SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y DE INVESTIGACIÓN

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1 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y DE INVESTIGACIÓN

2 Título original: Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación Autores: Ana Isabel Pozo Salas. T.S.S. Laboratorio de Diagnóstico Clínico Federico Navajas Luque. Facultativo Especialista de Área de Laboratorio de Diagnóstico Clínico Edita e imprime: FESITESS ANDALUCÍA C/ Armengual de la Mota 37 Oficina Málaga Teléfono/fax ISBN: Diseño y maquetación: Alfonso Cid Illescas Edición: Octubre 2011

3 INDICE UNIDAD TEMÁTICA I PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL CURSO Sistema de Cursos a Distancia Orientaciones para el estudio Estructura del Curso 10 UNIDAD TEMÁTICA II INTRODUCCIÓN Introducción 15 UNIDAD TEMÁTICA III LA SANGRE Definición Composición Funciones de la sangre Hematopoyeses Hemostasia 41 UNIDAD TEMÁTICA IV SÍNDROME ANTIFISFOLÍPIDO Definición Anticuerpos antifosfolípidos Manifestaciones clínicas 55

4 UNIDAD TEMÁTICA V PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Proteína C Proteína S Factor II Factores del complemento Análisis del factor IX Recuento de plaquetas Determinación de los anticuerpos antifosfolípidos Hemograma Tiempo parcial de tromboplastina Fibrinógeno Tiempo de protrombina Antitrombina Tiempo de euglobulina o fibrinólisis Análisis del factor VIII Vitamina K Fragilidad capilar Dímero D Factor Anti-XA Niveles de activador de plasminógeno tisular (T-PA) Actividad del activador inhibidor del plasminógeno I Pruebas analíticas de los antiuerpos antinucleares Homocisteína Examen del cariotipo Mutación del factor V de Leiden Mutación gen de la protrombina (G20210A) Factor reumatoide 119 UNIDAD TEMÁTICA VI PRUEBAS PARA LA INVESTIGACIÓN DE LAS MUESTRAS Procesamiento y preparación de las muestras Técnicas 127 CUESTIONARIO Cuestionario 149

5 UNIDAD TEMÁTICA I PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL CURSO

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7 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación Presentación, normas y procedimientos de trabajo. Introducción Antes de comenzar el Curso, es interesante conocer su estructura y el método que se ha de seguir. Este es el sentido de la presente introducción. Presentación 1. Sistema de Cursos a Distancia En este apartado aprenderá una serie de aspectos generales sobre las técnicas de formación que se van a seguir para el estudio. 2. Orientaciones para el estudio. Si usted no conoce la técnica empleada en los Cursos a Distancia, le recomendamos que lea atentamente los epígrafes siguientes, los cuales le ayudarán a realizar el Curso en las mejores condiciones. En caso contrario, sólo tiene que seguir los pasos que se indican en el siguiente índice: Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las fases del proceso de aprendizaje propuesto por el equipo docente. 3. Estructura del Curso Mostramos cómo es el Curso, las Unidades Temáticas de las que se compone, el sistema de evaluación y cómo enfrentarse al tipo test. 1.1 Sistema de Cursos a Distancia Régimen de Enseñanza La metodología de Enseñanza a Distancia, por su estructura y concepción, ofrece un ámbito de aprendizaje donde pueden acceder, de forma flexible en cuanto a ritmo individual de dedicación, estudio y aprendizaje, a los conocimientos que profesional y personalmente le interesen. Tiene la ventaja de estar diseñada para adaptarse a las disponibilidades de tiempo y/o situación geográfica de cada alumno. Además, es participativa y centrada en el desarrollo individual y orientado a la solución de problemas clínicos. La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los Técnicos Especialistas/Superiores Sanitarios Características del Curso y del alumnado al que va dirigido Todo Curso que pretenda ser eficaz, efectivo y eficiente en alcanzar sus objetivos, debe adaptarse a los conocimientos previos de las personas que lo estudiarán (lo que saben y lo que aún no han aprendido). Por tanto, la dificultad de los temas presentados se ajustará a sus intereses y capacidades. 7

8 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico Un buen Curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas muy diferentes de las inicialmente previstas. Los Cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que se dirige Orientación de los Tutores Para cada Curso habrá, al menos, un tutor al que los alumnos podrán dirigir todas sus consultas y plantear las dificultades. Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje que se realiza en esta formación es totalmente individual y personalizado. El tutor responderá en un plazo mínimo las dudas planteadas a través de correo electrónico exclusivamente. Diferenciamos para nuestros Cursos dos tipos de tutores: Académicos. Serán aquellos que resuelvan las dudas del contenido del Curso, planteamientos sobre cuestiones test y casos clínicos. El tutor resuelve las dudas que se plantean por correo electrónico. Orientadores y de apoyo metodológico. Su labor se centrará fundamentalmente en cuestiones de carácter psicopedagógicas, ayudando al alumno en horarios, métodos de trabajo o cuestiones más particulares que puedan alterar el desarrollo normal del Curso. El tutor resuelve las dudas que se plantean por correo electrónico. 1.2 Orientaciones para el estudio Los resultados que un estudiante obtiene no están exclusivamente en función de las aptitudes que posee y del interés que pone en práctica, sino también de las técnicas de estudio que utiliza. Aunque resulta difícil establecer unas normas que sean aplicables de forma general, es más conveniente que cada alumno se marque su propio método de trabajo, les recomendamos las siguientes que pueden ser de mayor aprovechamiento. Por tanto, aún dando por supuestas la vocación y preparación de los alumnos y respetando su propia iniciativa y forma de plantear el estudio, parece conveniente exponer algunos patrones con los que se podrá guiar más fácilmente el desarrollo académico, aunque va a depender de la situación particular de cada alumno y de los conocimientos de la materia del Curso: Decidir una estrategia de trabajo, un calendario de estudio y mantenerlo con regularidad. Es recomendable tener al menos dos sesiones de trabajo por semana. Elegir el horario más favorable para cada alumno. Una sesión debe durar mínimo una hora y máximo tres. Menos de una hora es poco, debido al tiempo que se necesita de preparación, mientras que más de tres horas, incluidos los descansos, puede resultar demasiado y descendería el rendimiento. Utilizar un sitio tranquilo a horas silenciosas, con iluminación adecuada, espacio suficiente para extender apuntes, etc. 8

9 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación Estudiar con atención, sin distraerse. Nada de radio, televisión o música de fondo. También es muy práctico subrayar los puntos más interesantes a modo de resumen o esquema. a) Fase receptiva. Observar en primer lugar el esquema general del Curso. Hacer una composición de lo que se cree más interesante o importante. Leer atentamente todos los conceptos desarrollados. No pasar de uno a otro sin haberlo entendido. Recordar que en los Cursos nunca se incluyen cuestiones no útiles. Anotar las palabras o párrafos considerados más relevantes empleando un lápiz o rotulador transparente. No abusar de las anotaciones para que sean claras y significativas. Esquematizar en la medida de lo posible sin mirar el texto el contenido de la Unidad. Completar el esquema con el texto. Estudiar ajustándose al horario, pero sin imbuirse prisas o impacientarse. Deben aclararse las ideas y fijarse los conceptos. Resumir los puntos considerados primordiales de cada tema. Marcar los conceptos sobre los que se tengan dudas tras leerlos detenidamente. No insistir de momento más sobre ellos. b) Fase reflexiva. Reflexionar sobre los conocimientos adquiridos y sobre las dudas que hayan podido surgir, una vez finalizado el estudio del texto. Pensar que siempre se puede acudir al tutor y a la bibliografía recomendada y la utilizada en la elaboración del tema que puede ser de gran ayuda. Seguir paso a paso el desarrollo de los temas. Anotar los puntos que no se comprenden. Repasar los conceptos contenidos en el texto según va siguiendo la solución de los casos resueltos. c) Fase creativa. En esta fase se aplican los conocimientos adquiridos a la resolución de pruebas de autoevaluación y a los casos concretos de su vivencia profesional. Repasar despacio el enunciado y fijarse en lo que se pide antes de empezar a solucionarla. 9

10 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico Consultar la exposición de conceptos del texto que hagan referencia a cada cuestión de la prueba. Solucionar la prueba de cada Unidad Temática utilizando el propio cuestionario del manual. 1.3 Estructura del Curso Contenidos del Curso Guía del alumno. Temario del curso en PDF, con un cuestionario tipo test. FORMULARIO, para devolver las respuestas al cuestionario. ENCUESTA de satisfacción del Curso Los Cursos Los cursos se presentan en un archivo PDF cuidadosamente diseñado en Unidades Didácticas Las Unidades Temáticas Son unidades básicas de estos Cursos a distancia. Contienen diferentes tipos de material educativo distinto: Texto propiamente dicho, dividido en temas. Bibliografía utilizada y recomendada. Cuestionario tipo test. Los temas comienzan con un índice con las materias contenidas en ellos. Continúa con el texto propiamente dicho, donde se desarrollan las cuestiones del programa. En la redacción del mismo se evita todo aquello que no sea de utilidad práctica. El apartado de preguntas test serán con los que se trabajen, y con los que posteriormente se rellenará el FORMULARIO de respuestas a remitir. Los ejercicios de tipo test se adjuntan al final del temario. Cuando están presentes los ejercicios de autoevaluación, la realización de éstos resulta muy útil para el alumno, ya que: Tienen una función recapituladora, insistiendo en los conceptos y términos básicos del tema. Hacen participar al alumno de una manera más activa en el aprendizaje del tema. 10

11 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación Sirven para que el alumno valore el estado de su aprendizaje, al comprobar posteriormente el resultado de las respuestas. Son garantía de que ha estudiado el tema, cuando el alumno los ha superado positivamente. En caso contrario se recomienda que lo estudie de nuevo. Dentro de las unidades hay distintos epígrafes, que son conjuntos homogéneos de conceptos que guardan relación entre sí. El tamaño y número de epígrafes dependerá de cada caso Sistema de Evaluación Cada Curso contiene una serie de pruebas de evaluación a distancia que se encuentran al final del temario. Deben ser realizadas por el alumno al finalizar el estudio del Curso, y enviada al tutor de la asignatura, con un plazo máximo de entrega para que pueda quedar incluido en la edición del Curso en la que se matriculó y siempre disponiendo de 15 días adicionales para su envío. Los tutores la corregirán y devolverán al alumno. Si no se supera el cuestionario con un mínimo del 80% correcto, se tendrá la posibilidad de recuperación. La elaboración y posterior corrección de los test ha sido diseñada por el personal docente seleccionado para el Curso con la intención de acercar el contenido de las preguntas al temario asimilado. Es IMPRESCINDIBLE haber rellenado el FORMULARIO y envío de las respuestas para recibir el certificado o Diploma de aptitud del Curso Fechas El plazo de entrega de las evaluaciones será de un mes y medio a partir de la recepción del material del curso, una vez pasado este plazo conllevará una serie de gestiones administrativas que el alumno tendrá que abonar. La entrega de los certificados del Curso estará en relación con la fecha de entrega de las evaluaciones y NUNCA antes de la fecha de finalización del Curso Aprendiendo a enfrentarse a preguntas tipo test La primera utilidad que se deriva de la resolución de preguntas tipo test es aprender cómo enfrentarnos a las mismas y evitar esa sensación que algunos alumnos tienen de se me dan los exámenes tipo test. Cuando se trata de preguntas con respuesta tipo verdadero / falso, la resolución de las mismas está más dirigida y el planteamiento es más específico. Las preguntas tipo test con varias posibles respuestas hacen referencia a conocimientos muy concretos y exigen un método de estudio diferente al que muchas personas han empleado hasta ahora. 11

12 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico Básicamente todas las preguntas test tienen una característica común: exigen identificar una opción que se diferencia de las otras por uno o más datos de los recogidos en el enunciado. Las dos palabras en cursiva son expresión de dos hechos fundamentales con respecto a las preguntas tipo test: Como se trata de identificar algo que va a encontrar escrito, no va a ser necesario memorizar conocimientos hasta el punto de reproducir con exactitud lo que uno estudia. Por lo tanto, no debe agobiarse cuando no consiga recordad de memoria una serie de datos que aprendió hace tiempo; seguro que muchos de ellos los recordará al leerlos formando parte del enunciado o las opciones de una pregunta de test. El hecho de que haya que distinguir una opción de otras se traduce en muchas ocasiones en que hay que estudiar diferencias o similitudes. Habitualmente se les pide recordar un dato que se diferencia de otros por ser el más frecuente, el más característico, etc. Por lo tanto, este tipo de datos o situaciones son los que hay que estudiar. Debe tenerse siempre en cuenta que las preguntas test hay que leerlas de forma completa y fijándose en determinadas palabras que puedan resultar clave para la resolución de la pregunta. La utilidad de las preguntas test es varia: Acostumbrarse a percibir errores de conceptos. Adaptarse a los exámenes de selección de personal. Ser capaces de aprender sobre la marcha nuevos conceptos que pueden ser planteados en estas preguntas, conceptos que se retienen con facilidad Envío Una vez estudiado el material docente, se contestará la encuesta de satisfacción, la cual nos ayudará para evaluar el Curso, corregir y mejorar posibles errores. Cuando haya cumplimentado la evaluación, envíe las respuestas a la dirección indicada. 12

13 UNIDAD TEMÁTICA II INTRODUCCIÓN

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15 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación 2.1 Introducción El Síndrome Antifosfolípido (SAF) o síndrome de Hughes, fue descubierto por el Doctor Graham R.V Hughes, del Hospital Saint Tomas de Londres. El síndrome antifosfolípido, es una enfermedad autoinmune poco frecuente, que presenta múltiples manifestaciones clínicas, de graves consecuencias, por ello se considera como un serio problema clínico. Los enfermos de síndrome antifosfolípido, presentan en sangre unos anticuerpos anticardiolipina, que son una familia de inmunoglobulinas, dirigidas contra los complejos protrombina-fosfolípidos o contra el factor de coagulación-fosfolípidos, lo que provocaría un estado trombofílico. Debido a esto se piensa que el tratamiento adecuado, serían los anticoagulantes, lo que impediría la formación de enfermedades trombóticas. Es una enfermedad aun casi desconocida para los especialistas, aunque se sabe que los hábitos como el tabaquismo o el uso de anticonceptivos orales aumentan la probabilidad de padecer esta enfermedad. El primer anticuerpo antifosfolípido, fue descubierto por Wasserman en 1906 en pacientes con sífilis, mediante una prueba de fijación del complemento para detectar reagininas en el suero de estos pacientes, aunque aún no se le dio la denominación de anticuerpo antiosfolípido. En 1941, Pangborn, descubrió que, el antígeno al que se le une la reaginina era un fosfolípido, al que se denominó cardiolipina. Poco después se observó que algunos pacientes presentaban serología luteica falsamente positiva, sin que el enfermo presentara signos o síntomas de la enfermedad, viéndose que en este tipo de pacientes se daban frecuentemente enfermedades como, lupus eritematoso sistémico o síndrome de Sjögren. En 1948, Conley describió, el anticoagulante lúpico, al encontrar una serie de pacientes con lupus eritematoso sistémico, que presentaban una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada que no se corregía con la adición de plasma normal. Conley y Hartman, demostraron, en 1952, la presencia de anticuerpos con capacidad para producir in vitro, un alargamiento de los tiempos de coagulación en pacientes con lupus eritematoso sistémico. En 1972, Feinstein y Rappaport, dieron a este anticuerpo, el nombre de anticoagulante lúpico, que fue considerado como un inhibidor dirigido contra los fosfolípidos de la cascada de la coagulación, aunque años más tarde se demostraría que no todos los pacientes con síndrome antifosfolípido, presentan lupus eritematoso sistémico. En 1975, Hughes y otros colaboradores, estudiaron a pacientes con lupus eritematoso sistémico, observando la relación existente entre los anticuerpos antifosfolípidos y los fenómenos trombóticos, viéndose que este síndrome estaba caracterizado por la presencia de accidentes cerebro vasculares, livedo reticularis, migraña, hipertensión arterial (HTA) y enfermedad valvulares. En 1976, Johannson y colaboradores también asociaron episodios de trombosis recurrentes con test de sífilis falsamente positivos. En 1983, Asherson y Harris, crearon un método de radioinmunoanálisis (RIA), que era mucho más sensible para la detención de anticuerpos anticardiolipina, que usaba como 15

16 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico fosfolípido a la cardiolipina, siendo este test mucho más sensible para detectar anticuerpos antifosfolípidos. En ese mismo año Hughes describe un síndrome clínico asociado a la presencia de anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos lúpicos o de VDRL positivo, que se caracterizaban por la presencia de trombosis venosas y/o arteriales, livedo reticularis, accidentes cerebrovasculares, pérdidas fetales recurrentes o trombocitopenia, en pacientes con lupus eritematoso y en otros pacientes con alteraciones autoinmunes. A este cuadro se le denominó síndrome de anticuerpos anticardiolipina. En 1987, Harris y colaboradores reemplazaron el nombre de síndrome de anticuerpos anticardiolipina, por el de síndrome antifosfolípido, al demostrarse que los anticuerpos presentes en este tipo de pacientes no estaban dirigidos sólo a la cardiolipina, sino también por otros anticuerpos, contra diferentes fosfolípidos de carga negativa. Hacia 1990, dos grupos independientes descubrieron que algunos Anticuerpos Anticardiolopinas necesitan de la presencia de una proteína plasmática capaz de unirse a los fosfolípidos plasmáticos denominada β2-glicoproteína I para fijarse a los fosfolípidos aniónicos e inhibir la vía intrínseca de las plaquetas. Los anticuerpos anticardiolipina al necesitar de este cofactor, interfieren con las acciones de la β2-glicoproteína I, favoreciendo los fenómenos trombóticos, por lo cual la trombocitopenia, es frecuente en el Síndrome antifosfolípido, pero a su vez no es tan severa como para producir hemorragias. Para comprender mejor esta enfermedad, haremos una introducción a la hematología, en la que explicaremos la composición de la sangre así como la formación de sus componentes celulares (Hematopoyesis) y la hemostasia. 16

17 UNIDAD TEMÁTICA III LA SANGRE

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19 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación 3.1 Definición La sangre es un tejido conectivo especializado ligeramente alcalino (ph 7,4), en el que se encuentran en suspensión las células sanguíneas, dentro de un líquido llamado plasma. Esta, constituye aproximadamente el 7% del peso corporal, lo que corresponde a unos 70 ml por Kg. 3.2 Composición La sangre se compone de elementos formes (células sanguíneas) y de una matriz extracelular a la que denominamos plasma: Tomado de Plasma Es un líquido transparente, de color amarillento, en el que se encuentran suspendidos todos los componentes de la sangre. Durante la coagulación sanguínea, se pierde el fibrinógeno debido a su transformación en fibrina, formando una red en la que quedan englobadas las células sanguíneas, y también se perderán componentes del plasma, orgánicos e inorgánicos, que pasan a formar parte del coágulo sanguíneo, a partir de este momento el plasma se convierte en suero. El plasma sanguíneo además de transportar a las células sanguíneas, lleva los nutrientes y sustancias de desecho recogidas por las células. Está formado en su mayoría por agua (90%) en la que se encuentran en disolución, proteínas (9%) y otros componentes (1%). De todos los componentes del plasma sanguíneo, sólo procederemos a explicar las proteínas por su implicación en el proceso de la coagulación. Concentración de las sustancias que componen el plasma sanguíneo 19

20 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico Proteínas del plasma El plasma está formado por numerosas proteínas, entre las cuales destacamos: 1) Albúmina o seroalbúmina Es la proteína más abundante, estable, homogénea y soluble de todas las proteínas del plasma sanguíneo, formando aproximadamente un 50% de la concentración total de proteínas plasmáticas, encontrándose entre 3,5 a 5,0 gramos por litro de sangre. Se sintetiza en el hígado y sus principales funciones son: - Mantenimiento de la presión coloidosmótica, lo que impide la pérdida de plasma a nivel de los capilares. - Transporte de metabolitos insolubles. 2) Globulinas Su síntesis suele tener lugar en el hígado, aunque algunas son sintetizadas en el bazo, ganglios linfáticos Existen tres tipos de globulinas que son: α y β globulinas: Los valores normales en sangre son, entre 0,3-0,7 gramos por decilitro para las α-globulinas y de 0,4-0,8 gramos por decilitro para β globulinas. Ambas se sintetizan en el hígado y sus funciones son: Transportar iones metálicos, líquidos fijos en proteínas y vitaminas liposolubles. γ-globulinas: Sus valores normales oscilan entre los 0,6-1,1 gramos por decilitro. Se sintetizan en las células plasmáticas, ya que son anticuerpos o inmunoglobulinas que son los encargados de defender nuestro organismo, existiendo 5 tipos de inmunoglobulinas: - IgM: Se forman rápidamente ante un estímulo antigénico y su función es activar el sistema del complemento. - IgE: Se encuentra en concentraciones muy bajas en el suero, aumentando su concentración en procesos alérgicos. - IgG: Son las únicas inmunoglobulinas capaces de atravesar la placenta, siendo por tanto las responsables, de la inmunidad fetal y del recién nacido. Otra de sus funciones es la de unirse macrófagos y neutrófilos con el fin de destruir a los antígenos. - IgA: Actúa protegiendo la superficie de nuestro cuerpo y los conductos secretores, encontrándose por tanto en secreciones serosas y mucosas. - IgD: Se cree que su función está relacionada con la activación de los linfocitos B. 3) Proteínas de la coagulación Estas proteínas son las responsables de la modificación del estado físico de sangre, mediante la formación de los filamentos de fibrina, que darán lugar a la coagulación sanguínea. Además del fibrinógeno, para que se produzca el proceso de la coagulación, es necesaria la presencia de otras proteínas a las que llamamos, factores de la coagulación, que se denominan con el nombre de Factor seguido de un número romano. Todas estas proteínas de la coagulación, son sintetizadas en el hígado. Estos factores de la coagulación son: 20

21 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación - Factor I o Fibrinógeno - Factor II o Protrombina - Factor III o Tromboplastina tisular y Factor III plaquetario - Factor IV o Calcio iónico - Factor V o Acelerina - Factor VI - Factor VII o Proconvertina - Factor VIII - Fracción VIII-C o Factor antihemofílico A - Fracción VIII V-W o Factor de Von Willebrand - Factor IX o Factor antihemofílico B - Factor X o Factor de Stuart-Prower - Factor XI o Antecedente plasmático de la tromboplastina - Factor XII o Factor de Hageman - Factor XIII o Factor estabilizante de la fibrina Otros factores que intervienen en la coagulación son: - Proteína S - Proteína C - Prekalicreína o Factor de Fletcher - Globulinas aceleradoras 4) Lipoproteínas plasmáticas Estas proteínas son las encargadas del transporte de lípidos por todo el organismo a través de la sangre. Y se distinguen varios tipos dentro de estas: - Quilomicrones: Son ricas en triglicéridos. Se forman a partir de las células epiteliales del intestino y su función es, el transporte de triglicéridos hasta el hígado a través de la sangre. - VLDL o Lipoproteínas de muy baja densidad: Estas al igual que las anteriores, presentan gran cantidad de triglicéridos. Se sintetizan en el hígado y su función es, el transporte de triglicéridos desde el hígado hasta las células de nuestro organismo. - LDL o lipoproteínas de baja densidad: También llamado colesterol malo, puesto que es la lipoproteína que se encarga de acumular el exceso de colesterol en las 21

22 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico arterias. Estas lipoproteínas están cargadas de colesterol y se forman en el hígado, desde el cual, transportan el colesterol hacia todas las células del cuerpo. 1) Proteínas del complemento Son un conjunto de unas nueve proteínas (C1, C2, C3 C9), su síntesis tiene lugar en el hígado. Las funciones de estas proteínas del complemento son: - Propiciar una respuesta inmunológica adecuada mediante la destrucción de microorganismos. - Formar parte en el inicio de la inflamación Células sanguíneas o elementos figurados Es la parte sólida de la sangre y constituye aproximadamente el 40% de la volemia (volumen total de sangre). Todas las células de la sangre, proceden de un tejido altamente especializado, que es el llamado tejido hematopoyético, que se encuentra en la médula ósea roja, donde se originan los tres tipos de células sanguíneas: glóbulos rojos, eritrocitos o hematíes, glóbulos blancos o leucocitos y plaquetas Glóbulos rojos, eritrocitos o hematíes Son células en forma de disco bicóncavo, lo que le da una mayor superficie para el intercambio de oxígeno. Poseen un diámetro de unos 7,8 micrómetros y una anchura de aproximadamente 1,0 micrómetros, con un volumen medio de entre micrómetros cúbicos. Los hematíes normales presentan la forma descrita anteriormente, aunque en algunas patologías, pueden presentar variabilidad morfológica. Nombre Definición Patologías en las que se presentan Esferocitos Dianocitos Drepanocitos Eliptocitos Equinocitos Acantocitos Presentan un diámetro inferior al normal, aunque son más gruesos En la parte central aparece un alto contenido de hemoglobina Tiene forma de hoz Son avalados y aparecen por alteraciones de la membrana eritrocitaria Presentan espículas cortas distribuidas regularmente por toda la superficie Tienen espículas de mayor tamaño y distribuidas de forma irregular por toda la superficie - Esferocitosis hereditaria - Talasemias - Anemias ferropénicas Condiciones anaerobias: - Hemoglobinopatía S - Anemia megaloblástica - Ferropénica - Sangre vieja - Eritroenzimopatías 22

23 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación Dacriocitos Tienen forma de Lágrima Transtornos de la eritropoyesis en: - Anemia megaloblástica. - Anemia ferropénica. - Talasemia. Esquistocitos Son hematíes Fragmentados - Anemia hemolítica por ejercicio físico Estomatocitos Presentan una invaginación central - Estomatocitosis congénita Keratocitos Poseen dos espículas terminales Hematíes en suspensión Presentan una membrana flexible, que facilita el paso de los hematíes por capilares estrechos. En su estado maduro, carecen de orgánulos citoplasmáticos e incluso de núcleo, presentando un color rojo intenso, debido a la presencia de un pigmento que contiene en su interior moléculas de hierro, las cuales se unen temporalmente a las moléculas de oxígeno presentes en los pulmones, estas moléculas son la hemoglobina a la cual pueden unirse un máximo de cuatro moléculas de oxígeno. La hemoglobina, es la encargada de llevar el oxígeno desde los pulmones hasta los tejidos. Cuando la hemoglobina se une a las moléculas de oxígeno recibe el nombre de oxihemoglobina. Una vez en los tejidos el oxígeno es liberado y la hemoglobina se transforma en desoxihemoglobina o hemoglobina reducida, que captará el dióxido de carbono producido por dichos tejidos, recibiendo el nombre de carbaminohemoglobina, que transportará el dióxido de carbono, hasta los pulmones, donde será expulsado. Los hematíes poseen una enzima, llamada anhidrasa carbónica que facilita la formación de ácido carbónico a partir del dióxido de carbono de los tejidos y agua, disociándose este en ión bicarbonato y H+. Este ión bicarbonato es transportado al plasma ayudando a la regulación del ph de la sangre y de ahí a los pulmones, donde será eliminado. CO 2 + H 2 O HCO H + Los hematíes pueden presentar además de hemoglobina, inclusiones eritrocitarias, que pueden ser: Cuerpo de Howell-Jolly, cuerpos de pappenheimer, punteado basófilo, anillos de Cabot o parásitos. 23

24 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico Nombre Definición Patología Cuerpo de Howell-Jolly Restos de ARN - Anemias megaloblásticas. - Anemias hemolíticas. Cuerpo de Pappenheimer Acúmulos de hierro - Anemias. Punteado basófilo Gránulos ribosómicos - Saturnismo - Intoxicaciones por plomo Anillos de Cabot Restos de la membrana nuclear - Anemias megaloblásticas. Parásitos Parásitos - Infecciones producidas frecuentemente por el plasmodium Los valores de referencia del número de hematíes en la sangre son los siguientes: Unidades Convencionales Hombre Mujer Recién nacido 4,5 a 6,5 millones/mm3 3,8 a 5,8 millones/mm3 4 a 6 millones/mm3 La alteración de dichos valores pueden producir diversas enfermedades tales como: Disminución del número de hematíes Anemia Otras alteraciones - Disminución de la concentración de hemoglobina - Pérdida de hematíes por hemorragia - Insuficiencia medular - Modificaciones de la dieta - Enfermedades sistémicas - Cáncer - Embarazo Poliglobulia - Aumento de Hemoglobina Aumento del número de hematíes Policitemia Otras alteraciones - Aumento de Hemoglobina, leucocitos y plaquetas - Cardiopatías - Enfermedades pulmonares crónicas 24

25 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación Para la producción de los hematíes es necesaria la intervención de ciertos elementos tales como: - Hierro: Interviene en la síntesis de la hemoglobina. - Vitamina B12: Es un factor esencial para la síntesis y multiplicación de las células sanguíneas. - Ácido fólico: Se utiliza para la síntesis de glóbulos rojos Glóbulos blancos o leucocitos Estas células, al contrario que los hematíes, carecen de pigmentos por lo que se les califica como glóbulos blancos y miden aproximadamente entre 2.0 a 8 micras de diámetro. En el tejido conectivo, son pleomórficos aunque en la sangre, son esféricos. Todos los leucocitos poseen un único núcleo, que puede formar diversos lóbulos, y en su citoplasma presentan, mitocondrias y algunos orgánulos celulares, así como gránulos inespecíficos, llamados también, gránulos azurófilos, que son lisosomas. Morfología de los distintos tipos de leucocitos Podemos calificar a los leucocitos como constituyentes del sistema inmune, ya que tienen la capacidad de reaccionar, para paliar el daño producido por los agentes patógenos o sus toxinas, mediante la fagocitosis de sustancias extrañas o la producción de toxinas contra esos antígenos y a través del desarrollo de una respuesta inmunitaria contra los antígenos 25

26 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico presentes en nuestro organismo (inmunidad humoral). Estos, no ejercen sus funciones dentro de la sangre, sino que la emplean para transportarse a otras partes de nuestro cuerpo y una vez allí poder salir de los vasos sanguíneos mediante un mecanismo llamado diapedesis, penetrando después en los espacios de tejido conectivo donde ejercen su función. Los valores normales de leucocitos en sangre son los siguientes: Unidades Convencionales Hombre Mujer Recién nacido 4,5 a 10 mil/mm3 4,5 a 10 mil/mm3 10 a 26 mil/mm3 Célula Recién nacido 1 mes 4 años 6 años Adulto Neutrófilo % % % % % Cayado 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % Eosinófilo 0,5-4 % 0,5-4 % 0,5-4 % 0,5-4 % 0,5-4 % Basófilo 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % Monocitos 0-8 % 0-8 % 0-8 % 0-8 % 0-8 % Linfocitos % % % % % Valores de referencia leucocitarios en distintas edades, en sangre periférica (Laboratorio clínico de hematología) Según aumenten o disminuyan dichos valores, se distinguen dos tipos de patologías que pueden ser debidas a diversas enfermedades: Disminución del número de leucocitos en sangre o también llamado, leucopenia, esta disminución puede deberse a: - Fallo de la médula ósea. - Enfermedades autoinmunes, como es el caso del síndrome antifosfolípido, lupus eritematoso - Enfermedades del hígado o riñón. - Exposición a radiaciones. - Presencia de sustancias citotóxicas. 26

27 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación El aumento de leucocitos o leucocitosis puede deberse a causas fisiológicas como puede ser el ejercicio físico o a enfermedades como: - Daño de los tejidos por quemaduras. - Fallos renales. - Enfermedades infecciosas. - Enfermedades inflamatorias. - Estrés. - Leucemia. Los leucocitos se pueden clasificar atendiendo a la morfología de su núcleo, denominándose, polimorfonucleares o mononucleares o bien como, granulocitos o agranulocitos, por la presencia o ausencia de gránulos específicos en su citoplasma. I. Granulocitos o polimorfonucleares Dentro de esta clasificación, se engloban las siguientes células: neutrófilos, basófilos y eosinófilos, cada uno de los cuales, presenta un núcleo con varias lobulaciones y con numerosos orgánulos y en su citoplasma presentan gránulos, tanto específicos como inespecíficos. Neutrófilos Tienen un diámetro aproximado de entre 10 a 12 micras de diámetro y una vida media de entre 1 a 4 días. Son los tipos de leucocitos más numerosos constituyendo entre un 55 a 65% de la concentración total en sangre. Su núcleo está constituido, por numerosos lóbulos (de 3 a 4) unidos entre sí, por puentes de cromatina condensada. El número de lóbulos depende de la edad del neutrófilo, a mayor edad, mayor número de lóbulos y viceversa. Este tipo de neutrófilos recibe el nombre de neutrófilos segmentados, debido a la presencia de varios lóbulos y si el número de lóbulos fuese mayor de lo habitual, se les llamará, neutrófilos hipersegmentados. Otro tipo serían los neutrófilos en banda que si aparecen aumentados, representará una desviación a la izquierda, que es representativa de algún tipo de patología, ya sea infecciosa, inflamatoria o aguda. Este tipo de neutrófilos presenta un núcleo sin lobulaciones y su forma típica es arriñonada. Los neutrófilos, migran a los sitios del organismo, que están siendo invadidos, gracias a la interacción de estos, con agentes quimiotácticos y una vez allí su función es, fagocitar a las sustancias extrañas y células envejecidas, englobándolas con sus pseudópodos para que pasen a su citoplasma donde liberará las sustancias contenidas en sus gránulos específicos, iniciándose así el proceso inflamatorio. Estos gránulos contienen multitud de enzimas y agentes farmacológicos los cuales intervendrán en la defensa del organismo mediante la digestión de la partícula extraña o célula envejecida. En algunas ocasiones también puede liberarse el contenido de los gránulos inespecíficos o azurófilos, lo que conlleva, a la lesión de los tejidos de nuestro cuerpo. Una vez realizada su función, estos neutrófilos mueren y al conjunto de neutrófilos muertos, bacterias y líquido de los tejidos, es a lo que se le conoce con el nombre de pus. Debido a estos procesos fagocíticos, también se le conoce al neutrófilo con el nombre de macrófagos. 27

28 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico La proporción en la que se encuentran los neutrófilos en sangre periférica es de entre un 55 a 65%. Cuando estos valores se encuentran disminuidos, se dice que hay neutropenia y puede ser debido: - Toma de algunos medicamentos. - Infecciones víricas o bacterianas. - Enfermedades reumáticas y autoinmunes. Si por el contrario, dichos valores se encontrasen aumentados, se produciría una neutrofília, que puede deberse a causas fisiológicas o patológicas, siendo estas las más importantes: - Inflamaciones no infecciosas. - Infecciones bacterianas, como: - Síndromes mieloproliferativos - Toma de medicamentos o sustancias químicas - Enfermedades metabólicas Basófilos Son células, con un tamaño de entre 8 a 10 micras de diámetro y reciben este nombre, puesto que tienen afinidad por los colorantes básicos. Tienen forma redondeada cuando se encuentran en suspensión, pero al ser observadas al microscopio pueden adoptar diferentes formas, al igual que las anteriores. Su núcleo se tiñe de color violeta oscuro y presenta una morfología más o menos bilobulada, aunque no se observa bien, debido a la presencia de grandes gránulos específicos en su citoplasma. El citoplasma de los basófilos, presenta también numerosos orgánulos, entre los cuales se encuentran, los gránulos específicos, que tienen forma esférica y son de mayor tamaño que los gránulos de los otros tipos de granulocitos, midiendo aproximadamente unas 0,5 micras de diámetro. Son de naturaleza ácida, por lo que al teñirlos con colorantes básicos tomarán color azul intenso. Los gránulos azurófilos o inespecíficos, son muy parecidos a los de los neutrófilos tanto en función como en tamaño. Los gránulos de los basófilos, presentan como parte de su contenido, un tipo de inmunoglobulina, que es la Inmunoglobulina E, por lo que cuando los antígenos se unen a los receptores de los basófilos, estos, para eliminarlos, liberan el contenido de sus gránulos, originando una respuesta alérgica. Los valores normales de basófilos en sangre son de 0,5% más o menos. Si estos valores se encuentran aumentados se dice que hay una basofília y se debe a: - Estados de hipersensibilidad. - Cirrosis hepáticas. 28

29 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación - Infecciones víricas. - Síndromes mieloproliferativos crónicos. - Anemias crónicas. Se dice que hay basofilopenia, cuando el número de basófilos está disminuido, aunque es muy difícil de apreciar debido al escaso número de basófilos en sangre periférica, aunque podría deberse a: - Trastornos endocrinos. - Trastornos metabólicos. Eosinófilos Son de mayor tamaño que los neutrófilos (entre 10 a 14 micras de diámetro). Poseen una vida media inferior a dos semanas. Su núcleo ocupa gran parte del citoplasma, es bilobulado y se une entre sí, por un denso puente de cromatina más o menos grueso, adquiriendo una forma característica de anteojo. Presentan numerosos orgánulos citoplasmáticos como son, el aparato de golgi, algunas mitocondrias, retículo endoplásmico y gránulos tanto específicos, como inespecíficos, al igual que los demás tipos de leucocitos. Los gránulos específicos, tienen un diámetro de 1,5 micras de diámetro, aproximadamente y en la tinción toma color rosa intenso o anaranjado. El interior de los gránulos, presenta una zona densa llamada internum, que está rodeada por una zona llamada externum. El internum contiene proteínas básicas, catiónica y neurotoxinas, que ayudan a la eliminación de las larvas de los gusanos parásitos para que puedan ser digeridas por los neutrófilos o macrófagos. Otra función de los eosinófilos es la de regular y modular las reacciones alérgicas, apareciendo elevado, el número de eosinófilos en personas alérgicas. - Los eosinófilos suelen encontrarse en sangre periférica en una proporción de entre 0,5 a 4%. Cuando varía la concentración de eosinofilos en sangre, puede ser debido a patologías, como: - Eosinofília: aumento del número de eosinófilos. - Presencia de parásitos - Respuesta alérgica - Ingesta de medicamentos - Enfermedad de Hodgkin - Enfermedades de la piel - Eosinifilopenia: se debe a una disminución del número de eosinófilos y aparece cuando se dan las mismas patologías que en la basofilopenia. 29

30 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico II. Agranulocitos o mononucleares Como ya hemos dicho anteriormente, estas células, están formadas por un núcleo unilobulado y carecen de gránulos específicos, aunque si presentan gránulos inespecíficos o azurófilos y este grupo lo forman, los linfocitos y los monolitos. Linfocitos Son células muy variables en cuanto a tamaño, pudiendo medir desde 7 hasta 18 micras de diámetro. Según la variedad de linfocito de que se trate, su vida media puede variar entre unos pocos días, hasta meses o incluso años. Al igual que las demás células, estas suelen tener forma más o menos redondeada, aunque pueden adoptar diversas morfologías, al migrar a los tejidos conectivos. Poseen un núcleo redondeado acéntrico, que ocupa casi la totalidad del citoplasma celular y la cromatina es densa y homogénea, por lo que en la tinción se observa de color azul o violeta intenso El citoplasma es muy escaso, ya que está ocupado casi en su totalidad por el núcleo, aún así, contiene algunos orgánulos como mitocondrias, ribosomas libres, retículo endoplásmico rugoso, aparato de Golgi y gránulos azurófilos. El citoplasma suele teñirse de azul claro. La proporción de linfocitos en sangre periférica es de entre un 25 a 35%. Al aumento del número de linfocitos en sangre se le denomina, linfocitosis y se debe a la producción de patologías, como: - Infecciones bacterianas o víricas - Leucemia linfoide crónica - Linfocitosis fisiológica de la infancia: En esta patología aparece un número mayor de linfocitos que de neutrófilos, dando lugar a una fórmula leucocitaria invertida. Esta alteración de la fórmula se da en niños menores de dos años de forma fisiológica y será patológica cuando se de a mayores edades. Cuando el número de linfocitos es menor a los valores normales se llamará linfopenia y se producirá en: - Enfermedad de Hodgkin. - Insuficiencia cardiaca. - Administración de corticosteroides. - Tratamiento con inmunosupresores. - SIDA. - Aplasia del timo. Dentro de los linfocitos se distinguen dos tipos de células que son, los linfocitos B y los linfocitos T, aunque algunos autores distinguen un tercer tipo celular llamadas, células nulas. 30

31 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación Son idénticas en cuanto a morfología, distinguiéndose únicamente por sus marcadores de superficie, además de por sus funciones. Células nulas: Están compuestas por dos poblaciones celulares que son, las células madre y las células natural killer : - Células madre o Stem cell: Son células circulantes, muy indiferenciadas, que al dividirse por mitosis, producen una célula idéntica así misma, (que se mantiene como célula madre, lo que hace que la población de células madre permanezca intacta) y otra célula especializada (en cualquier tipo de tejido). Por tanto la función de estas células madre, es la de producir todos los elementos formes de la sangre. - Células asesinas naturales o natural killer: Presentan una citotoxicidad natural, ya que son capaces de destruir a células extrañas, además contribuyen a la defensa frente a células infectadas por bacterias, hongos, parásitos. Linfocitos B: Estos linfocitos B, suelen tener mayor tamaño que los demás tipos de linfocitos, aunque son indistinguibles. Presentan numerosos orgánulos citoplasmáticos, siendo ricas en, retículo endoplasmático, mitocondrias, gránulos inespecíficos o azurófilos La mayor diferencia radica en la presencia de inmunoglobulinas, que son los receptores específicos de los linfocitos B a los que se unirán los antígenos, siendo su función principal la producción y secreción de grandes cantidades de estos anticuerpos. Su síntesis tiene lugar en la médula ósea desarrollándose a partir de células madre. Cuando maduran, pueden seguir en la médula ósea o también pueden pasar a los nódulos linfáticos, Bazo, algunas partes del intestino y una pequeñísima proporción, libres por el fluido sanguíneo. Cuando la célula se une a los antígenos se produce su activación, experimentando una mitosis que dará lugar a dos tipos celulares que serán: - Células de memoria: Estas células, no participan en la reacción inmunógena, pero permanecen como clones de las células anteriores, que poseen una memoria inmunológica, por lo cual si una vez eliminado el antígeno o sustancia extraña causante de la enfermedad, volviese a penetrar en nuestro organismo, estas células de memoria actuarían más rápidamente, desencadenando una nueva reacción para eliminar al antígeno o sustancia extraña. - Células plasmáticas: Su función, es la de producir los anticuerpos, estos anticuerpos producidos por las células plasmáticas, son liberados a la sangre o líquido linfático, por lo que se dice que estos linfocitos B, son los encargados de producir la reacción inmunitaria mediada de manera humoral. Al ponerse en contacto con el antígeno se formará una reacción primaria, en la que se producirá Inmunoglobulina M y una vez que el antígeno a estimulado a la célula, 31

32 Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico se producirán las inmunoglobulinas G, A y E, la única inmunoglobulina que no presentan es la inmunoglobulina D. Estos anticuerpos llegarán hasta el fluido sanguíneo, secreciones respiratorias e intestinales y lágrimas, para defendernos frente al ataque de cualquier sustancia extraña. A todo este proceso se le denomina cambio de fase. Hay antígenos que no requieren la participación de linfocitos B antes de producir una reacción inmunológica humoral, estos antígenos son conocidos como, antígenos independientes del timo, los cuales sólo pueden producir Inmunoglobulinas M y no se podrán formar células de memoria. Linfocitos T: Son otro tipo de células inmunológicas, al igual que las células anteriores, estas también presentan numerosos orgánulos, aunque no poseen la capacidad de síntesis de anticuerpos moleculares (inmunoglobulinas). Son una población, formada por tres tipos celulares y todos ellos poseen receptores específicos para los antígenos, conocidos con el nombre de TCR o receptores de linfocitos T, que se encuentra asociado a la superficie celular del complejo CD3, cuya función es activar al linfocito T. En general, las funciones de los linfocitos T, son las de atacar a los antígenos, tales como virus, hongos, bacterias y actuar como reguladoras del sistema inmunológico. La síntesis de este tipo celular tiene lugar (al igual que la anterior) en la médula ósea, generándose a partir de células madre, aunque su maduración se lleva a cabo en el timo. Una vez maduros, dejarán este órgano para ocupar otros, como el bazo, nódulos linfáticos, médula ósea y sangre. Los linfocitos T poseen en su membrana diversos marcadores, siendo los más importantes los linfocitos T CD4 o T4 y los CD8 o T8: - T4: Presentan una proteína denominada CD4 que se encuentra en la superficie de uno de los tipos de linfocitos T que son los linfocitos T colaboradores. La función de estos marcadores es la de fijar el epítopo del antígeno, al receptor TCR y la activación de la célula T cooperadora, lo que hace posible la eliminación de bacterias y otros parásitos que viven en el interior celular. - T8: son otro tipo de proteína, la CD8, que se encuentran en la superficie de las células supresoras y citotóxicas, que como veremos a continuación son otro tipo de linfocitos T. Al igual que la anterior también ayuda a la fijación del epítopo al receptor TCR e interviene en la activación de la célula T citotóxica que producirá la eliminación de virus más específicos. Los tipos de linfocitos T son muy distintos entre sí en cuanto a funcionalidad se refiere, distinguiéndose los siguientes tipos: - Linfocitos T colaboradores: Son un tipo de linfocitos T, que como hemos dicho anteriormente, poseen en su membrana unos marcadores llamados CD4, que secretan sustancias que intervienen en casi todos los procesos de inmunidad, por ello también se conocen a estas células con el nombre de ayudantes. Estos 32

33 Síndrome Antifosfolípido. Pruebas Diagnósticas y de Investigación marcadores colaboran con los linfocitos B y producen una sustancia que estimula la producción de estos y de anticuerpos específicos libres en sangre. - Linfocitos T citotóxicos: Son los responsables de la destrucción del microorganismo invasor. Una vez activados, son los linfocitos más agresivos, ya que pueden destruir células blanco o diana, infectadas por virus o bacterias, o incluso células cancerosas, fijándose al antígeno y secretando sustancias como, citosinas, perforinas que degradan la membrana de la célula infectada, para que al llegar los macrófagos y otros fagotitos, estos puedan destruir a las células dañadas, siendo por tanto los responsables de los fenómenos de citotoxicidad, de la respuesta inmune celular. Estos linfocitos también son los responsables, de los rechazos de transplantes, ya que responden frente a tejidos u órganos extraños en nuestro cuerpo. Como hemos visto antes, estas células presentan el marcador CD8, cuyas funciones, han sido explicadas con anterioridad. - Linfocitos T supresores o reguladores: Su función, es regular la respuesta inmune, que es de gran importancia en el desarrollo de la tolerancia frente a los componentes propios del organismo, suprimiendo a los linfocitos T colaboradores, lo que impide que el organismo siga trabajando después de la infección. Los linfocitos T colaboradores y supresores actúan conjuntamente, regulando todo el conjunto de linfocitos, dejándolos actuar el tiempo necesario para paliar el ataque de los antígenos. Por último decir, que al igual que los linfocitos T citotóxicos, presentan en su membrana, moléculas del tipo CD8. Reconocimiento del antígeno Los antígenos que circulan por nuestro organismo no pueden ser reconocidos directamente por los linfocitos T, para ello una célula procesadora de antígenos, rodea e ingiere al antígeno. Por otro lado, las enzimas de la célula procesadora de antígenos, lo rompe, fragmentándolo y algunos de estos fragmentos se unen a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y son enlazados a la superficie de la membrana celular. Los receptores de 33