INFORME TÉCNICO DE EFICIENCIA EN TERAPIA ANTIRRETROVIRAL 2012

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1 INFORME TÉCNICO DE EFICIENCIA EN TERAPIA ANTIRRETROVIRAL 2012

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3 RUTA EFICIENCIA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL 2012 Informe Técnico basado en el Documento Consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (enero 2012), la actualización de la Guía Europea de Tratamiento Antirretroviral (EACS Guidelines 2011) y la actualización de la Guía Americana de Tratamiento Antirretroviral (DHHS Guidelines 2011). 1

4 1.- Glosario de términos Índice 2.- Justificación y objetivos 3.- Infección por VIH: 3.1- Introducción 3.2-Alternativas terapéuticas 3.3- Monitorización del tratamiento antirretroviral 4.- Impacto económico de la infección por VIH en Castilla La Mancha 5.- Análisis de la eficacia y seguridad del tratamiento antirretroviral según las recomendaciones y documentos de consenso: GESIDA Guidelines EACS Análisis de costes de los fármacos antirretrovirales 7.- Estrategias de optimización del tratamiento antirretroviral e impacto económico de las mismas: Estrategias de optimización en pautas de inicio de tratamiento antirretroviral Estrategias de optimización en pautas de rescate (2ª o sucesivas líneas) 8.- Análisis coste/eficacia y coste/efectividad del tratamiento antirretroviral: Terapias de inicio Paciente pretratado 9.- Conclusiones 10.- Anexos 11.- Bibliografía 12.- Autores 2

5 1.- GLOSARIO DE TÉRMINOS: 3TC: Lamivudina ABC: Abacavir ATV: Atazanavir BID: Pauta de tratamiento administrada dos veces al día CVP: Carga viral plasmática d4t: Estavudina ddi: Didanosina CVP: Carga viral plasmática DRV: Darunavir EFV: Efavirenz ENF: Enfurvitida ETR: Etravirina FAR: Fármacos antirretrovirales FPV: Fosamprenavir FTC: Emtricitabina InInt: Inhibidores de la integrasa IP: Inhibidores de la proteasa IP/r: Inhibidor de la proteasa potenciados con ritonavir ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos ITINN: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos LPV/r: Lopinavir/ritonavir MT: Monoterapia MVC: Maraviroc NVP: Nevirapina QD: Fármaco o pauta de tratamiento administrada una vez al día RAL: Raltegravir RTV: Ritonavir 3

6 SQV: Saquinavir TAR: Tratamiento antirretroviral TDF: Tenofovir ZDV, AZT: Zidovudina 4

7 2.- JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS: La utilización de fármacos antirretrovirales en la infección por VIH constituye actualmente una opción terapéutica avalada por amplia evidencia científica respecto a su eficacia y seguridad. El progresivo incremento en el número de pacientes que reciben tratamiento antirretroviral y en el número de esquemas terapéuticos disponibles, aumenta el coste asociado a esta patología. Esta situación hace que un significativo porcentaje del presupuesto total destinado a medicamentos en nuestros hospitales se destine a este tipo de terapia farmacológica. En este contexto, se elabora el presente documento con los objetivos de revisar la evidencia científica disponible respecto a las diferentes estrategias terapéuticas destinadas al tratamiento de la infección por VIH y optimizar la utilización de fármacos antirretrovirales, en nuestro entorno, centrándonos en la utilización de pautas eficientes. Con ello se pretende establecer recomendaciones generales en terapias de inicio y terapias de rescate, así como alternativas terapéuticas eficientes para cada grupo de pacientes. 3.- INFECCIÓN POR VIH: Introducción: Según estimaciones de la OMS, hasta diciembre del año 2009, se produjeron en el mundo más de 25 millones de muertes por SIDA y sólo en el último año se han producido cerca de 3 millones de nuevas infecciones por el virus del VIH. Además, más de 33 millones de individuos son portadores del VIH. En nuestro país se estima que el número de nuevos diagnósticos de infección por VIH es de unos casos anuales. La infección por VIH es fundamentalmente una infección del sistema inmune. La principal diana del virus son los linfocitos T CD4 +, aunque otros tipos celulares pueden verse infectados también, con menor incidencia. Esta infección se caracteriza por la eliminación progresiva del pool de linfocitos T CD4 del paciente, lo que conduce al desarrollo de enfermedades oportunistas que definen la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las características del ciclo infectivo del VIH muestra que sus enzimas fundamentales son la transcriptasa inversa (TI) en la fase temprana y la proteasa (PR) en la fase tardía, por lo que desde el primer momento ambas proteínas se eligieron como las dianas terapéuticas idóneas para la terapia antirretroviral. 5

8 La instauración del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR) en pacientes infectados por el VIH ha supuesto una disminución drástica de la morbi-mortalidad de la infección, ha cambiado la historia natural de la enfermedad de forma muy significativa y ha permitido alcanzar una esperanza de vida que se acerca a la de la población general 1. Su objetivo principal es reducir la carga viral plasmática por debajo del límite de detección (inferior a 50 copias/ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible. Además, con las pautas actuales de TAR no sólo se consigue la supresión del virus, sino que también es posible conseguir una restauración parcial del sistema inmune tanto cualitativa como cuantitativamente y con cierto grado de dependencia del nivel de inmunosupresión de partida. El inicio del TAR debe basarse en los siguientes elementos: las manifestaciones clínicas, el número de CD4, la CVP y la presencia de comorbilidades 1. Existe una buena correlación entre las respuestas virológica, inmunológica y clínica (restauración de la inmunidad celular, retraso en la progresión y aumento de supervivencia) Alternativas terapéuticas: El TAR actual se basa en combinaciones de al menos tres fármacos 1 e incluye el uso de fármacos antirretrovirales (FAR) de distintas familias cuya dianas terapéuticas son fundamentalmente proteínas directamente implicadas con el proceso de replicación viral. Estos fármacos ejercen su acción antiviral bloqueando los siguientes procesos: reconocimiento de células diana (antagonistas CCR5), fusión de la membrana (inhibidores de fusión), integración del material genético del virus (inhibidores de la integrasa), transcripción viral (inhibidores de la transcriptasa inversa) y ensamblaje de los nuevos viriones (inhibidores de la proteasa). En el mercado se encuentran comercializados 26 FAR (tabla 1) que según su mecanismo de acción pueden clasificarse en 5 grupos fundamentales. Las actuales guías de TAR recomiendan la utilización de la triple terapia antirretroviral consistente en la combinación de 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos (ITIAN) combinados con un tercer fármaco a elegir entre un no análogo nucleosídico (ITINN), un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IP/r) ó un inhibidor de la integrasa (InInt). Diversas pautas de TAR son similares en cuanto a potencia antirretroviral 1. La elección dependerá de factores como tolerabilidad y seguridad, adherencia, tratamientos previos, resistencias cruzadas, interacciones farmacológicas, disponibilidad y coste. 6

9 Tabla 1: Fármacos antirretrovirales comercializados en España a fecha 13 de abril de GRUPO FARMACOLÓGICO CLASE PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (ITI) INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) ANÁLOGOS NUCLEOSÍDICOS (ITIAN) NO ANÁLOGOS NUCLEOSÍDICOS (ITINN) ITIAN + ITINN Abacavir (ABC) Didanosina (ddi) Emtricitabina (FTC) Estavudina (d4t) Lamivudina (3TC) Tenofovir (TDF) Zidovudina (AZT) Abacavir/Lamivudina Emtricitabina/Tenofovir Zidovudina/Lamivudina Efavirenz (EFV) Etravirina (ETR) Nevirapina (NVP) Emtricitabina/Tenofovir/ Efavirenz Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Maraviroc (MVC) Ziagen Videx Emtriva Zerit Epivir Viread Zidovudina, Retrovir Kivexa Truvada Combivir Sustiva Intelence Viramune Atripla Reyataz Prezista Telzir Crixivan Kaletra Viracept Norvir Invirase Aptivus Celsentri INHIBIDOR DEL CORRECEPTOR CCR5 INHIBIDOR DE LA INTEGRASA (InInt) Raltegravir (RAL) Issentres INHIBIDOR DE LA FUSIÓN (IF) Enfurvitide (T-20) (ENF) Fuzeon La adherencia al TAR desempeña un papel primordial en el grado y duración de la respuesta antiviral 2. Por ello es imprescindible que cada centro hospitalario tenga una estrategia para mejorar el cumplimiento del TAR mediante una estrecha colaboración entre médicos y farmacéuticos hospitalarios. La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas, manteniendo la potencia antiviral 3. Por último, destacar que no hay que olvidar que los datos sobre TAR cambian frecuentemente, siendo necesario actualizar periódicamente las recomendaciones. 7

10 3.3- Monitorización del tratamiento antirretroviral: El recuento de linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros que se utilizan para indicar el TAR, monitorizar su eficacia y tomar decisiones respecto a cambios. El número de linfocitos CD4 es el principal marcador de riesgo de progresión clínica de la infección VIH-1 y decisivo para iniciar TAR. Además, el nivel de CD4 indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas 5. El aumento de la cifra de CD4 es lento pero constante en el tiempo. No hay datos que definan cuál es la respuesta inmunológica adecuada, pero aproximadamente durante el primer año debería existir un aumento mínimo de CD4/μL 4. Es posible observar cierta discordancia entre respuesta virológica e inmunológica: pacientes que mantienen una cifra de CD4 estable o que disminuye a pesar de tener una CVP no detectable. En esta situación puede existir carga viral detectable en tejido linfático por un TAR subóptimo 5-8 o bien puede deberse a otras causas como hipertensión portal o toxicidad farmacológica. Es por ello, que en pacientes cirróticos se puede usar el porcentaje de CD4 para la toma de decisiones 9,10, aunque también en estos pacientes el número de CD4 ha demostrado ser el mejor predictor de riesgo 11. En los pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos CD4 cada 3-6 meses y ante un hallazgo que oriente a tomar una decisión terapéutica, debe repetirse en 3-4 semanas 12,13. La CVP es el principal parámetro para evaluar la efectividad del TAR, para definir su fracaso y para decidir cambios en el tratamiento 1. Además, es un criterio secundario para el inicio de TAR, complementario al número de CD4. La CVP desciende rápidamente al inicio del TAR y el nadir de la carga viral, que se alcanza a las 4-8 semanas, se correlaciona con la duración de la respuesta Los pacientes con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles <50 copias/ml 18. El objetivo de supresión de la CVP es conseguir una cifra inferior a 50 copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que los pacientes no seleccionan mutaciones de resistencia 19,20 y presentan una duración de la respuesta virológica mucho mayor que aquellos pacientes que mantienen CVP entre 50 y 500 copias/ml. En los pacientes con CVP controlada se ha observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de bajo nivel (blips) 21, pero posteriormente la CVP vuelve espontáneamente a ser indetectable sin ningún cambio en el tratamiento. La mayoría de estudios no relacionan los blips con fracaso virológico 22-25, aunque un pequeño porcentaje pueden desarrollarlo con aparición de mutaciones de resistencia 26,27. 8

11 Los brotes transitorios también pueden deberse a mediciones de CVP tras un proceso viral intercurrente o vacunación 28, por ello es importante descartar estas situaciones ante un aumento de carga viral. Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de inicio del TAR para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia. Posteriormente la determinación se hará cada 3-6 meses. Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un resultado de la CVP, se debe confirmar con una segunda determinación Los criterios de respuesta y fracaso virológicos son los siguientes 1 : 1) Respuesta virológica: Descenso de la CVP >1 log a las 4 semanas de TAR y CVP <50 copias/ml a las semanas. 2) Fracaso virológico: Cualquiera de las siguientes situaciones: a) CVP detectable a las 24 semanas de TAR, o b) si tras alcanzar CVP indetectable (<50 copias/ml) vuelve a ser detectable en dos determinaciones consecutivas. 9

12 4.- IMPACTO ECONÓMICO DE LA INFECCIÓN POR VIH: La epidemia VIH/SIDA es un problema de salud pública, tanto por el número de personas infectadas como por el impacto social y económico asociado, destacando en este último caso los elevados costes de adquisición de los fármacos antirretrovirales utilizados. El número de pacientes con infección por VIH tratados en los hospitales españoles con FAR se ha incrementado de forma considerable en los últimos años 29. En nuestro medio, la Comunidad Autónoma de Castilla La Mancha, también hemos observado esta tendencia creciente en los últimos años. Como podemos observar en la tabla 2, el coste global en fármacos antirretrovirales en los hospitales con mayor número de camas de Castilla La Mancha (Guadalajara, Toledo, Albacete, Ciudad Real, Talavera de la Reina y Cuenca) fue de en el año Tabla 2: Número de pacientes y consumo global ( ) de fármacos antirretrovirales en cinco hospitales públicos de Castilla La Mancha durante el año 2011 C.H.Universitario Albacete H.General C. Real H.Virgen de la Luz (Cuenca) H.Universitario Guadalajara H. Ntra. Sra. Del Prado (T. Reina) H.Virgen de la Salud (Toledo) Nº de pacientes Consumo global ( ) Tal y como podemos observar en la tabla 3, Atripla (tenofovir/emtricitabina/efavirenz) es el medicamento más consumido en todos los hospitales. Sin embargo, existe una importante variabilidad en el consumo de los distintos inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir y de fármacos de última generación (maraviroc, etravirina, raltegravir) en los hospitales analizados. Esta variabilidad puede explicarse por el porcentaje de pacientes con fracasos previos y pacientes en programa de metadona, pacientes con comorbilidades (p. ej. trasplantados), etc., que pueda tener cada centro. Todos los FAR incluidos en las denominadas pautas preferentes (Truvada, Atripla, Prezista, Reyataz, Isentress ) han demostrado eficacia similar en diferentes ensayos clínicos y perfiles de seguridad ligeramente distintos. Hay que destacar que presentan diferencias importantes en cuanto a su coste ( anuales por paciente). Esta situación debe tenerse en cuenta a la hora de iniciar TAR en el paciente naive con una u otra pauta preferente, con el fin de minimizar el impacto económico de la infección por VIH. 10

13 TABLA 3- Consumo ( ) durante el año 2011 de FAR de elección en los hospitales de Castilla La Mancha C.H.Universitario Albacete H.General C. Real H.Virgen de la Luz (Cuenca) H.Universitario Guadalajara H. Ntra. Sra. Del Prado (T. Reina) H.Virgen de la Salud (Toledo) Abacavir/lamivudina (Kivexa ) Tenofovir/emtricitabina (Truvada ) Tenofovir/Emtricitabina/Ef avirenz (Atripla ) Efavirenz (Sustiva ) Nevirapina (Viramune ) Etravirina (Intelence ) Darunavir 300 mg (Prezista ) Darunavir 400 mg (Prezista ) Darunavir 600 mg (Prezista ) Atazanavir 150 mg (Reyataz ) Atazanavir 300 mg (Reyataz ) Atazanavir 200 mg (Reyataz ) Lopinavir/ritonavir (Kaletra ) Ritonavir (Norvir ) Raltegravir (Isentress ) Maraviroc 150 mg (Celsentri ) Maraviroc 300 mg (Celsentri ) Diversas circunstancias contribuyen al incremento de pacientes tratados 1, entre ellas destacan: 1. La infección por VIH ha dejado de ser una enfermedad mortal y se ha convertido en una enfermedad crónica que requiere tratamiento de por vida. 2. El inicio del TAR en el paciente con infección por VIH se realiza en la actualidad de forma más temprana comparado con hace unos años (tabla 4). Esto es debido al descenso de la mortalidad, con respecto al inicio diferido del TAR, así como al aumento en la eficacia, seguridad y simplicidad del tratamiento actual. Avanzar la administración del tratamiento, sin esperar a una situación de inmunodepresión severa en el paciente, se ha visto que reduce en un 28% la tasa de desarrollo de SIDA y muerte de los pacientes con VIH 30, Incremento en la población inmigrante. La proporción de casos de SIDA en inmigrantes ha ascendido hasta valores próximos al 30% Mayor diversidad de fármacos antirretrovirales con alta potencia antiviral. 11

14 Tabla 4. Evolución de las recomendaciones de las guías de práctica clínica españolas en el inicio del tratamiento antirretroviral LT CD4+ (células/µl) 1998 < < < <350: Iniciar TAR : iniciar tratamiento si cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP >10 5 copias/ml, proporción de CD4 <14%, edad >55 años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatía VIH.. >500: diferir excepto si cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP >10 5 copias/ml, proporción de CD4 <14%, edad >55 años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatía VIH <350: Iniciar TAR : recomendable, excepto si cifra estable de CD4, CVP baja o poca predisposición del paciente.. >500: diferir excepto si cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, CVP >10 5 copias/ml, proporción CD4 <14%, >55 años, riesgo cardiovascular elevado y trastornos neurodegenerativos. 12

15 5.- ANÁLISIS DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL SEGÚN LAS RECOMENDACIONES Y DOCUMENTOS DE CONSENSO: Las guías de práctica clínica, recientemente publicadas como documentos de consenso, serán evaluadas posteriormente con el fin de resumir las recomendaciones establecidas por las diferentes sociedades científicas en materia de TAR tanto en el paciente naive (sin tratamiento previo) como en el paciente pretratado (con tratamiento previo). Las guías clínicas basan sus recomendaciones en ensayos clínicos aleatorizados y en la opinión de expertos reunidos para la elaboración de dichos documentos de consenso. En general, todas las guías clínicas, recomiendan como pareja de análogos las combinaciones a dosis fijas de abacavir + lamivudina ó tenofovir + emtricitabina asociados a no análogos ó a inhibidores de la proteasa potenciados preferentes (darunavir, atazanavir, lopinavir). La combinación más utilizada en la actualidad es la coformulación de Atripla (tenofovir + emtricitabina+efavirenz) dada su simplicidad, eficacia y perfil de efectos adversos conocidos. Sin embargo, el desarrollo de nuevos inhibidores de la proteasa potenciados con menor incidencia de efectos adversos y buena tolerabilidad posibilita el cambio de pauta en el inicio. inicio. A continuación se resumen las pautas recomendadas por las distintas guías en TAR de GESIDA : Resumen de recomendaciones en el paciente naive Gesida, en su documento de consenso actualizado en enero de 2012, recomienda la utilización de la triple terapia antirretroviral en pacientes naive. Esta terapia consiste en la administración de 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos (ITIAN) combinados con un tercer fármaco a elegir entre un no análogo nucleosídico (ITINN), un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IP/r) ó un inhibidor de la integrasa (InInt). El panel de expertos, recomienda la utilización de fármacos coformulados para mejorar la adherencia al tratamiento. Además, inciden en la necesidad de tener en cuenta factores tan importantes como: tolerabilidad y seguridad, resistencias cruzadas, interacciones, coste, preferencias del médico, etc. a la hora de elegir las pautas de inicio más adecuadas para cada paciente. En la elección de una u otra familia de FAR es muy importante tener en cuenta aspectos como la presencia de interacciones medicamentosas, desarrollo de resistencias y coste del tratamiento de inicio fundamentalmente: 13

16 1.- Interacciones farmacológicas: InInt < ITINN < IP/r 2.- Barrera genética: IP/r > ITINN 3.- Coste: ITINN < IP/r < InInt El momento idóneo del uso de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos de primera generación es el tratamiento inicial ya que en pautas de rescate tienen menos actividad que otras familias de FAR. En este sentido, las guías Gesida 1 establecen una serie de criterios y recomendaciones generales para seleccionar las pautas de inicio de TAR en el paciente naive que se resumen a continuación. El panel recomienda la utilización de pautas preferentes ya que son las que han demostrado mayor eficacia y seguridad en los ensayos clínicos evaluados por el panel de expertos. Las pautas preferentes de inicio en el paciente naive recomendadas por Gesida se resumen en la siguiente tabla: Tabla 5: Combinaciones preferentes de tratamiento antirretroviral de inicio ordenado por tercer fármaco y por preferencia 3er Fármaco Pauta Ensayos clínicos que lo sustentan ITINN Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz Abacavir/Lamivudina+Efavirenz* Tenofovir/Emtricitabina+Nevirapina* STARTMRK, ACTG 5202, GILEAD 934 ACTG 5202, CNA30024 ARTEN, VERXVE IP/r Tenofovir/Emtricitabina+Atazanavir/ritonavir Tenofovir/Emtricitabina+Darunavir/ritonavir Tenofovir/Emtricitabina+Lopinavir/ritonavir* Abacavir/Lamivudina+Atazanavir/ritonavir* Abacavir/Lamivudina+Lopinavir/ritonavir* CASTLE, ACTG 5202, ARTEN ARTEMIS ARTEMIS, ABT-730, CASTLE, GEMINI, HEAT, PROGRESS ACTG 5202 KLEAN, HEAT InInt Tenofovir/Emtricitabina+Raltegravir STARTMRK, QDMRK * Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel. Con respecto a esta tabla de recomendaciones Gesida considera una serie de aspectos: - No existe en la actualidad suficiente información que permita considerar como equivalentes terapéuticos a emtricitabina y lamivudina, por lo que el uso de uno u otro fármaco en los regímenes seleccionados depende fundamentalmente de la experiencia disponible en su uso conjunto con los otros fármacos de la combinación. 14

17 - Antes de iniciar una pauta que incluya no análogos nucleosídicos, es preciso realizar previamente un estudio genotípico que descarte mutaciones de resistencia a esta familia. - Antes de utilizar abacavir, es preciso realizar la determinación de HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo. - Existe mayor riesgo de fracaso virológico con abacavir/lamivudina + efavirenz que con tenofovir/emtricitabina/efavirenz en pacientes con CVP > copias/ml. - Evitar atazanavir si se utilizan inhibidores de la bomba de protones. - Usar lopinavir/ritonavir con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o riesgo cardiovascular elevado ,- Discusión de recomendaciones en el paciente naive Pautas preferentes con análogos de nucleósidos. Las combinaciones de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos de elección para regímenes de inicio son: tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) (A-I). Se recomienda el uso de nucleósidos coformulados (A-I). TDF/FTC debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (B-II). Está contraindicado si TFG <30 ml/min. ABC/3TC debe ser empleado con precaución en pacientes con CVP elevadas (> copias/ml), especialmente si el tercer fármaco es un no análogo nucleosídico (A-I). Todas estas recomendaciones se basan en resultados de eficacia y seguridad obtenidos en distintos ensayos clínicos llevados a cabo en pacientes naive. Las conclusiones de los ensayos clínicos más significativos (HEAT, ACTG5202 y ASSERT) se exponen a continuación. El ensayo clínico HEAT 33 demuestra la no inferioridad de TDF+FTC frente a abacavir+lamivudina (ABC+3TC), a las 48 y 96 semanas, en regímenes que incluyen lopinavir/ritonavir (LPV/r), independientemente de la carga viral basal y la situación inmunológica. En combinación con LPV/r la utilización de TDF+FTC ó ABC+3TC es igual de eficaz. En pacientes con CVP basal > copias/ml o con cifra de CD4 <50 células/µl la eficacia de ambas combinaciones fue similar. Los ensayos clínicos ACTG y ASSERT 35 demuestran una mayor eficacia de TDF+FTC en comparación con ABC + 3TC en pacientes naive con regímenes en los que el tercer fármaco es efavirenz (EFV) ó atazanavir potenciado (ATV/r). 15

18 El estudio ACTG demostró que entre los pacientes con CVP basal > copias/ml tanto el tiempo hasta el fracaso virológico como el tiempo hasta el primer efecto adverso grado 3-4 fueron más cortos en los pacientes que recibieron ABC/3TC que en los que recibieron TDF/FTC. En los pacientes con CVP basal < copias/ml no hubo diferencias en eficacia virológica entre ABC/3TC y TDF/FTC independientemente de que se administraran con ATV/r o EFV. En cuanto a la seguridad se observó que la excreción de b2-microglobulina y de proteína unida a retinol fue significativamente mayor en la rama de pacientes que recibió TDF+FTC. De ahí que TDF+FTC tenga que utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Si utilizamos regímenes que incluyan ABC+3TC es más seguro asociarlo a ATV/r. Sin embargo si usamos regímenes que incluyan TDF+FTC el perfil de seguridad es similar si se combinan los 2 ITIAN con ATV/r ó EFV. En el estudio ASSERT 35 se compararon los perfiles de seguridad de TDF/FTC y ABC/3TC (ambos administrados con EFV) en pacientes HLA-B*5701 negativos. En este estudio, a las 48 semanas de TAR, lograron CVP <50 copias/ml más pacientes aleatorizados a TDF/FTC (71%) que los aleatorizados a ABC/3TC (59%). Pautas preferentes con no análogos de nucleósidos Se recomienda usar efavirenz (EFV) frente a nevirapina (NVP), por el mayor número de estudios y experiencia (nivel de evidencia C-III). Sin embargo, si se compara eficacia y seguridad de regímenes con EFV frente a regímenes con NVP no se concluyen datos relevantes ya que los resultados de eficacia y seguridad en los ensayos clínicos no son suficientes. EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP > copias/ml o muy inmunodeprimidos ( linfocitos CD4/µL). EFV está contraindicado durante el primer trimestre de la gestación y en pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Asimismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentración (B-III). EFV es inductor del metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia. Está contraindicado el uso de NVP en mujeres con cifra de CD4 >250 células/ µl y en varones con cifra de CD4 >400 células/ µl (A-II). Según el estudio ACTG la actividad antiviral de EFV y atazanavir potenciado, asociados a análogos preferentes, es similar, siendo más segura la utilización TDF+FTC como análogo preferente asociado a EFV ó ATV/r. 16

19 El estudio ACTG es un ensayo clínico aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y tolerancia de tres regímenes de tratamiento: lopinavir/ritonavir + 2 análogos nucleosídicos (LPV/r+2 ITIAN), efavirenz + 2 análogos nucleosídicos (EFV+2 ITIAN) y LPV/r+EFV. En él, se demuestra que tanto la eficacia virológica como el tiempo hasta el fracaso virológico son mejores con la pauta de EFV + 2 ITIAN y el incremento de los linfocitos CD4 es mayor en los brazos con LPV/r. Igualmente, se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que las basadas en algunos IP 1 : indinavir (estudio DMP-006), nelfinavir (estudio ACTG 384), saquinavir potenciado (ensayo FOCUS) y amprenavir potenciado (ensayo CLASS). Sin embargo, no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que NVP sea más eficaz que un IP pero sí no inferior a ATV/r 1. Nevirapina ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/r, incluso con pacientes con CVP > copias/ml y ha demostrado una eficacia similar a EFV (ambos combinados con 3TC/d4T) en el estudio 2NN. NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre y síntomas pseudogripales. Se han descrito eventos hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y transaminasas elevadas (contraindicada si las transaminasas están por encima de cinco veces el límite superior de la normalidad). Los eventos hepáticos son más frecuentes en el primer tratamiento en mujeres con CD4 >250 células/µl (11% frente a 0,9%) o en hombres con CD4 >400 células/µl (6,3% frente a 1,2%). NVP también induce el metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia. Existe muy escasa experiencia en cuanto a eficacia y tolerancia de la combinación con abacavir/lamivudina + nevirapina. Además, tanto abacavir como nevirapina pueden presentar reacción de hipersensibilidad. Pautas preferentes con IPs Como IP de primera elección se recomiendan: darunavir potenciado una vez al día (DRV/r QD), atazanavir potenciado una vez al día (ATV/r QD), y lopinavir potenciado dos veces al día o 1 vez al día (PV/r BID o QD) (A-I). Los tres muestran datos de eficacia similares en los distintos ensayos clínicos. En este sentido habría que valorar si una mejora en el perfil de efectos secundarios está justificada, ya que el coste de inicio con un IP u otro es considerablemente distinto. El estudio ARTEMIS 37 demuestra la no inferioridad de darunavir potenciado (DRV/r) frente a lopinavir potenciado (LPV/r) a las 48 semanas de tratamiento, en pacientes que reciben TDF+FTC 17

20 como pareja de análogos. Sin embargo, a las 96 semanas se evidencia la superioridad de DRV/r frente a LPV/r. El estudio CASTLE 38 : demuestra la no inferioridad de ATV/r frente a LPV/r en regímenes que incluyen TDF+FTC como pareja de análogos. En materia de seguridad ATV/r presenta un mejor perfil lipídico pero al mismo tiempo se asocia a un desarrollo importante de hiperbilirrubinemia. Fosamprenavir potenciado (FPV/r) o saquinavir potenciado (SQV/r) se pueden utilizar como pautas alternativas (B-III). Pautas de tratamiento con Inhibidores de la Integrasa El panel de expertos de Gesida recomienda la utilización de raltegravir (único inhibidor de la integrasa comercializado) como tercer fármaco en terapia antirretroviral de inicio, en dosificación BID (dos veces al día) y siempre combinado con TDF + FTC. Esta combinación ha demostrado ser eficaz y segura en pacientes naive. El ensayo STARMRK 39 compara la eficacia de raltegravir frente a efavirenz ambos asociados a análogos preferentes en pacientes naive. Se demuestra eficacia similar, alcanzándose la indetectabilidad del virus en menos tiempo en el grupo de pacientes que recibieron RAL y evidenciándose la aparición de efectos adversos más frecuente en el grupo tratado con EFV. Ambos fármacos son eficaces, no obstante RAL presenta ventajas importantes tales como: ausencia de interacciones y efectos adversos relevantes o selección mínima de mutaciones de resistencia. En el estudio QDMRK 40 se evidencia que RAL en combinación con TDF + FTC es menos eficaz cuando se administra QD (una vez al día) que en administración BID. En resumen: RAL constituye una opción de tratamiento adecuada ya que presenta eficacia similar a EFV sin los inconvenientes que conlleva la administración de no análogos: toxicidad, interacciones y desarrollo de resistencias. Pautas libres de análogos No se deben usar pautas libres de ITIAN para el TAR de inicio (A-III) porque no se ha demostrado hasta la fecha claras ventajas frente a la triple terapia desde el punto de vista de la eficacia y seguridad. El panel de expertos de Gesida no recomienda la utilización de pautas de inicio libres de análogos en pacientes naive ante la posibilidad de desarrollar más resistencias en caso de fracaso virológico que con las pautas tradicionales. 18

21 Monoterapia con IPs en el paciente naive Como ocurre con las pautas de inicio libres de análogos, la monoterapia de inicio con IPs en pacientes naive, tampoco está recomendada. En el estudio MONARK 41 en el que se estudia la eficacia de pautas de inicio con terapia triple (zidovudina + lamivudina + lopinavir potenciado) frente a la monoterapia con IPs (lopinavir potenciado) en pacientes naive se evidencia una mayor eficacia a las 48 semanas de tratamiento en el brazo de pacientes que reciben triple terapia (95 %) frente a los pacientes tratados con LPV /r en monoterapia (80%). 5.2,- GUIDELINES EACS Resumen de recomendaciones en el paciente naive Las guías clínicas elaboradas por la European AIDS Clinical Society han sido actualizadas en un documento de consenso en octubre de Las recomendaciones en cuanto al inicio del TAR e instauración del mismo tanto en pacientes naive como en pretratados son similares a las propuestas por el panel de expertos de Gesida. En estas guías, se recomienda utilizar pautas preferentes cuya eficacia y seguridad han sido suficientemente demostradas en diferentes ensayos clínicos. En la tabla 6 se resumen las pautas de inicio preferentes recomendadas por la European AIDS Clinical Society en el tratamiento de pacientes naive. Tabla 6: Pautas iniciales recomendadas en adultos sin tratamiento antirretroviral previo: ASOCIAR UN FÁRMACO DE LA COLUMNA A CON LOS FÁRMACOS DE LA COLUMNA B A B Comentarios ITIAN Efavirenz (i) ITINN Abacavir+Lamivudina (v) o Tenofovir+Emtricitabina Tenofovir/Emtricitabina coformulado Abacavir/Lamivudina coformulado Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina coformulado Nevirapina (ii) Tenofovir+Emtricitabina Tenofovir/emtricitabina coformulado IP potenciado con ritonavir Atazanavir potenciado (iii) Darunavir potenciado (iv) Lopinavir potenciado (iv) ITI Abacavir/lamivudina (v) o Tenofovir/emtricitabina Atazanavir/ritonavir: 300/100 mg c/24 h Darunavir/ritonavir: 800/100 mg c/24 h Lopinavir/ritonavir: 400/100 mg c/12 h o 800/200 mg c/24 h 19

22 Raltegravir (vi) Tenofovir/Emtricitabina 400 mg c/12 h i EFV: no recomendado en mujeres embarazadas o en mujeres con anticoncepción no segura o fiable; no activo frente a VIH-2 y VIH-1 grupo O. ii NVP: Usar con mucho cuidado en mujeres con CD4 > 250/µl y hombres con CD4 > 400/µl sólo si los beneficios compensan los riesgos; no activa contra VIH-2 y VIH-1 grupo O. iii El estudio CASTLE (LPV/r vs. ATV/r) ha demostrado que ATV/r se tolera mejor y el estudio ARTEMIS (LPV/r vs. DRV/r) ha demostrado que DRV/r es más eficaz y se tolera mejor. iv El ensayo aleatorizado ACTG 5142 mostró una menor eficacia viral de LPV/r vs. EFV, aunque no se observaron mutaciones a la IP en los fracasos de LPV/r + 2 ITIAN. Sin embargo, se observaron mutaciones a la IP en LPV/r + EFV. v ABC contraindicado si HLA B*5701 es positivo. Incluso si HLAB*5701 es negativo, debe informarse del riesgo de reacción de hipersensibilidad. ABC debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo CV elevado o en pacientes con CVP > copias/ml. vi Únicamente si no se dispone o no se toleran otros ITIAN recomendados. Estas guías recogen que debido a que la disponibilidad de los medicamentos genéricos para el VIH es cada vez mayor, estos pueden utilizarse siempre que sustituyan al mismo fármaco y sin romper las asociaciones en dosis fijas recomendadas ,- Resumen de recomendaciones en el paciente pretratado Según las guías EACS la modificación del TAR en pacientes pretratados está recomendada sólo en pacientes con supresión viral confirmada (CV < 50 copias). Este cambio de TAR sólo estaría indicado en los siguientes casos: 1.- Cambio por toxicidad - Toxicidad documentada - Manejo de interacciones farmacológicas - Efectos secundarios - Deseo gestacional 2.- Cambio como prevención de la toxicidad a largo plazo - Toxicidad a largo plazo - Envejecimiento y/o comorbilidades con posible impacto negativo de los fármacos utilizados en la pauta actual 20

23 3.- Cambio por simplificación - Deseo de simplificación - Pauta actual no recomendada En las guías EACS, se recogen numerosas estrategias de simplificación que se resumen a continuación ESTRATEGIAS DE SIMPLIFICACIÓN RECOMENDADAS: 1.- Los pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP indetectable 6 meses, adherencia excelente y signos o síntomas de toxicidad por los ITIAN pueden simplificarse a monoterapia con LPV/r (BID) o DRV/r (QD) (B-I). 2.- Simplificar a atazanavir no potenciado, un análogo o raltegravir sólo si se puede garantizar la actividad completa de los 2 análogos restantes de las pautas de tratamiento. 3.- Se recomienda simplificación de una pauta compleja en pacientes con experiencia a múltiples FAR con: - Sustitución de fármacos de difícil administración (enfuvirtide), escasa actividad o mala tolerancia. - Adición de FAR más activos, simples y mejor tolerados. - Cambio a análogos nucleosídicos de dos a una vez al día para simplificar y prevenir toxicidad a largo plazo. 4.- En caso de reacción adversa relacionada con un fármaco específico se recomienda cambio a otro FAR de la misma familia. 5.- Para simplificar, prevenir o mejorar las alteraciones metabólicas y facilitar la adherencia se recomienda cambiar de inhibidores de la proteasa potenciados a no análogos nucleosídicos. Nevirapina tiene la ventaja de su perfil metabólico y efavirenz tiene la ventaja de la combinación a dosis fija coformulada. 6.- Revisar los antecedentes de TAR y los resultados de test de resistencia existentes. 7.- Siempre evitar cambiar a un FAR con una barrera genética baja si la combinación de análogos nucleosídicos del tratamiento está comprometida por la posibilidad de una resistencia de clase archivada. 21

24 ESTRATEGIAS DE SIMPLIFICACIÓN NO RECOMENDADAS 1.- Tratamiento intermitente, interrupciones de tratamiento secuenciales o prolongadas. 2.- Simplificación con terapia doble (1 análogo nucleosídico + 1 no análogo nucleosídico; 1 análogo nucleosídico+1 inhibidor de la proteasa sin ritonavir; 1 análogo nucleosídico+ raltegravir o 2 análogos nucleosídicos). 3.- Simplificación con triple terapia con análogos nucleosídicos. 22

25 6.- ANÁLISIS DE COSTES DE LOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: A continuación, se exponen los costes de los distintos fármacos antirretrovirales considerando el coste de adquisición (PVL-7,5% + 4% I.V.A.): TABLA 7 - Coste anual por paciente de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleosídicos ANTIRRETROVIRAL POSOLOGÍA COSTE MENSUAL ( ) COSTE ANUAL ( ) Kivexa (Abacavir/Lamivudina) 600/300 mg/24 h 342, ,36 Truvada (Tenofovir/Emtricitabina) 200/245 mg/24 h 416, ,48 Ziagen (Abacavir) 300 mg/12 h 217, ,32 Lamivudina EFG 300 mg/24 h 65,27 783,24 Viread (Tenofovir) 245 mg/24 h 277, , mg/24 h 92, ,72 Videx (Didanosina) 400 mg/24 h 148, , mg/12 h 71,77 861,24 Zidovudina EFG Combino 300 mg/12 h 86, ,44 Zerit (Estavudina) 30 mg/12 h 133, ,6 Trizivir (Abacavir/Zidovudina/Lamivudina) 1 comp/12 h 471, ,28 TABLA 8 - Coste anual por paciente de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos ANTIRRETROVIRAL POSOLOGÍA COSTE MENSUAL ( ) COSTE ANUAL ( ) Sustiva (Efavirenz ) 600 mg/24 h 254, ,52 Viramune (Nevirapina) 400 mg/24 h 192, ,2 Intelence (Etravirina) 200 mg/12 h 404, ,48 TABLA 9: Coste anual por paciente del combo Atripla POSOLOGÍA COSTE MENSUAL ( ) COSTE ANUAL ( ) Atripla (Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina) 1 comp/24 h 674, ,28 TABLA 10 - Coste anual por paciente de los inhibidores de la proteasa potenciados ANTIRRETROVIRAL POSOLOGÍA COSTE MENSUAL ( ) COSTE ANUAL ( ) Reyataz (Atazanavir) + Norvir (Ritonavir) 300 mg mg /24 h 441, ,32 Prezista (Darunavir) + Norvir (Ritonavir) 800 mg mg /24 h 432, ,08 Prezista (Darunavir) + Norvir (Ritonavir) 600 mg mg /12 h 659, ,16 Kaletra (Lopinavir/ritonavir) 400/100 mg/12 h 384, ,84 Telzir (Fosamprenavir) + Norvir (Ritonavir) 1400 mg mg /24 h 326, ,52 Invirase (Saquinavir) + Norvir (Ritonavir) 1000 mg mg /12 h 335, ,56 TABLA 11- Coste anual por paciente de otros antirretrovirales ANTIRRETROVIRAL POSOLOGÍA COSTE MENSUAL ( ) COSTE ANUAL ( ) Isentress (Raltegravir ) 400 mg/12 h 444, ,92 Celsentri (Maraviroc) 150 mg/12 h 679, , mg/12 h 679, ,28 23

26 7.- ESTRATEGIAS DE OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL E IMPACTO ECONÓMICO DE LAS MISMAS: El progresivo incremento en el número de pacientes tratados, y por tanto en el coste de la infección por VIH, junto con la gran variabilidad de fármacos, el aumento constante de la utilización de recursos sanitarios y la mayor esperanza de vida de la población, refuerzan la importancia de la redistribución del gasto sanitario y la optimización del uso del tratamiento antirretroviral Estrategias de optimización en pautas de inicio de tratamiento antirretroviral: Siempre que existan pautas con similar eficacia y seguridad se deberá tener en cuenta la pauta de menor coste. Se recomienda utilizar un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo nucleosídico (ITINN) antes que un inhibidor de la proteasa potenciado (IP/r) o antes que raltegravir, por el menor número de comprimidos diarios, menor coste, como podemos observar en las tablas 11 y 12 y por favorable relación coste/eficacia y coste/efectividad. Además, el momento idóneo del uso de los ITINN de primera generación es el tratamiento inicial, ya que en pautas de rescate tienen menos actividad que otras familias de FAR. El ITINN recomendado es efavirenz (EFV) ya que: a) EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP > copias/ml o muy inmunodeprimidos ( linfocitos CD4/μL) 43,44. b) EFV está disponible para su uso en coformulación junto a tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) en un único comprimido de administración una vez al día (Atripla ). No se utilizará EFV durante el primer trimestre de la gestación (riesgo de teratogenicidad), ni en aquellos pacientes que realicen tareas peligrosas (conducir o usar máquinas pesadas), presenten trastornos psiquiátricos graves o en aquellos en los que deba iniciarse tratamiento sin esperarse a los resultados del test de resistencias. 24

27 TABLA 12: Coste incremental anual por paciente de Efavirenz vs Inhibidores de la proteasa potenciados vs Raltegravir asociados con Tenofovir/Emtricitabina Coste mensual ( ) Coste anual ( ) Coste incremental anual ( ) Sustiva (Efavirenz) + Truvada (Tenofovir/Emtricitabina) 671, Atripla (Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina) 674, ,28 - Prezista (Darunavir) + Norvir (Ritonavir)* + Truvada (Tenofovir/Emtricitabina) Reyataz (Atazanavir) + Norvir (Ritonavir) + Truvada (Tenofovir/Emtricitabina) Kaletra (Lopinavir/ritonavir) + Truvada (Tenofovir/Emtricitabina) 848, , ,28 857, , ,52 801, , ,04 Isentress (Raltegravir) + Truvada (Tenofovir/Emtricitabina) * Considerando dosis de DRV/r 800/100 mg cada 24 h 860, , ,12 TABLA 13: Coste incremental anual por paciente de Efavirenz vs Inhibidores de la proteasa potenciados vs Raltegravir asociados con Abacavir/Lamivudina Coste mensual ( ) Coste anual ( ) Coste incremental anual ( ) Sustiva (Efavirenz) + Kivexa (Abacavir/Lamivudina) Kaletra (Lopinavir/ritonavir) + Kivexa (Abacavir/Lamivudina) Prezista (Darunavir) + Norvir (Ritonavir) + Kivexa (Abacavir/Lamivudina) Reyataz (Atazanavir) + Norvir (Ritonavir) + Kivexa (Abacavir/Lamivudina) 596, ,88-726, , ,32 774, , ,56 783, , ,80 En pacientes con CVP < copias/ml, la pareja de análogos nucleosídicos preferente será abacavir/lamivudina (ABC/3TC), siempre y cuando la determinación HLA B5701 sea negativa: - ABC/3TC ha demostrado no inferioridad a TDF/FTC combinado con LPV/r en el estudio HEAT 33. Presenta similar eficacia y seguridad a las 48 y 96 semanas, incluso en pacientes con alta CVP basal (> copias/ml) y CD4+<50 células/µl. - El estudio ACTG 5202 ha demostrado que en los pacientes con CVP basal < copias/ml no hay diferencias en eficacia virológica entre ABC/3TC y TDF/FTC independientemente de que se administraran con ATV/r o EFV 34,35. - Su coste es inferior a TDF/FTC. Tabla 14: Coste incremental anual por paciente Kivexa vs Truvada Coste mensual ( ) Coste anual ( ) Coste incremental anual ( ) Kivexa 342, ,36 - Truvada 416, , ,12 25

28 Los IP/r de elección son darunavir/ritonavir (DRV/r), atazanavir/ritonavir (ATV/r) y lopinavir/ritonavir (LPV/r) por buena eficacia virológica, inmunológica y perfil de seguridad favorable. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) QD debe constituir una opción preferente en pacientes que no tengan mutaciones de resistencia a IP y en pacientes que no presenten hiperlipidemia o riesgo cardiovascular elevado. Las estrategias de optimización en el paciente naive pueden resumirse en el siguiente algoritmo: 26

29 7.2-Estrategias de optimización en pautas de rescate (2ª o sucesivas líneas): Cambios de TAR tras toxicidad secundaria a FAR de la primera línea de tratamiento: Si el paciente desarrolla toxicidad central (somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentración) moderada-severa o hiperlipidemia secundaria a efavirenz se recomienda valorar el cambio de este fármaco por nevirapina, excepto si el paciente presenta hepatopatía crónica e hipertransaminemia, en cuyo caso el paciente debe recibir un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o etravirina. Tabla 15: Coste incremental anual Nevirapina vs Atazanavir o Darunavir potenciados Coste mensual ( ) Coste anual ( ) Coste incremental anual ( ) Viramune (Nevirapina) 192, ,2 - Intelence (Etravirina) 404, , ,28 Prezista (Darunavir) + Norvir (Ritonavir)* Reyataz (Atazanavir) + Norvir (Ritonavir) 432, , ,88 441, , ,12 Si el paciente está recibiendo efavirenz o nevirapina y está en programa de deshabituación con metadona y desarrolla síndrome de abstinencia a la metadona, se recomienda sustituir estos antirretrovirales por etravirina y no por un inhibidor de la proteasa, por ausencia de interacciones farmacológicas etravirina-metadona y por menor coste asociado. Tabla 16: Coste incremental anual Etravirina vs Inhibidores de la proteasa potenciados Coste mensual ( ) Coste anual ( ) Coste incremental anual ( ) Intelence (Etravirina) 404, ,48 - Prezista (Darunavir) + Norvir (Ritonavir)* 432, , ,6 Reyataz (Atazanavir) + Norvir (Ritonavir) *: 800 mg Darunavir mg Ritonavir 441, , ,84 27

30 Simplificaciones de tratamiento: El concepto de la triple terapia hubiera permanecido sin cuestionar durante más tiempo si no hubiera sido porque las combinaciones de fármacos, aunque son muy eficaces desde el punto de vista antiviral, se han visto penalizadas por la aparición de toxicidades importantes a medio y largo plazo y por el alto coste económico que suponen. Por estos motivos, en los últimos años, la investigación clínica ha abordado de nuevo la posibilidad de tratamientos más sencillos, menos tóxicos y menos costosos, e incluso se ha planteado poner en cuestión la utilidad de la triple terapia. En este sentido, la simplificación del TAR en pacientes pretratados, supone un paso más a la hora de optimizar el TAR. La concepción del VIH como una enfermedad crónica cuando la adherencia es máxima, dada la reducción en la morbimortalidad conseguida con el TAR, hacen que la simplificación del TAR en pacientes controlados pueda prevenir resistencias a otros fármacos en un futuro, evitar también efectos secundarios asociados al tratamiento, e incluso una disminución del coste de la farmacoterapia. Se entiende por simplificación del TAR el cambio de un esquema terapéutico que ha conseguido la supresión de la replicación viral por otro más sencillo que sigue manteniendo la supresión. Sus objetivos son mejorar la calidad de vida, facilitar la adherencia y prevenir o revertir algunos efectos adversos. Se puede simplificar el TAR reduciendo el número de fármacos, el número de comprimidos o el número de tomas. Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los que se debe simplificar y la estrategia a seguir. La simplificación no se puede realizar a costa de la pérdida de eficacia virológica. Sólo se puede plantear una simplificación si no ha existido fracaso previo o si se utilizan fármacos plenamente activos para mantener el éxito virológico. Los pacientes con supresión vírica prolongada ( 6 meses) y buena adherencia (>90%) son los mejores candidatos a simplificación. Los estudios más recientes han explorado la simplificación a monoterapia con IP/r, tras un período de inducción con triple terapia con pautas que incluyen inhibidores de la transcriptasa análogos nucleosídicos (ITIAN) y el mantenimiento con triple terapia con 2 ITIAN y un IP no potenciado (ATV) después de un período de inducción con IP/r (ATV/r). Monoterapia con IP/r: Este tipo de estrategia puede realizarse exclusivamente con lopinavir/ritonavir (LPV/r) o con darunavir/ritonavir (DRV/r) (B-II) y sólo debe recomendarse en pacientes virológicamente bien suprimidos (CVP indetectable durante un mínimo de 6 meses), con una adherencia excelente, sin mutaciones de resistencia a IP/r y siempre que se considere de gran importancia evitar las complicaciones a largo plazo de los nucleósidos que están recibiendo o exista toxicidad renal documentada 28