Farmacocinética y farmacodinamia del rocuronio: Efecto del tratamiento anticomicial crónico

Transcripción

1 Farmacocinética y farmacodinamia del rocuronio: Efecto del tratamiento anticomicial crónico Pedro Gambús Hospital CLINIC de Barcelona FIS

2 Anestesia Proceso altamente prevalente en la población general anestesias/año sólo en Cataluña (estudio ANESCAT) Empleo de fármacos para alcanzar estado anestésico : Muy potentes Efectos inmediatos Potencialmente letales

3 Estado anestésico Hipnosis Estabilidad Homeostasis [Resp-Hemodin] Inmovilidad Analgesia

4 Estado anestésico Hipnosis Estabilidad Homeostasis [Resp-Hemodin] Inmovilidad Analgesia

5 Inmovilidad Bloqueantes neuromusculares: Vecuronio Rocuronio Mivacurio Cis-atracurio Succinilcolina Actúan sobre la placa motora de forma reversible: Tiempo Antocolinesterásicos Sugammadex Desplazan Acetilcolina del receptor nicotínico Cuantificación efecto: Respuesta muscular a estímulo eléctrico homogéneo

6 Rocuronio Inicio de efecto rápido (T peak : 6 min) Duración intermedia de su efecto Excreción urinaria y biliar en gran concentración Metabolización hepática (eliminación renal) ~10% Sistema Citocromo P 450 (subunidad no identificada)

7 Anticomiciales Fenitoina Carbamacepina Levotiracepam Ac. Valproico [ ] Tratamiento epilepsia Aguda Crónica (durante >15 días) Inducción Cit P 450 Incrementa capacidad metabolización de dicho sistema Eliminación Concentraciones

8 Rocuronio::Fenitoina Aumento en la metabolización de rocuronio Aumento requerimientos de rocuronio para mantener inmovilidad en pacientes epilépticos sometidos a intervenciones quirúrgicas: No cuantificado Adaptación pautas de dosificación

9 Objetivos Modelo PKPD rocuronio Covariable: tratamiento crónico con fenitoina Pautas racionales de dosificación en presencia/ausencia de fenitoina Microdiálisis tisular para cuantificar concentraciones tisulares de rocuronio en intersticio muscular

10 Métodos Pacientes sometidos a craneotomía Grupo Control: sin tratamiento anticomicial Grupo Terapia Crónica con Fenitoina: al menos durante 10 días Vía arterial para: Control hemodinámico Extracción de muestras cuantificación concentración de rocuronio Microdiálisis muscular para: Cuantificación de concentración tisular de rocuronio

11 Microdiálisis

12 Métodos Administración de rocuronio: Bolus (3 ED95%) infusión continua variable (para mantener una respuesta del tren de cuatro (TOF)) Cuantificación del Efecto: bloqueo neuromuscular mediante electromiografía Recogida automática de datos (programa S5-Collect ) Análisis de datos: análisis no linear de efectos mixtos (programa NONMEM)

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16 Resultados Modelo PKPD

17 Covariables estudiados Non CPT (n=11) CPT (n=10) Age (years) 55 (35-76) 39 (19-77) Weight (kg) 65 (52-92) 68.5 (52-84) Height (cm) 165 ( ) 173 ( ) Gender (M/F) 7/4 4/6 Phenytoine Concentration (mg L -1 ) ( ) Phenytoine 0 10 (categorical) Dexamethasone 5 4 (categorical) Total Protein (g L -1 ) 60 (44-71) 60.5 (53-68) Albumin (g L -1 ) 39 (27-44) (34-42) α 1 Acid Glicoprotein (g L -1 ) 0.91 ( ) 0.85 ( )

18 Covariables estudiados Non CPT (n=11) CPT (n=10) Age (years) 55 (35-76) 39 (19-77) Weight (kg) 65 (52-92) 68.5 (52-84) Height (cm) 165 ( ) 173 ( ) Gender (M/F) 7/4 4/6 Phenytoine Concentration (mg L -1 ) ( ) Phenytoine 0 10 (categorical) Dexamethasone 5 4 (categorical) Total Protein (g L -1 ) 60 (44-71) 60.5 (53-68) Albumin (g L -1 ) 39 (27-44) (34-42) α 1 Acid Glicoprotein (g L -1 ) 0.91 ( ) 0.85 ( )

19 Figure 1 Non CPT CPT Rate of Administration (micrograms/min) T ime (min)

20 Datos: concentración plasmática Rocuronio [ng ml-1] Tiempo desde inicio bolus [min] Control

21 Datos: concentración plasmática Rocuronio [ng ml-1] Tiempo desde inicio bolus [min] Control CPT

22 Modelo PK final No CPT CPT V 1 (L) 4.04 (0.26) 4.04 (0.26) V 2 (L) 5.34 (0.712) 5.34 (0.712) V3 (L) 4.93 (1.28) 4.93 (1.28) Cl 1 (L min -1 ) 0.26 (0.024) 0.75 (0.04) CL2 (L min -1 ) 0.36 (0.05) 0.36 (0.05) CL 3 (L min -1 ) 0.04 (0.006) 0.04 (0.006) IPVV2 (%) IPV CL (%) IPV CL2 (%) Residual (%) V, V, and V : apparent volumes of distribution of the central, shallow peripheral, and deep peripheral

23 Modelo PK final No CPT CPT V 1 (L) 4.04 (0.26) 4.04 (0.26) V 2 (L) 5.34 (0.712) 5.34 (0.712) V3 (L) 4.93 (1.28) 4.93 (1.28) Cl 1 (L min -1 ) 0.26 (0.024) 0.75 (0.04) CL2 (L min -1 ) 0.36 (0.05) 0.36 (0.05) CL 3 (L min -1 ) 0.04 (0.006) 0.04 (0.006) IPVV2 (%) IPV CL (%) IPV CL2 (%) Residual (%) V, V, and V : apparent volumes of distribution of the central, shallow peripheral, and deep peripheral

24 Figure 2 2 Population prediction 1 Observed/Predicted Individual post hoc prediction Time [min]

25 Figure 3 Best individual (no CPT) Best individual (CPT) Rocuronium [ng ml -1 ] Time [min] Worst individual (no CPT) Rocuronium [ng ml -1 ] Time [min] Worst individual (CPT) Rocuronium [ng ml -1 ] Time [min] Rocuronium [ng ml -1 ] Time [min]

26 Figure 4 Non CPT CPT CL(L/min)

27 Modelo PD final T1% Estimate IPV k e0 (min -1 ) (10.4) 42.4 IC 50 (ng ml -1 ) 836 (13.04) 52.9 γ 3.13 (13.4) 52.5 Residual (%) 10.2 (24.8) N.A. IPV, refers to inter-p atient variability expressed as coefficient of variation

28 Figure 5 Population prediction Individual post-hoc prediction 100 Observed-Predicted Time [min] Time [min]

29 Figure 6 Best individual (no CPT) Best individual (CPT) Effect [T1%] Effect [T1%] Time [min] Worst individual (no CPT) Time [min] Worst individual (CPT) Effect [T1%] Effect [T1%] Time [min] Time [min]

30 Figure 7 Non CPT CPT IC50 (ng/ml)

31 Bolus 2 ED95% Non CPT CPT Effect [T1%] Effect [T1%] Effect (no CPT) T1_10% Tpeak T1_20% T1_80% 20 Effect (CPT) T1_10% Tpeak T1_20% T1_80% Time from Bolus [min] Time from Bolus [min]

32 Resultados Microdiálisis tisular

33 Laboratorio Estimación de la capacidad de recuperación de rocuronio: 36% velocidad de infusión: 1 µl min -1 Conc rocuronio: Conc microdializado µg ml Tasa Recuperación Flow [µl min -1 ] 500 µg ml -1

34 Distribución concentraciones tisulares

35 Distribución dosis

36 Conclusiones Rocuronio PKPD: Modelo tricompartimental Modelo del compartimiento del efecto Aclaramiento metabólico 3 veces mayor en pacientes tratados crónicamente con fenitoína Dosificación: Bolus sin cambios (durará más en no tratados) Velocidad de infusión 3 veces mayor en CPT JF Candil European J Clin Pharmacol 2008

37 Conclusiones [2] Es posible cuantificar concentraciones tisulares (intersticio muscular) de rocuronio: Concentraciones similares en ambos grupos Velocidades de infusión significativamente superiores en pacientes tratados crónicamente con fenitoina JF Candil J Neurosurg Anesthesiol (en prensa)