Terapia AntiTrombótica Óptima en el SCASEST. Dr Luis Salvador Ramos Servicio de Cardiología Hospital de Mérida

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Ana Isabel Muñoz Maestre
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1 Terapia AntiTrombótica Óptima en el SCASEST Dr Luis Salvador Ramos Servicio de Cardiología Hospital de Mérida

3 Agenda 1. La importancia del sangrado. 2. Aspirina: a qué dosis? 3. Clopidogrel: annus horribilis 4. Test de función plaquetaria: tienen utilidad? 5. Mejorando el clopidogrel: prasugrel, ticagrelor 6. IGP IIb/IIIa: todavía ahí? 7. El papel de la bivalirudina y fondaparinux

4 Evolución en el tratamiento del SCA Anticoagulantes Heparina HBPM Bivalirudin Fondaparinux Antiplaquetarios Aspirina IGP IIb/IIIa Clopidogrel Ticagrelor Estrategia de tratamiento Conservadora Invasiva Temprana PRISM-PLUS REPLACE 2 ICTUS PURSUIT CURE OASIS-5 ISAR-REACT 2 ESSENCE TACTICS TIMI-18 SYNERGY ACUITY PCI ~ 5% stents ~85% stents Drug-eluting stents Riesgo isquémico Riesgo de Sangrado

REPLACE 2 ICTUS PURSUIT CURE OASIS-5 ISAR-REACT 2 ESSENCE TACTICS TIMI-18 SYNERGY ACUITY 1994 1995 1996 1997 1998

5 La importancia del sangrado El manejo médico agresivo de los pacientes con SCASEST de alto riesgo reduce las complicaciones isquémicas con un incremento de las complicaciones hemorrágicas. El sangrado mayor está presente en el 2-8% de los SCASEST. x4 el riesgo de muerte, x 5 el infarto recurrente y x3 el riesgo de ictus.

6 La importancia del sangrado Estudio ACUITY: Predictores independientes de mortalidad

7 Impacto del sangrado en la mortalidad ACUITY Trial

8 Resultados clínicos en pacientes con/sin sangrado ACUITY Trial

9 Relación posible entre sangrado y mortalidad en el SCA Sangrado Mayor Hipotensión Cese AAS/Clopidogrel Transfusión Isquemia Trombosis stent Inflamación Mortalidad

10 La transfusión sanguínea está asociada a un incremento de la mortalidad a 30 dias en el SCASEST N=24,112 ACS patients from GUSTO IIb, PURSUIT and PARAGON JAMA. 2004;292:

11 Quiénes sangran? Predictores de sangrado Registro GRACE Edad Avanzada Mujeres Insuficiencia renal Historia de sangrado Swan-Ganz Inhibidores de GP IIb/IIIa Predictores independientes de sangrado mayor en SCA de alto riesgo

12 Quiénes sangran? Predictores de sangrado ACUITY J Am Coll Cardiol 2007;49:1362 8

13 Cómo podemos estratificar el riesgo? Estimación basal del riesgo de sangrado mayor a partir de 8 predictores de sangrado en SCASEST. Complemento a la estimación del riesgo isquémico Considera las potenciales complicaciones en el SCA previo al inicio de la terapia antitrombótica Circulation. 2009;119:

14 Predictor Rango Score Hematocrito basal < Aclaramietnto Creatinina (ml/min) 15 >15-30 >30-60 >60-90 > > FC (lpm) Rango puntos Sexo Signos de IC Enf Vascular previa Diabetes Mellitus Presión sistólica (mm Hg) Masculino Femenino No Si No Si No Si

(lpm) 70 71-80 81-90 91-100 101-110 111-120 121 0 1 3 6 8 10 11 Rango 1-100 puntos Sexo Signos de IC Enf

15 Riesgo de sangrado según el score de riesgo CRUSADE p<0.001 f; Derivation: C=0.71 Validation: C=0.70

16 Riesgo de sangrado según el score de riesgo CRUSADE Pacientes categorizados en grupos de riesgo según su score CRUSADE Riesgo N Min Score Max Score Sangrado Muy bajo 19, % Bajo 12, % Moderado 11, % Alto 10, % Muy Alto 15, %

Score Max Score Sangrado Muy bajo 19,486 1 20 3.1% Bajo 12,545 21 30 5.

17 Riesgo de sangrado según el score de riesgo CRUSADE. Invasiva Vs Conservadora Sangrado Mayor(%) Riesgo de sangrado

19 Tratamiento antitrombótico en SCA Riesgo Trombótico GRACE CRUSADE Riesgo Hemorrágico

20 +

21 Ácido acetil-salicílico (AAS) Antiplaquetario de referencia en PREVENCIÓN SECUNDARIA, de forma indefinida. Prevención primaria

22 AAS: Inconveniente Sólo reduce los eventos clínicos en un 30% aproximadamente Fenómeno de resistencia a la aspirina

23 AAS: a qué dosis? Dosis baja Vs alta dosis AAS en el estudio CURRENT-OASIS 7 Eventos Aspirin mg Aspirin mg Hazard ratio (95% CI) Cardiovascular death, MI, and stroke (n=25 087) ( ) PCI cohort (n=17 232) ( ) No PCI cohort (n=7855) ( ) Stent thrombosis ( ) TIMI major bleed ( ) CURRENT major bleed ( ) CURRENT severe bleed ( ) N Engl J Med. 2010;363:

24 Clopidogrel: Bloqueo Irreversible del R P2Y12 (toda la vida plaquetaria) CURE N Engl J Med 2001;345: 494

25 Clopidogrel CURE Pacientes con manejo médico (no ICP) Reducción del riesgo relativo 20%, p<0,003

26 Clopidogrel PCI-CURE: Pacientes con manejo invasivo ( ICP) Reducción del riesgo relativo 31%, p<0,002

27 Clopidogrel Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento del SCASEST 2007 En todos los pacientes se recomienda una dosis de carga inmediata de 300 mg de clopidogrel, seguida por 75 mg diarios de clopidogrel (I-A). El CLOPIDOGREL debe MANTENERSE DURANTE 12 MESES a menos que haya excesivo riesgo de hemorragias. En los pacientes que se considere para estrategia invasiva/icp, debe usarse una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg para alcanzar una inhibición más rápida de la función plaquetaria (IIa-B).

28 Clopidogrel. ANNUS HORRIBILIS A pesar de los indudables beneficios del tratamiento con clopidogrel, recientemente se han publicado trabajos sobre la amplia Variabilidad en la Respuesta Inhibitoria Plaquetaria con el clopidogrel y su Asociación con Eventos Trombóticos

29 Clopidogrel: Variabilidad en la respuesta Clopidogrel Absorción Plasma Clopidogrel 85% Metabolismo: 2-Oxo-Clopidogrel Efecto Antiagregante: Metabolito inactivo (SR26334) 15% Metabolito activo (R )

30 Clopidogrel Soluciones a la Variabilidad de la Respuesta Antiagregante del Clopidogrel Identificar a los no respondedores. Test de función plaquetaria. Aumentar dosis. Nuevos fármacos antiagregantes.

31 Variabilidad de la respuesta antiagregante son útiles los test de función plaquetaria? Como identificar al no respondedor?. Qué parámetros medir? cuál es el umbral entre respondedor y no respondedor? cuál es el método ideal? Índice VASP ( índice de reactividad plaquetaria) >50% no respondedor

32 Variabilidad de la respuesta antiagregante del clopidogrel J ACC2008;51:

33 J ACC2008;51: )

34 Clopidogrel Soluciones a la Variabilidad de la Respuesta Antiagregante del Clopidogrel Identificar a los no respondedores. Test de función plaquetaria. Aumentar dosis. Nuevos fármacos antiagregantes.

35 Aumento dosis clopidogrel: CURRENT-OASIS 7 La doble dosis de clopidogrel durante 7 dias no reduce los eventos isquémicos comparado con la dosis estandar

36 Aumento dosis clopidogrel: CURRENT-OASIS 7 Subgrupo PCI Lancet 2010; 376: En pacientes sometidos a ICP tras SCA, la doble dosis de clopidogrel durante 7 dias reduce los eventos isquémicos y la trombosis del stent comparado con la dosis estandar

37 Clopidogrel Soluciones a la Variabilidad de la Respuesta Antiagregante del Clopidogrel Identificar a los no respondedores. Test de función plaquetaria. Aumentar dosis. Nuevos fármacos antiagregantes.

38 Prasugrel Nueva tienopiridina Bloqueo Irreversible del R P2Y12 (toda la vida plaquetaria). Vida media similar a clopidogrel Induce una inhibición plaquetaria más rápida y potente. Menor variabilidad de respuesta.

39 Prasugrel: menor variabilidad de respuesta Brandt JT AHJ 153: 66e9,2007

40 Prasugrel: inhibición plaquetaria más rápida y potente

41 Prasugrel Eventos Primarios: muerte CV, IAM, ictus (NNT:46) N Engl J Med 2007;357:

42 Prasugrel Trombosis del stent N Engl J Med 2007;357:

43 Prasugrel Eficacia por subgrupos

44 Prasugrel Balance entre eficacia y seguridad NNT de 167 pacientes para 1 episodio de sangrado mayor

45 Prasugrel Benefico clínico neto favorable a prasugrel Se previnieron 23 ECV al costo de 6 sangrados mayores por cada 1000 pacientes

46 Diabéticos TRITON-TIMI 38: reducción de riesgo de ECV a favor de prasugrel (19%) pero con más sangrado. Se observó mayor beneficio en diabéticos Circulation. 2008;118:

47 Diabéticos Eventos primarios NNT: 21 en diabéticos NNT: 71 en no diabéticos

48 Diabéticos Sangrado

49 Diabéticos Benefico clínico neto

50 Ticagrelor Antagonista oral reversible del R P2Y12 No es un profármaco, no requiere activación metabolica. Rápido comienzo de acción. Inhibición plaquetaria >clopidogrel. Vida media 12 horas. Efecto reversible. Recuperación funcional de todas las plaquetas circulantes.

51 Ticagrelor: Estudio PLATO NEJM, 361: 1045

52 Ticagrelor: Estudio PLATO Eventos Primarios ( Muerte CV, IAM, ACV) Incidencia acumulada % Días tras la aleatorización

53 Ticagrelor: Estudio PLATO Trombosis stent

54 Ticagrelor: Estudio PLATO Sangrado mayor

55 Ticagrelor: Estudio PLATO Monitorización holter y eventos relacionados con la bradicardia

56 Ticagrelor: Estudio PLATO Otros hallazgos

58 Otros Inhibidores del P2Y12 CANGRELOR: Antiagregante iv. Acción rápida (<15min). Vida media corta (<10min). ESTUDIO BRIDGE: mantenimiento de la antiagregación con cangrelor en pacientes sometidos a CICOR. ELINOGREL: IV y oral. Comienzo de acción muy rápido. Vida media corta. Estudios en fase en SCAEST: ERASE y INNOVATE

59 Inhibidores GP IIb/IIIa todavía ahí? Papel de los IGP IIb/IIIa en pacientes pretratados con clopidogrel La mayoría de los estudios con IGP IIb/IIIa se han realizado antes de la era del pretratamiento con clopidogrel y muchos de ellos antes del uso extensivo del stent.

60 Inhibidores GP IIb/IIIa todavía ahí?

61 Inhibidores GP IIb/IIIa todavía ahí? JAMA. 2007;297:

62 Inhibidores GP IIb/IIIa todavía ahí? N Engl J Med 2009;360:

63 Inhibidores GP IIb/IIIa todavía ahí? El abciximab aporta beneficio cuando se administra en el laboratorio de hemodinámica a pacientes pretratados con clopidogrel. JAMA. 2006;295:

64 Inhibidores GP IIb/IIIa todavía ahí? Por el momento, no hay pruebas científicas concluyentes en pacientes pretratados con clopidogrel que avalen el uso de los IGP desde el ingreso, pero si está demostrado el beneficio del abciximab en el laboratorio de hemodinámica en los pacientes de alto riesgo con ICP.

65 Inhibidores GP IIb/IIIa todavía ahí?

66 Nuevos Anticoagulantes en el SCA

67 Anticoagulantes: el papel de la bivalirudina ACUITY TRIAL n:13800 Riesgo Moderado alto SCA R* HNF o Enoxaparina + GP IIb/IIIa Bivalirudina + GP IIb/IIIa Bivalirudina sola Angiografia en 72h Tratamiento Medico ICP CABG

68 ACUITY TRIAL

69 El papel del fondaparinux

70 El papel del fondaparinux

72 Otros anticoagulantes Rivaroxaban ATLAS ACS TIMI 46 ATLAS 2 ACS TIMI 51 Apixaban APRAISE APRAISE 2 Otamixaban SEPIA-ACS TIMI 42

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