HBPM, son todas iguales? M. Lorena Castro Arias Médico Adjunto Servicio de Urgencias Hospital 12 de octubre 23 /05/2014

Transcripción

1 HBPM, son todas iguales? M. Lorena Castro Arias Médico Adjunto Servicio de Urgencias Hospital 12 de octubre 23 /05/2014

2 HBPM! Proceden de la despolimerización de la molécula original de HNF HBPM PESO (daltons) (HNF 15000D) MÉTODO OBTENCIÓN! Distintos tipos de heparinas de peso molecular entre 3500y 6500 Daltons! El peso molecular no se relaciona con la eficacia del fármaco dalteparina 5700 Despolimerización con ácido nítrico enoxaparina 4500 Despolimerización alcalina nadroparina 4300 Ácido nítrico + precipitación ESTRUCTURALMENTE DISTINTAS FARMACOCINÉTICA DIFERENTE tinzaparina 6500 Despolimerización enzimática con heparinasa bemiparina 3600 Despolimerización beta medio no acuoso

3 ACCIÓN ANTICOAGULANTE Heparina + antitrombina + IIa 18 sacáridos ACCIÓN ANTITROMBÓTICA Heparina+ antitrombina inhibición del factor X activado Pentasacárido específico % cadenas D % cadenas D heparina :1 Relación antixa/ anti-iia BEMIP ENOXAP NADROP DALTEP <2000D D >6000 bemiparina 74 8:1 dalteparina :1 enoxaparina :1 nadroparina 64 3:1 tinzaparina :1

4 PREMISAS! El cociente de actividad antixa/anti-iia no implica mayor o menor eficacia clínica ( in vivo).! Estudios no clínicos confirman que las HBPM tienen efectos antitrombóticos de distinta intensidad.! Los pocos estudios clínicos que existen comparando distintas HBPM no han demostrado ventajas significativas de unas sobre otras.! Enoxaparina y nadroparina en algunos estudios han mostrado menor sangrado. Enoxaparina y dalteparina superiores a la HNF en términos de mortalidad. Enoxaparina ligeramente aventajada.

5 PREMISAS II! Ante una misma actividad anti Xa, las diferentes moléculas no presentan igual potencia antitrombótica.! Las moléculas de HBPM deben considerarse diferentes entre sí y la función anti- Xa y anti-iia de distinta intensidad se compensa con otros efectos no dependientes de la antitrombina.! Muchos estudios clínicos concluyen que son terapéuticamente equivalentes.

6 CARACTERISTICAS COMUNES 1. Menor unión a proteínas plásmáticas, células endoteliales, macrófagos, plaquetas y osteoblastos 2. Forma de administración 3. Contraindicaciones 4. Interacción con otros medicamentos 5. Reacciones adversas 6. Manejo en la sobredosis - Respuesta más predecible. - Mayor biodisponibilidad -Mayor vida media. Aclaramiento independiente de dosis - Menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina -Menor incidencia de osteoporosis -Monitorización innecesaria No es necesaria la monitorización, excepto en: - insuficiencia renal - obesidad mórbida - embarazo

7 INDICACIONES! Profilaxis de ETEV en pacientes quirúrgicos.! Profilaxis de ETEV en pacientes médicos.! Tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar.! Síndrome coronario agudo.! Profilaxis de la coagulación en el circuito de la circulación extracorporea en la hemodiálisis.! De elección en situaciones especiales.

8 ETEV ETEV

9 ETEV TIPO DE HEPARINA PROFILAXIS RIESGO MODERADO PROFILAXIS RIESGO ELEVADO TRATAMIENTO Bemiparina Hibor 2500UI/24h 3500UI/24h <50Kg: 5000UI/24h kg: 7500 UI/24h kg: 10000UI/ 24h >100 Kg: 115 UI/kg/24h Enoxaparina-clexane 20mg/24h 40mg/24h 1mg/kg/24h Tinzaparina innohep 3500UI/24h 4500UI/24h o 50UI/Kg/24h si <60 Kg o >90kg 175 UI/kg/24h Nadroparina fraxiparina Dalteparina fragmin Dosis única diaria. Varía en función del riesgo y tipo cirugía Dosis única diaria. Varía en función del riesgo y tipo cirugía 2500UI/24h 5000UI/24h 200UI/Kg <50Kg: 3800UI/12h 50-59kg: 4750 UI/12h 60-69Kg: 5700 UI/12h Kg: 6650 UI/12h >80 Kg: 7600UI/12h

10 ETEV! Metaanálisis: HBPM vs HNF: HBPM es superior en términos de eficacia y seguridad! Comparaciones indirectas entre estudios avalan la eficacia de las distintas moléculas de HBPM para la profilaxis y tratamiento de ETEV! Metaanálisis: no existen diferencias significativas en la incidencia de recurrencia trombótica, hemorragia mayor o mortalidad cuando se utiliza régimen de 12 y 24 horas (doble de dosis) Profilaxis en pacientes quirúrgicos Profilaxis en pacientes médicos Tratamiento con o sin TEP Todas las HBPM tienen la indicación aprobada. Todas las HBPM tienen la indicación aprobada. ( las más evaluadas enoxaparina y dalteparina) Tinzaparina no está aprobado en TEP grave ( más estudios con enoxaparina, dalteparina y nadroparina)

11 SINDROME CORONARIO AGUDO

12 SINDROME CORONARIO AGUDO Las HBPM más estudiadas en el SCASEST son la nadroparina, dalteparina y enoxaparina. Dalteparina y nadroparina parecen ser equivalentes a la HNF. Enoxaparina parece ser ligeramente más eficaz. Metaanálisis (22000 pacientes) Enoxaparina vs HNF. Hubo una reducción significativa marginal de muerte e IAM a favor de enoxaparina

13 SINDROME CORONARIO AGUDO! SCASEST! Estrategia invasiva urgente o precoz! Estrategia conservadora! SCACEST! Tratamiento conservador! ICP! Fibrinolisis Fondaparinux por ser el fármaco con el perfil de eficacia y seguridad más alto Está recomendada la enoxaparina (1mg/kg dos veces al día) cuando no esté disponible el fondaparinux IA IB! (ASSENT-3 PLUS): a dosis estándar junto a tenecteplasa se redujo el riesgo de infarto e isquemia resistente comparado con HNF. Aumento de hemorragia intracraneal en pacientes mayores administrado prehospitalariamente! Ensayo aleatorizado: redujo de forma significativa el criterio de eficacia secundario de muerte, IAM, SCA recurrente o revascularización urgente sin aumento de sangrado Cuando el fondaparinux o la enoxaparina no estén disponibles, está indicado administrar HNF u otras HBPM a las dosis específicas recomendadas ( enoxaparina, dalteparina,nadroparina) IC

14 EDAD PEDIÁTRICA

15 EDAD PEDIÁTRICA Las HBPM son los anticoagulantes de elección en la profilaxis y tratamiento de ETEV en niños.! Epidemiología ETEV! Desarrollo de la hemostasia! Cambios en el volumen de distribución! Limitación accesos vasculares! No formulaciones pediátricas! Cambios en la dieta! Cumplimiento del tratamiento! Necesidad de monitorización rutinaria! Variaciones interindividuales en los rangos de anticoagulación! RESPUESTA MENOS PREDECIBLE

16 EDAD PEDIÁTRICA Se basa en registros y estudios observacionales Br J Haematol 2010;150: Chest 2012;141: 737s-810s

17 EMBARAZO

18 EMBARAZO! Embarazo es un estado de hipercoagulabilidad.! Las hemorragias son relativamente frecuentes, independientemente del uso de heparinas! Evidencia: se basa en estudios prospectivos, retrospectivos, series de pacientes o extrapolación datos.! Prevención y tratamiento de ETEV en embarazo: HBPM Br J Haematol 2011;156: ! Revisiones sistemáticas HBPM vs HNF vs! sin profilaxis! eficacia similar a la HNF! HBPM mejor perfil de seguridad: menor osteoporosis, menor incidencia de TIH y no atraviesan la placenta

19 EMBARAZO! Todas las guías consideran a las HBPM de elección embarazo y puerperio.! En general, se puede usar cualquiera porque no atraviesa la placenta.! No existe consenso en relación a las dosis, duración y la necesidad de monitorización. FDA: B! Dalteparina, enoxaparina y tinzaparina son los más utilizados en los estudios! Dalteparina: no atraviesa la placenta si se administra a dosis <5000 U! TINZAPARINA es la única que incluye en su ficha técnica la indicación para embarazo Adaptada de Lecumberri R,Casellas M, Fontcuberta J; y el Comité de Expertos de Trombosis y Embarazo. 2008

20 LACTANCIA - No hay estudios. Evitar - Sociedad española de pediatría y asociaciones de lactancia materna lo consideran nivel 0: muy bajo riesgo. - Niveles indetectables en leche - Muy baja biodisponibilidad de la heparina vía oral

21 INSUFICIENCIA RENAL

22 INSUFICIENCIA RENAL! En estudios farmacocinéticos se ha demostrado que el aclaramiento del efecto antixa de las HBPM se correlaciona con el ClCr.! A DOSIS PROFILÁCTICAS: el riesgo de bioacumulación es bajo. -las HBPM son seguras y no se observa bioacumulación incluso en pacientes con insuficiencia renal grave -No existen estudios que justifiquen no usar HBPM en la tromboprofilaxis de ETEV en pacientes con insuficiencia renal Swiss Med Wkly 2009; 129: No existen estudios que justifiquen reducciones en la dosis de HBPM a dosis profilácticas en pacientes con insuficiencia renal ( sí debe ajustarse al peso)

23 INSUFICIENCIA RENAL Schmid P. Swiss Med Wkly 2009; 239: A DOSIS TERAPEUTICAS! Aumento de complicaciones hemorrágicas en pacientes con Cl Cr 30 ml/min.! Bioacumulación de la HBPM, niveles supraterapéuticos de antixa y elevación del riesgo hemorrágico! MENOR RIESGO: TINZAPARINA! Los niveles de anti-xa están también elevados con bemiparina y nadroparina! Se recomienda monitorización de los niveles anti-xa y/o reducción de la dosis

24 EDAD AVANZADA

25 EDAD AVANZADA! Los pacientes ancianos generalmente se excluyen de los ensayos clínicos. Datos poco fiables. Ficha técnica: no ajuste de dosis.! No todas las HBPM se comportan igual! Estudio IRIS: tinzaparina vs HNF: no es necesario reducir la dosis de tinzaparina en pacientes ancianos con Cl Cr>20 ml/min.! Pacientes ancianos con pérdida de masa muscular con frecuencia presentan Cl Cr disminuidos con niveles de creatinina normal.

26 PACIENTE ONCOLÓGICO

27 PACIENTES ONCOLÓGICOS - Las HBPM son los fármacos de elección en la tromboprofilaxis de pacientes con cáncer seleccionados ESTUDIO % PAC CÁNCER FARMACO EPISODIOS ETEV HEMORRAGIAS MAYORES Medenox 12.4% enoxaparina 5.5 % vs 14.9% 1.7% vs 1.1% Prevent 5.1% dalteparina 2.8%vs 5.0% 0.5% vs 0.2% (p no significativa) Prodige glioblastomas dalteparina 9.1% vs 14.9% 5.1% vs 1.1% NS Protecht Tumores diferentes nadroparina 2.1% vs 3.9% 0.7% vs 0% NS Topic II -Protecht No microcítico QT Certoparina o nadroparina 4.3% vs 7.8% 2.5%vs 1.7% Dalteparina: prevención secundaria de pacientes oncológicos En estudio: HBPM mejoran la supervivencia? Consistentes pero no concluyentes Cáncer páncreas: dalteparina + gemcitabina: reducción de ETEV pero no mejoró la supervivencia.

28 DISPARIDADES! Diferencia estructurales en relación al proceso de obtención! A pesar que los efectos clínicos son diferentes en potencia y eficacia; la función anti Xa y IIa menor o mayor se compensa con otros efectos no dependientes de la antitrombina! Envase! Disponibilidad! Excipientes: todas son sales sódicas (mínima cantidad) excepto nadroparina que es cálcica! Látex: capuchón protector de la nadroparina lleva látex, la dalteparina especifica que no contiene látex! Precio: en España, la enoxaparina es la más barata

29 CONCLUSIONES OMS Y FDA: las HBPM son fármacos distintos y no intercambiables entre sí, ADVERTENCIA: las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia, se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada uno de estos medicamentos

30 BIBLIOGRAFIA! Schmid P, Fischer AG, Wuillenin WA. Low molecular weight heparin in patients with renal insufficiency. Swiss Med Wkly 2009; 239: ! Lecumberri R, Casellas M, Fontcuberta J y el Comité de Expertos de Trombosis y Embarazo. La trombosis en el embarazo y en el parto. Madrid. Acción Médica 2008! Pavón Fernández A.Avances y controversias de las heparinas de bajo peso molecular.haematologica 2000;85:97-100! Sultan AA et al. Br J Haematol 2011;156:366-73! Fareed J, Jeske W. Low molecular weight heparins: phamacologic profile and product differentiation. Am J Cardiol 1998;82: 3L-10L! Geerts H, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism. American College of Chest Physicians evidence. Based clinical practice guidelines. Chest 2008; 133: 381S-453S! Mandala M, Falanga A, Roila F. Management of venous thromboembolism in cancer patients: ESMO clinical recommendatios. Ann Oncol 2009; 20( suppl 4): 182-4! Guia de practica clinica de la ESC para el manejo del sindrome coronario agudo en pacientes sin elevacion persistente del segmento ST. Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

31 Muchas gracias por su atención