Título: Enfermedad por hígado graso no alcohólico. Caracterización clínicoepidemiológica y factores relacionados con su progresión.

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1 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Título: Enfermedad por hígado graso no alcohólico. Caracterización clínicoepidemiológica y factores relacionados con su progresión. Autores: Dra. Nolvia Suyapa Murillo Hernández 1 Dr. José Antonio Camacho Assef 2 Dra. Yuleysi Zamora Viera 3 Dra. Patricia Castellanos García 4 1 Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral Residente de Primer Año de Gastroenterología 2 Especialista de 2do Grado en Gastroenterología. MSc Enfermedades Infecciosas. 3 Especialista de 1er Grado en Gastroenterología Especialista de 1er Grado en Gastroenterología. Resumen: El Hígado Graso no Alcohólico (HGNA) es una causa común de morbilidad y mortalidad en todo el mundo que afecta entre un 30 a 40% de la población. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se reporta entre 1.5% y 6.4%. La progresión histológica del esteatosis a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), fibrosis y cirrosis no se correlaciona siempre con la progresión clínica, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad (1, 2). El HGNA se asocia con resistencia a la insulina, obesidad, aumento de peso y diabetes. La progresión del esteatosis a la cirrosis puede ser infrecuente, pero la obesidad y la diabetes pueden aumentar el riesgo de progresión (3). La mayoría de los pacientes con HGNA son asintomáticos y son detectados durante la realización de pruebas de la función hepática o ecografía indicadas por otras razones. El objetivo de la presente revisión es evaluar las características clínico-epidemiológicas y los factores asociados con la progresión de la fibrosis, en los pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico. 1

2 Palabras clave: Esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. Introducción: Existe un aumento de la mortalidad general en los pacientes con HGNA respecto a aquellos que no poseen esta enfermedad (18). La causa más común de muerte en estos pacientes es la enfermedad cardiovascular, independiente de otras comorbilidades metabólicas. Por otro lado, la mortalidad relacionada con el cáncer se encuentra entre las tres principales causas de muerte en sujetos con esta enfermedad (19). La mortalidad relacionada con el hígado es la duodécima causa de muerte en la población general; sin embargo, constituye la segunda o tercera causa de muerte entre los pacientes con HGNA (20). La EHNA se considera la tercera causa de carcinoma hepatocelular (CHC) en los Estados Unidos, atribuido probablemente al número enorme de pacientes con esta condición (21). Dada la creciente epidemia de obesidad, se ha demostrado que la incidencia del CHC relacionado con la HGNA aumenta a una tasa anual del 9% (22). En Cuba, la cirrosis hepática representa la novena causa de muerte y representa un problema de salud; por otro lado, las cardiopatías y la diabetes mellitus han sido en los últimos años, la primera y la octava causa de muerte (23). La creciente prevalencia de enfermedades metabólicas como la diabetes, la obesidad y la hipertensión (23-25); la evidencia de que el HGNA es un problema de salud que ha requerido intervenciones en poblaciones seleccionadas (26-28); y la necesidad de un enfoque nacional para el manejo adecuado de esta enfermedad son las razones principales por las que se propone este estudio. La identificación de los factores relacionados a la progresión de la enfermedad es vital para la creación de programas de intervención y tratamiento que permitan mejorar la expectativa y calidad de vida de estos pacientes. Por otro lado, este proyecto investigativo se suma al plan integral de atención a la Salud, el cual constituye una de las líneas de investigación priorizadas por el Ministerio de Salud Pública. Desarrollo: El Hígado Graso no Alcohólico (HGNA) es una causa común de morbilidad y mortalidad en todo el mundo que afecta entre un 30 a 40% de la población. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se reporta entre 1.5% y 6.4%. La progresión histológica del esteatosis a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), fibrosis y cirrosis no se correlaciona siempre con la progresión clínica, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad (1, 2). 2

3 El HGNA se asocia con resistencia a la insulina, obesidad, aumento de peso y diabetes. La progresión del esteatosis a la cirrosis puede ser infrecuente, pero la obesidad y la diabetes pueden aumentar el riesgo de progresión (3). La mayoría de los pacientes con HGNA son asintomáticos y son detectados durante la realización de pruebas de la función hepática o ecografía indicadas por otras razones. La biopsia hepática puede confirmar el diagnóstico pero no cambia la conducta a seguir una vez sospechada la enfermedad. Se indica en aquellos pacientes más propensos a tener una enfermedad hepática avanzada. La tendencia actual es identificar métodos no invasivos encaminados a identificar a los pacientes con factores de riesgos de presentar una EHNA (4, 5). El HGNA abarca un espectro histológico de cambios que van desde una esteatosis simple, referida a un 5% de hepatocitos infiltrados con vacuolas grasas en ausencia inflamación y daño hepatocelular significativos; hasta la presencia de una esteatohepatitis con presencia de inflamación, daño hepatocelular y fibrosis con potencialidad de progresar a la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular y el fallo hepático (5). El predominio creciente de la obesidad, la diabetes, y el síndrome metabólico en la población general, ha motivado que el HGNA se haya convertido en la causa principal de enfermedad hepática crónica a nivel mundial (6, 7). Estudios recientes reportan una prevalencia global de HGNA del 25,24%, con la mayor prevalencia en Oriente Medio y Sudamérica y la más baja en África. Las comorbilidades metabólicas asociadas incluyen obesidad (51,3%), diabetes tipo 2 (22,5%), hiperlipidemia (69,0%), hipertensión (39,3%) y síndrome metabólico (42,5%) (8). La identificación de estos pacientes es de capital importancia con el objetivo de prevenir las complicaciones potenciales. Dentro de la patogenia del HGNA se han descrito alteraciones funcionales y morfológicas a nivel mitocondrial, otros factores implicados son una mayor susceptibilidad a estímulos nocivos, incremento en la actividad inflamatoria y modificaciones en la maquinaria celular a nivel post-receptor (9). Si bien el diagnóstico de HGNA es histológico, se han realizado diferentes ensayos con marcadores bioquímicos para predecir el desarrollo de fibrosis y esteatohepatitis, con el objetivo de buscar métodos no invasivos que permitan identificar el grado de daño hepático (4, 10). La progresión a la cirrosis es menos predecible en HGNA que en otras enfermedades hepáticas crónicas. Los conocimientos sobre la patogenia de esta compleja enfermedad han evolucionado; en la actualidad se propone la teoría de los múltiples impactos. La presencia de múltiples factores paralelos, que actúan sinérgicamente en individuos genéticamente predispuestos, están implicados en el desarrollo y progresión de la enfermedad. Varios procesos paralelos diversos contribuyen al desarrollo de la esteatosis y la inflamación del hígado: la microbiota intestinal que tiene un papel clave a través del eje intestino-hígado, la resistencia a la insulina, las hormonas secretadas por el tejido adiposo y la obesidad unido a las alteraciones del estilo de vida y la nutrición, factores genéticos y epigenéticos múltiples, y un papel prominente de comorbilidades hepáticas y extrahepáticas (11). 3

4 Aunque la hipótesis inicial era que la esteatosis siempre precede a la inflamación, ahora se reconoce que la EHNA puede ser la lesión hepática inicial. El momento y la combinación de eventos genéticos, externos e intracelulares en lugar de la simple suma de las agresiones hepáticas dan como resultado diferentes vías que conducen a la esteatosis o EHNA respectivamente (12, 13). La patogenia del HGNA y su progresión no puede explicarse completamente por la hipótesis de dos hits o doble impacto. Los diferentes patrones histológicos (la esteatosis simple y la EHNA), no solo tienen un riesgo diferente de progresión, sino que también pueden reflejar diferentes entidades patológicas en términos de patogénesis (13). Así, los cambios modestos en estos cofactores pueden también inducir la regresión de la fibrosis, por lo menos en pacientes en fase pre-cirrótica (14). La aparición de novedosos métodos, altamente sensibles y específicos como biomarcadores séricos y métodos de imagen para evaluar la dinámica de la fibrosis hepática en la EHNA mejoran la detección, la estratificación y el seguimiento de los pacientes con esta enfermedad (15). Estas herramientas no invasivas también promueven el desarrollo clínico de fármacos antifibrogénicos, posibilitando el desarrollo de un tratamiento personalizado para pacientes con progresión de la fibrosis o enfermedad avanzada (16, 17). Existe un aumento de la mortalidad general en los pacientes con HGNA respecto a aquellos que no poseen esta enfermedad (18). La causa más común de muerte en estos pacientes es la enfermedad cardiovascular, independiente de otras comorbilidades metabólicas. Por otro lado, la mortalidad relacionada con el cáncer se encuentra entre las tres principales causas de muerte en sujetos con esta enfermedad (19). La mortalidad relacionada con el hígado es la duodécima causa de muerte en la población general; sin embargo, constituye la segunda o tercera causa de muerte entre los pacientes con HGNA (20). La EHNA se considera la tercera causa de carcinoma hepatocelular (CHC) en los Estados Unidos, atribuido probablemente al número enorme de pacientes con esta condición (21). Dada la creciente epidemia de obesidad, se ha demostrado que la incidencia del CHC relacionado con la HGNA aumenta a una tasa anual del 9% (22). En Cuba, la cirrosis hepática representa la novena causa de muerte y representa un problema de salud; por otro lado, las cardiopatías y la diabetes mellitus han sido en los últimos años, la primera y la octava causa de muerte (23). La creciente prevalencia de enfermedades metabólicas como la diabetes, la obesidad y la hipertensión y la evidencia de que el HGNA es un problema de salud que ha requerido intervenciones en poblaciones seleccionadas, así como la necesidad de un enfoque nacional para el manejo adecuado de esta enfermedad son las razones principales por las que se propone este estudio. (24-25) CONCLUSIONES: 4

5 Podemos afirmar que un reconocimiento temprano de los pacientes con HGNA, unido a un manejo adecuado, tendrá un impacto favorable en la reducción de la incidencia de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, así como lograr reducir su impacto negativo sobre la sociedad y evitar la progresión de la enfermedad. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Fazel Y, Koenig AB, Sayiner M, Goodman ZD, Younossi ZM. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism-Clinical and Experimental. 2016; 65(8): Vernon G, Baranova A, Younossi Z. Systematic review: the epidemiology and natural history of non alcoholic fatty liver disease and non alcoholic steatohepatitis in adults. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2011; 34(3): Birkenfeld AL, Shulman GI. Nonalcoholic fatty liver disease, hepatic insulin resistance, and type 2 diabetes. Hepatology. 2014; 59(2): Vilar-Gomez E, Chalasani N. Non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease: clinical prediction rules and blood-based biomarkers. Journal of hepatology. 2018; 68(2): Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K, Rinella M, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1): Ballestri S, Zona S, Targher G, Romagnoli D, Baldelli E, Nascimbeni F, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence from a systematic review and meta analysis. Journal of gastroenterology and hepatology. 2016; 31(5): O'neill S, O'driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obesity reviews. 2015; 16(1): Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. Meta analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016; 64(1): Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact. Journal of hepatology. 2018; 68(2): Sharma S, Khalili K, Nguyen GC. Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014; 20(45): Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016; 65(8): Fang YL, Chen H, Wang CL, Liang L. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescence: From two hit theory to multiple hit model. World Journal of Gastroenterology. 2018; 24(27): Peverill W, Powell LW, Skoien R. Evolving concepts in the pathogenesis of NASH: beyond steatosis and inflammation. International Journal of Molecular Sciences. 2014; 15(5): Huang TD, Behary J, Zekry A. Non-alcoholic fatty liver disease: a review of epidemiology, risk factors, diagnosis and management. Internal Medicine Journal. 2020; 50(9):

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