TALCA, CHILE. Octubre 1, Aporte de los Nuevos Antiplaquetarios. a la Prevencion Cardiovascular

Transcripción

1 TALCA, CHILE Octubre 1, 2010 Aporte de los Nuevos Antiplaquetarios a la Prevencion Cardiovascular Dr. Raul Altman (Argentina)

2 Centro de Trombosis de Buenos Aires INHIBIDORES DE LA FUNCION PLAQUETARIA Mediadores Tromboxano A2 Aspirina Inhibidores Antagonistas de los receptores del ADP Receptores Plaquetarios Glicoproteinas IIb-IIIa Inhibidor de los Receptores de Trombina Clopidogrel, Prasugrel, Cangrelor, Ticagrelor, otros. Abciximab, Tirofiban Eptifibatide (Vorapaxar) SCH E-5555

3 aspirina Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 Inhibidores COX-1 PG G 2 PGH 2 Ciclo-oxigenasa Prostaciclina sintetasa Equilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina 5% Tromboxano A 2 R.A.

4 Aspirina disminuye el 23 % los eventos en la prevencion secundaria del infarto de miocardio Gold Standard Celula Endotelial fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa AINE ASPIRINA Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina Tromboxano A 2

5 TIENOPIRIDINAS Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel

6 Clopidogrel: Formacion de Metabolitos Activos

7 Clopidogrel: Dosis de Carga ALBION Inhibicion a las 24 hs. ISAR-CHOICE % Inhibicion ng/ml Agregacion ADP 5 μmol Agregacion ADP 5 μmol Metabolito activo

8 PORQUE EL USO DEL CLOPIDOGREL PUEDE SER INADECUADO? Balance Prevencion-Hemorragias Inicio de accion lenta Accion muy prolongada Resistencia a la medicacion Respuesta con variaciones individuales

9 Copyright 2010 American Heart Association MORTALIDAD EN PACIENTES CON O SIN CLOPIDOGREL Deaths per person days in patients on and off clopidogrel for each time interval en diferentes intervalos NNT meses P=0.814 NNT meses P=0.008 Con Clopidogrel Sin Clopidogrel meses P=0.117 NNT 33.3 Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3: Pacientes con Stent con droga

10 Copyright 2010 American Heart Association INFARTO DE MIOCARDIO EN PACIENTES CON O SIN CLOPIDOGREL en diferentes intervalos NNT meses NNT 10.6 Myocardial infarctions per person days in patients on and off clopidogrel for each time interval P= meses P= meses P=0.018 Con Clopidogrel Sin Clopidogrel NNT 16.4 Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3: Pacientes con Stent con droga

11 Copyright 2010 American Heart Association HEMORRAGIAS MAYORES EN PACIENTES CON O SIN CLOPIDOGREL en diferentes intervalos Major bleeding events per person days in patients on and off clopidogrel for each time interval NNT meses P=0.003 NNT 23.8 Con Clopidogrel Sin Clopidogrel 7-12 meses P= meses P=0.007 NNT 18.9 Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3: Pacientes con Stent con droga

12 EVENTOS MAYORES EN PACIENTES CON STENT CON DROGA CON O SIN CLOPIDOGREL VALORES DEL NNT / NND meses meses meses Mortalidad Infarto de miocardio Hemor. mayores Derivado de los resultados de: Tsai, T. T. et al. Circ Cardiovasc Interv 2010;3:

13 Enzimas responsable de la metabolizacion del Clopidogrel La enzima hepatica citocromo P450 Isoforma CYP2C19 (citocrome P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19) Alelo CYP2C19*1 actividad funcional completa El alelo CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no tiene actividades funcionales

14 Enzimas responsable de la metabolizacion del Clopidogrel Prevalencia del genotipo CYP2C19*2: 30% en los ancestros europeos 40% en ancestros africanos 55% en ancestros asiáticos

15 Gen CYP 450 Hulot (1) Sibbing (2) Ghannudi (3) Portad. No Portad. Portad. No Portad. Baja Resp. Resp. Normal MACE Tromb Stent Mortalidad 1. P<.001 NNT 52.6 P=NS NNT 33 P=.06 NNT P<.001 NNT 50.0 P=.007 NNT 91 P=.019 NNT P=.019 NNT 125 P=NS P=.005 NNT Hulot JS et al. J Am Coll Cardiol 2010;56: ; 2. Sibbing D et al. Eur Heart J 2009.; 3. Ghannudi SE et al. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:

16 Resistentes al Clopidogrel segun la dosis % de Resistentes a las 24 hs 35 % NNT 5.0 P< mg 600 mg NNT 4.2 P< ADP 5 μmol ADP 20μmol Gubel PA. JACC 2005

17 Enzimas responsable de la metabolizacion del Clopidogrel Isoforma CYP2C19 (citocrome P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19) Alelo CYP2C19*1 actividad funcional completa El alelo CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no tiene actividades funcionales El alelo CYP2C19*17 aumenta la activacion del clopidogrel y disminuye los eventos Coronarios (Am Heart J 2010; Sept;160:506)

18 CLOPIDOGREL EFECTO DEL ALELO CYP2C19* pacientes con IAM de alto riesgo Portadores No Portadores p= NNT TLC 14.0% 22.3% MACE 22.0% 28.1% TLC: Clinical-driven target lesion vascularization MACE: Major adverse coronary events Tiroch et al. Am Heart J 2010; Sept;160:506

19 Riesgo de eventos CV en pacientes que toman Inhibidores de la bomba de protones (PPI) Eventos PPI (%) No PPI (%) OR (95% CI) p MACE ( ) Muertes ( ) < Hulot JS et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:

20 minutos Altman R, 2010 Tiempo de Sangria 25 p<0.001 p< p< , ,2 5 7,0 0 1 Aspirina Clopidogrel Clopidogrel+aspirina

21 Nuevos Antagonistas P2Y 12 del ADP Droga Tipo Via Accion Dosis Inhibicion Estudio Prasugrel Por conversion hepatica a un metabolito activo Oral Union irreversible 60 mg bolo 10 mg/dia /Tiempo 70% /1 hora Cangrelor Accion directa Parent. Union competitiva 4 µg/ kg/ min 95% /min. Ticagrelor Accion directa Oral Union competitiva 90 mg/ 2xdia 95%/ 2-4 hs Centro de Trombosis de Buenos Aires

22 Prasugrel: Formacion de Metabolitos Activos

23 Inhibicion de la agregacion Plaquetaria( IPA, %) Inhibicion de la agregacion plaquetaria durante 24 horas Tiempo desde la administracion (horas)

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25 Muerte Cardiovascular, Infarto de Miocardio, STROKE Puntos Finales % NNT= DIAS

26 Puntos Finales % TRITON-TIMI 38-Resultado Clinicos Trombosis del Stent DIAS NNT=77

27 Puntos Finales % BALANCE DE EFICACIA y SEGURIDAD Muerte CV, IM, Stroke NNT=46 Hemorragias mayores NO CABG NNH= Dias

28 ASA TERAPEUTICA ANTIPLAQUETARIA EN SINDROMES CORONARIOS AGUDOS

29 PRASUGREL Prevencion en PCI Comparado con Clopidogrel IAM Fatal y No fatal, ACV No Fatal < 19 % Hemorragias > 32 % Hemorragias con compromiso de vida > 52 % Hemorragias Fatales >318 % Cancer? Kaul S; Diamond G. Prasugrel and Cancer. An Uncertain Association or a Credible Risk That Meaningfully Alters the Benefit-Risk Balance Arch Intern Med. 2010;170(12):

30 PRASUGREL Y CANCER Tipo de Cancer Solidos 64 (0.9%) Nuevos Nuevos + Clopid. Prasug P= NNT 92 (1,4%) Recurrentes Clopid Prasug P= NNT 69 (1%) 112 (1,6%) Otros* Resultados del Estudio Triton TIMI * Cerebro, linfoma, leucemia, mieloma, mielodisplasia, piel no melanoma, ARCH INTERN MED/VOL 170 (NO. 12), JUNE 28, 2010

31 TICAGRELOR No es una tienopiridina Antagonista oral reversible del receptor P2Y12

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33 Respuesta al Ticagrelor en pacientes no respondedores al Clopidogrel Primariamente detectados por Agregometria agregometria

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35 ESTUDIO PLATO. EFICACIA: Puntos finales Primarios (Muerte CV, IM, Stroke) NNT=52.6

36 ESTUDIO PLATO. EFICACIA: Puntos finales Secundarios Infarto de Miocardio Mortalidad cardiovascular NNT 91 NNT 91 Dias despues de la randomizacion

37 NS Hemorragias Mayores NS NS NS

38 NNT 45 NNT 125 NNT 250 NNT 500

39 NNT 17 Disnea

40 Ticagrelor y Disnea: Estudio DISPERSE 2 NNT: 10.6

41 CANGRELOR Antagonista endovenoso reversible del receptor P2Y12

42 ELINOGREL Antagonista oral y endovenoso reversible del receptor P2Y12

43 ELINOGREL Antagonista reversible del receptor P2Y12 Fase 2/3 de desarrollo Oral y endovenoso Vida media 12 horas Compite con el receptor para el ADP IPA mayor con ADP menos concetrado vs mas concentrado Estudio INNOVATE-PCI

44 Estudio NUT-2 NSTEMI (120 p) Corea-Taxus (Stent) (274 p) Corea-Taxus 2 años Triton-TIMI 38 (Stent) ( p) Plato SCA (STEMI NSTEMI > p) Medicacion Clopi.+AAS vs RAR (MACE) P= NNT +Meloxicam 20 % Celecoxib 11 % Celecoxib 12,8 % Prasugrel 2,2 % Ticagrelor 1,9 %

45 INHIBIDORES DE RECEPTORES DE TROMBINA PAR-1

46 PAR-1 Uno de los receptores de trombina de la membrana plaquetaria Tambien presente en el endotelio vascular, en las celulas T, en el musculo liso, en los fibroblastos Importancia en la hemostasia pero tambien en la inflamacion y tal vez en la reparacion tisular

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48 Drogas antiplaquetarias y su sitio de accion

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51 Perdida de sangre (ml) EL SCH NO PRODUCE COMPROMISO SIGNIFICATIVO DE LA HEMOSTASIA Perdida de sangre en Cirugia (ml/hora) Tiempo de sangria vehiculo vehiculo Tratamiento Tratamiento T1 SCH T2 aspirina+clopidogrel T3 SCH+aspirina+clopidogrel

52 PCI cohort: Bleeding results SCH Event TIMI major/minor (% of patients) TIMI major (% of patients) TIMI minor (% of patients) Non TIMI (% of patients) Placebo (n=151) All doses (n=422) 10 mg (n=129) 20 mg (n=120) 40 mg (n=173) Moliterno D, et al. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions. March 24, 2007

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55 ATOPAXAR (E5555) Inhibidor de PAR-1 Estudio J-LANCELOT 241 pacientes con angina inestable o NSTEMI 95% de los pacientes con AAS + Clopidogrel

56 Warfarin + clopidogrel + aspirina, 4.03 Arch Intern Med. 2010;170: EFECTO HEMORRAGICOS FATAL Y NO FATAL DE LA COMBINACION TERAPEUTICA EN LA FIBRILACION AURICULAR. Seguimiento 3,3 años (Comparado con warfarina) Aspirina, 0.96 Clopidogrel, 1.45 Clopidogrel + aspirina, 1.91 Warfarin + aspirina, 1.75 Warfarin + clopidogrel, 3.57

57 GRACIAS!!!

58 ADP EPINEFRINA TROMBINA TROMBOXANO A 2 PAF INJURIA Activacion/ Agregacion plaquetaria Centro de Trombosis de Buenos Aires

59 Relacion Endotelio Vascular/Plaquetas SISTEMA DE ALTO FLUJO Agregacion Plaquetaria Adhesividad Plaquetaria LESION Centro de Trombosis de Buenos Aires

60 Altman R. Buenos Aires ADHESION PLAQUETARIA SUBENDOTELIIO Collagen GP VI GP Ib-IX-V Von Willebrand GP Ia-IIa ( ( 5 β 1 ) GPIc-IIa GP IV PLAQUETA 6 β 1 GP IIb-IIIa v β 3 Fibronectin Laminin Vitronectin SUBENDOTELIO

61 ADP Epinephrine PAF Serotonin Collagen Thrombin Arachidonic acid Cyclooxygenase TxA 2- sintase Release reaction TxA 2 PY1-PY12 Receptors Activation of GPIIb/IIIa receptors Platelet aggregation ATP Altman et al. Principles of Antiplatelet Therapy, 2007

62 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Ciclo-oxigenasa Acido araquidonico AINE ASPIRINA Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 INHIBIDORES DE COX 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina Tromboxano A 2

63 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 Inhibidores COX-2 PG G 2 PGH 2 Ciclo-oxigenasa Prostaciclina sintetasa Tromboxano A 2 Desequilibrio100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina Prostaciclina 5% Tromboxano A 2

64 Metabolitos activos CYP3A4 hepatico Estearasas: metabolitos inactivos Tienopiridinas ADP inhibe ACTIVA P2Y 1 P2Y 12 CAMBIOS DE FORMA INCREMENTA EL Ca ++ INTRACELULAR INHIBE LA ADENILCICLASA IIb β 3 ATP Adenilciclasa 5 AMP camp Fosfodiesterasa BLOQUEA LA INHIBICION

65 Receptor GPIIb-IIIa activado Plaquetas activadas Receptor GPIIb-IIIia inactivado Plaquetas inactivadas Clopidogrel

66 ALBION: Inhibicion de la agregacion plaquetaria (IPA)

67 Eventos Cardiacos en bajo respondedores y respondedores al clopidogrel Eventos Bajo respondedores al clopidogrel (%) Respondedores al clopidogrel (%) Total death Cardiac death STEMI NSTEMI TLR Stent thrombosis MACE NNT 16, p MACE= major adverse cardiovascular events TLR= target lesion revascularization Ghannudi SE et al. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:

68 Resultados Clinicos segun el genotipo en pacientes con PCI Outcome Definite stent thrombosis CYP2C19 *1/*1, n=1805, n (%) CYP2C19 *1/*2 or *2/*2, n=680, n (%) HR (95% CI) 7 (0.4) NNT (1.5) 3.81 ( ) p Death 16 (0.9) 5 (0.7) ( ) MI 111 (6.1) 48 (7.1) ( ) STEMI 9 (0.5) NNT (1.5) ( ) NSTE-ACS 102 (5.6) 38 (5.6) ( ) Death/MI 121 (6.7) 52 (7.6) ( ) Ischemic stroke 0 (0.0) NNT (0.6) Sibbing D et al. Eur Heart J 2009

69 Riesgo de eventos CV en portadores del gene CYP2C19*2 y en no portadores Eventos Portadores del gen (%) No portadores (%) Hulot JS et al. J Am Coll Cardiol 2010;56: OR (95% CI) p MACE NNT 52.6 ( ) Trombosis del stent NNT 50.0 ( ) Mortalidad (1.10 NNT ) <0.001 <

70 Antagonistas de los receptores del ADP Fármaco Actualmente Via Receptores Clopidogrel En uso Indirecta Prasugrel Ticagrelor En aprobacion En aprobacion Indirecta Directa (oral) P2Y12 Cangrelor En desarrollo Directa (EV) A2P5P A3P5P MRS 2179 Experimental Directa P2Y1 Derivados de la CoA y P2Y12

71 Concentracion plasmatica (ng/ml) Diferencia en el nivel de los Metabolitos 1000 Activos 100 Prasugrel Clopidogrel Tiempo desde la administracion (horas) Payne CD et al. Presented at ISTH 2005.

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73 Patients (n) Relationship between BT and Bleeding Patients under Aspirin plus Clopidogrel P< P<0.05 NS Template Bleeding Time (min.) Altman R, Gonzalez D. n= Nuisance bleeding

74 Inhibicion de la agregacion Plaquetaria( IPA, %) Inhibicion de la agregacion plaquetaria de Tiempo desde la administracion (horas) 0 a 4 horas horas

75 Estudio PLATO: Hemorragias relacionadas con Cirugia y sin Cirugia NNT 143 NS NNT 200 NS P=0.026 NNT 167 P=0.025 NNT 24 (28 TIMI) entre Clopidogrel Cirugia y no Cirugia NNT 35 (40 TIMI) entre Ticagrelor Cirugia y No Cirugia

76 ESTUDIO TRITON TIMI 38 EVENTOS HEMORRAGICOS P=0.03 P=0.01 P=0.29 P=0.002 Numero Necesario para Dañar (NNH) 167

77 % de Inhibción Comparicion de los AINEs sobre la Agregacion Plaquetaria (Se utilizo Acido Araquidonico como Agonista) 60? Placebo RofecoxibDiclofenac Ibuprofen Naproxen Aspirin? No efectivo como antitrombotico

78 Tienopiridinas: Formacion de Metabolitos Activos