, en 5 minutos). Si no hay respuesta en minutos (ver anexo de convulsiones refractarias metabólicas): Piridoxina IV (Benadon ): 100 mg dosis única. Pude producir apneas. Si no hay respuesta: Biotina IM o VO (Medebiotin ): 20 mg (10 40 mg/día); Ácido folínico: 5 10 mg cada 12 horas; Piridoxal fosfato VO o IV: 50 mg. Recoger previamente sangre y orina para estudios metabólicos y LCR para neurotransmisores. Se puede retrasar su uso a por la mañana si el cuadro clínico aparece durante la guardia. Si no hay respuesta a los 10 minutos: Lidocaína IV: Bolo: 2 mg/kg en 10 minutos. Mantenimiento: 6 mg/kg/hora durante 6 horas, luego 4mg/kg/h durante 12 horas y luego seguir con 2 mg/kg/h. Administrar siempre con monitorización cardíaca continua en UCIN. Nunca dar asociado a fenitoína, ni en cardiopatías congénitas. O: Levetiracetam IV (misma dosis que oral). Mantenimiento: mg/kg/día cada 12 horas. Puede iniciarse la primera dosis con la dosis máxima a modo de dosis de choque con mantenimiento posterior de 20 mg/kg/dosis cada 12 horas. Si no hay respuesta: Topiramato VO: 10 mg/kg/día cada 12 horas. Fenitoína IV: mg/kg diluido en suero fisiológico; infundir lentamente a velocidad no superior a 1 mg/kg/min. La fosfenitoína es más estable, tiene menos efectos secundarios y se usa a la misma dosis (no disponible en España). Si cede: Dosis de mantenimiento: 5 8 mg/kg/día IV o VO. Niveles terapéuticos: g/ml. Si no hay respuesta: Pentothal IV: Dosis de choque: 1 5 mg/kg/dosis; mantenimiento: 1 8 mg/kg/dosis. 6

7 Otras opciones (algunos autores las recomiendan previas al pentothal): Valproato sódico IV (Depakine ): 15 mg/kg dosis única en 5 minutos, seguido a los 30 minutos de dosis de mantenimiento: 1 2 mg/kg/hora en perfusión continua. No debe utilizarse en pacientes con sospecha de metabolopatía o hepatopatía. Diazepam IV: Dosis de choque: 0,25 mg/kg/dosis cada minutos hasta 3 veces. Administrar lentamente. Perfusión: 0,3 1,2 mg/kg/hora. Mantenimiento: 1 mg/kg/dosis cada 4 6 horas. Paraldehído: Choque: 200 mg/kg; mantenimiento: 16 mg/kg/hora. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Otro punto de controversia actual. Depende fundamentalmente del riesgo de recurrencia de la crisis, que está en relación con la causa. Para decidir la duración del tratamiento se recomienda valorar la evolución clínica, la exploración neurológica, el examen radiológico y el EEG. 1) Si tras una semana de tratamiento no hay crisis, la exploración física, el EEG y la ecografía son normales se puede retirar el tratamiento. 2) Si tras una semana de tratamiento la exploración es anormal, se valora el EEG, la ecografía y la causa. Se mantiene el tratamiento y se revalora al mes (nota de discusión: independientemente del EEG? Hay que aclarar esto mejor). Si al mes la exploración neurológica es normal se suspende el fenobarbital de forma progresiva; si la exploración es anormal se realiza EEG; si éste es normal se retira el fenobarbital de forma progresiva; si el EEG es anormal (con paroxismos) se continúa tratamiento y se reevalúa a los 3 meses. En los trastornos del desarrollo cerebral o en las encefalopatías hipóxico isquémicas graves la duración del tratamiento es más prolongada. Normalmente se retira la fenitoína pasada la fase aguda y se continúa con fenobarbital oral. PRONÓSTICO Aunque ha disminuido la tasa de mortalidad, son frecuentes las secuelas neurológicas, retraso mental o déficits motores. El riesgo de desarrollar epilepsia posterior es del 10 20%. El factor pronóstico más importante es la etiología. Los trastornos del desarrollo cerebral y las encefalopatías hipóxico isquémicas moderadas o graves tienen muy mal pronóstico. Las alteraciones metabólicas transitorias o la hemorragia subaracnoidea tienen buen pronóstico. El EEG intercrisis tiene también valor pronóstico; si éste es normal el pronóstico suele ser bueno. _ BIBLIOGRAFÍA (lectura recomendada y disponible para quien la solicite) 1) Sheri L, Granelli P, McGrath JM. Neonatal seizures. Diagnosis, pharmacology, interventions and outcomes. J Perinat Neonat Nurs 2004; 18 (3): ) Glass HC, Ferriero DM. Treatment of hypoxic ischemic encephalopathy in newborns. Current Treatment Options in Neurology 2007, 9: ) Volpe J. Neonatal seizures. In: Neurology of the Newborn. 5th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 2008: ) Arruza L, Villar G, Campos J, Moro M. Convulsiones en el periodo neonatal. En: De guardia en Neonatología (Vento M, Moro M, eds). 2ª edición. Madrid. Ergon pp

8 5) Campistol J. Convulsiones neonatales. En: Protocolos diagnósticos y terapéuticos de Pediatría de la AEP En: crisisneonat.pdf. 6) Castro Conde JR, Hernandez Borges AA, Doménech Martinez E, et al. Midazolam in neonatal seizures with no response to phenobarbital. Neurology 2005, 64: ) Carin MA, de Vries L. Pharmacology review: Lidocaine for neonatal seizure management. NeoReviews 2008; 9; e ) Hellström Westas L, Rosen I, de Vries LS, Greisen G. Amplitude integrated EEG classification and interpretation in preterm and term infants. NeoReviews. 2006;7:e76 e86. 9) Levene M. The clinical conundrum of neonatal seizures. Arch Dis Child. Fetal Neonatal Ed. 2002; 86: ) Owais Khan MD, et al. Use of intravenous levetiracetam for management of acute seizures in neonates. Pediatr Neurol 2011;44: ) Alexandra Fürwentsches et al. Levetiracetam in the treatment of neonatal seizures: A pilot study. Seizure 19 (2010) ) Merhar SL, et al. Pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures. J Pediatr 2011 Jul;159(1): e3. Epub 2011 May ) Glass HC, Poulin C, Shevell MI. Topiramate for the treatment of neonatal seizures. Pediatr Neurol 2011 Jun;44(6): ) Filippi L, et al. Oral topiramate in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy treated with hypothermia: A safety study. J Pediatr 2010 Sep;157(3): Epub 2010 May ) Silverstein FS, Ferriero DM. Off label use of antiepileptic drugs for the treatment of neonatal seizures. Pediatr Neurol 2008 Aug;39(2):