SERVICIO DE CARDIOLOGÍA NUEVOS ANTIAGREGAGANTES EN SÍNDROME CORONARIO AGUDO

Transcripción

1 NUEVOS ANTIAGREGAGANTES EN SÍNDROME CORONARIO AGUDO

2 ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA

3 INHIBIDORES RECEPTORES TROMBOXANO/ PROSTACICLINA Inhibición COX- 1 Tromboxano A2 Inhibición permanente agregación plaquetaria. AAS: Hace > 30 años conocemos que disminuye mortalidad y recurrencia eventos coronarios en pacientes isquémicos. Dosis carga SCA: mg. Dosis mantenimiento: mg diarios. Otros : Terutrobán ( todavía ningún estudio en fase 3).

4 INHIBIDORES GLICOPROTEINA IIB- IIIA Vía final común agregación plaquetaria. Aprobados para su uso via iv: Abciximab,Ep`fiba`da y Tirofiban. Sólo han demostrado beneficio si alto riesgo isquémico + ICP programado. No beneficio u`lizarlos previo ICP de manera ru`naria frente a u`lizarlos de manera selec`va durante ICP*. Por tanto se deben u`lizar: Una vez realizada coronariograea según anatomía coronaria ( trombo ) Previo a coronariograea: alto riesgo isquémico. Mantener siempre durante ICP si ya se han u`lizado. Precaución: Mayor riesgo sangrado. ( mujeres, ancianos, bajo peso, Irenal, IC, DM). Riesgo trombocitopenia ( sb todo Abciximab). *Acuity Triming trial, EARLY ACS.

5 INHIBIDORES PAR1 Inhibidor R trombina. Vorapaxar : Unión selec`va PAR1. TRA- PCI : estudio en fase 2: no más hemorragias añadido a AAS + Clopidogrel con ICP. En desarrollo: ( estudios en fase 3): TRA- CER: SCASEST, Triple terapia vs ho estándar, obje`vo primario ( Muerte CV, Rehospi SCA, ICP urgen ó Ictus). TRA2P- TIMI 50: IAM, ictus o EVP: Triple terapia vs ho estandar, obje`vo primario ( muerte CV, Ictus, IAM, ICP urg ó Ictus).

6 INHIBIDORES P2Y12

7 CLOPIDOGREL SERVICIO DE CARDIOLOGÍA

8 Generalidades Es una `enopiridina, que bloquea de manera irreversible el R plaquetario P2Y12 del ADP. Inicio de acción 2-4 horas. Vida media metabolito ac`vo 8 horas, en realidad efecto 5-7 dias ( vida plaqueta). Reemplazó a la Ticlopidina, fundamentalmente por menor perfil efectos secundarios. Dos Caracterís=cas fundamentales: Requiere doble transformación hepá4ca ( oxidación en dos pasos) para conver`rse en metabolito ac=vo ( R130964). Depende de Citocromo P450: isoenzima CYP2C19 y CYP3A4. Sólo un 15% del profármaco absorbido pasa a metabolito ac`vo. Polimorfismos gené=cos de CYP ( CYP2C19*2) y otros fármacos metabolizados (IBP),por la misma vía. Consecuencia: Len`tud de inicio de acción! Gran variabilidad individual!

9 SERVICIO DE CARDIOLOGÍA

10 EVIDENCIAS USO CLOPIDOGREL SCASEST

11 12,562 Pc SCASEST. Clopidogrel (300 mg carga + 75 mg diarios + AAS) vs Placebo + AAS, durante 3-12 meses. Resultados: Obje`vo 1 ( Muerte CV, IAM, Ictus ): 9,3% vs 11,4% ( p< 0,001). Obje`vo 2 ( recurrencia isquemia): 16,5% vs 18,8% (p< 0,001). Hemorragias mayores : 3,7 % vs 2,7% N Engl J Med ROCIO 2001;345: ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011

12 Circulation 2004; 110:

13 Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long- term therapy in pa`ents undergoing percutaneous coronary interven`on: the PCI- CURE study 2658 Pc SCASEST Cure en los que se realiza ICP. AAS + Clopi vs AAS + Placebo 6 días antes PCI y desde 4 sem hasta 8 meses. ( primeras 4 semanas AAS + Tienopiridina). El tratamiento prolongado clopidogrel tras ICP reduce obje`vo primario ( muerte CV, IAM y necesidad de revascularización): 4,6% vs 6,4% ( p< 0,03). No diferencias sangrado. Datos similiares a otros estudios.* The Lancet, Vol 358, Issue 9281, Pag , 2001 * CREDO

14 EVIDENCIAS USO CLOPIDOGREL SCACEST

15 45852 Pc con IAM de < 24 evolución ( se excluyen si ACTP 1ª) AAS + Clopidogrel ( 75 mg dia) vs AAS + Placebo 4 semanas. Obj :1) Muerte CV, reiam, Ictus y 2)muerte por cualquier causa. Resultados: 1) 9,2% vs 10,1% (p<0,02) 2) 7,5% vs 8,1% ( p 0,03) No diferencias sangrado global, aunque si más sangrado menor. Lancet 2005; 366;

16 3491 Pc con IAMCEST< 12 horas + Coronariograea 48 h- 192h. Clopidogrel ( 300 mg+ 75 mg) vs Placebo además de AAS + FL + Heparina si indicado. Obje=vo: Si coronariografia: flujo TIMI arteria responsable. Antes de coronariogrea: Muerte, ó recurrencia IAM en 8 d. Resultados: Mejor flujo TIMI No diferencia sangrado. Menos recurrencia y muerte grupo Clopidogrel a los 30 d. NEMJ 352;12, Marzo 2005.

17 Recomendaciones Uso Clopidogrel Clopidogrel es un an`agregante que he demostrado beneficio en : Enfermedad ateroescleró`ca documentada (IAM reciente, Ictus o enfermedad vascular periférica establecida). Pacientes some`dos a ICP. SCASEST. SCACEST. Se recomienda doble terapia an=agregante ( AAS + Clopidogrel) durante 12 meses como ho estándar tras SCA para prevenir complicaciones trombó`cas ( variable si riesgo alto sangrado o `po stent). La dosis habitual: 300 mg carga seguida de 75 mg diarios. 600 mg carga: ú`l en pacientes de alto riesgo some`dos a ICP precoz, sb todo prevención de IAM periprocedimiento.* *Current-OASIS, ROCIO ANGULO. ARMYDA-2. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011

18 Sin embargo, la eficacia del clopidogrel está limitada por su lento inicio de acción y la gran variabilidad individual. Eso ha ocasionado la búsqueda de nuevos an=agregantes.

19 NUEVOS ANTIAGREGANTES PRASUGREL TICAGRELOR CANGRELOR ELINOGREL

20 PRASUGREL SERVICIO DE CARDIOLOGÍA

21 Nueva y más potente `enopiridina. Generalidades Unión irreversible R P2Y12: duración vida media plaqueta. (5-7d). Rápida y casi completa absorción tras ingesta oral. Inicio de acción 30 min, pico máximo 6 horas. Dosis carga 60 mg, mantenimiento 10 mg. Profármaco que requiere dos pasos: Hidrólisis mediada por carboxilesteresa intes`nal. + Oxidación dependiente de CYP450. Caraterís=cas importantes: Mayor efecto an`agregante ( genera metabolito ac`vo de manera más eficiente). Menor variabilidad efecto.

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23 Estudio en fase 2, de seguridad, doble ciego y randomizado. 904 pc some`dos a ICP. Clopidogrel ( 300 mg, 75 mg) vs tres dosis de prasugrel (40 mg- 7,5 mg; 60 mg- 10 mg; 60 mg- 15 mg). Seguimiento 30 d. Ob 1º: Complicaciones hemorrágicas significa`vas. Resultados: No diferencias en complicaciones hemorrágicas. Grupo prasugrel tendencia no significa`va a menor incidencia complicaciones isquémicas ( MACE). Circulation ROCIO 2005, ANGULO. 111: HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011

24 Fase 3, randomizado, mul`céntrico,doble ciego SCA alto riesgo + ICP. Clopidogrel (300 mg/75 mg) vs Prasugrel ( 60 mg/10 mg) 6-12 meses. Obje=vo 1º eficacia: Muerte CV, IAM ó Ictus. Obje=vo 1º seguridad: Hemorragia mayor. NEJM 2007, 357;20, Am Heart J 2006, 152:

25 TRITON- TIMI38 inclusión 1) Angina Inestable moderado- alto riesgo: Dolor torácico de más 10 min en reposo, dentro de las úl`mas 72 h, con descenso ST de al menor 1 mm transitorio o persistente en una o más derivaciones sin elevación CK- MB o Troponina T con TIMI risk >3. 2) IAMSEST moderado- alto riesgo: Dolor torácico > 10 min, dentro úl`mas 72 h, sin elevación ST persistente. Elevación TnT o CK- MB y TIMI risk>3. 3)IAMCEST: Dolor torácico más 20 min en reposo, dentro 14 días previos con los siguientes hallazgos ECG: ST >1 mm en dos derivaciones con`guas. BRI no conocido. ST > 1mm en dos derivaciones precordiales ( V1- V4) con sospecha IAM posterior.

26 RESULTADOS - Beneficio del Prasugrel: - Obj 1: 9,9% vs 12,1%. - IAM: 7,4% vs 9,7%. - Trombosis stent: 1,1% vs 2,4%. - Seguridad: Hemorragias: - Sangrado mayor: 0,4%-0,1%. - No diferencias mortalidad. NEJM 2007, 357;20.

27 HEMORRAGIAS NEJM ROCIO 2007, ANGULO. 357;20. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011

28 SUBGRUPOS Has tres subgrupos con mayor predisposición al sangrado: ANCIANOS ( > 75 años). BAJICTUS PREVIO. O PESO ( < 60 Kg). Se ha observado un incremento significa`vo de hemorragias intracraneales. NO HAY BENEFICIO NETO del uso de prasugrel en estos subgrupos. Se están desarrollando estudios en fase 3 para evaluar la administración de mitad de dosis. Más sangrado en pacientes some`dos a CABG. ( pocos Pc!). El beneficio de Prasugrel fue mayor en pacientes DM y en pacientes con SCACEST: Reducción obje`vo primario: 6,5% vs 9,5%, p< 0,002, sin aumento sangrado. NEJM 2007, 357;20.

29 INDICACIONES SCA del alto riesgo con alta probabilidad ICP, sobre DM con mayor riesgo isquémico que de sangrado. En ancianos y bajo peso si `enen alto riesgo isquémico se puede plantear la mitad de dosis de mantenimiento. En pacientes con trombosis del stent pese a clopidogrel. Contraindicado si AIT o Ictus previo.

30 Conclusiones TRITON- TIMI 38 En una selección de pacientes de moderado- alto riesgo isquémico con SCA, el prasugrel se ha mostrado más eficaz que el clopidogrel, de forma que por cada 1000 Pc tratados evitamos 23 IAM con aumento de 6 hemorragias mayores no asociadas a CABG. Necesitamos tratar 46 Pc durante 15 meses para prevenir un evento cardiovascular ( Muerte, IAM o Ictus).

31 TICAGREGLOR SERVICIO DE CARDIOLOGÍA

32 Generalidades Es un antagonista del R de ADA plaquetario P2Y12. No es una `enopiridina, sino que pertenece a grupo CiclopenNltriazolopiridinas. Dos caracterís`cas diferentes: Metabolito ac=vo vía oral, que se une directamente al R ( no es un profármaco). Primer inhibidor reversible oral. Comienzo acción rápido ( min) y vida media 12 horas. Inhibición plaquetaria más rápida con menor variabilidad. Dosis carga 180 mg, mantenimiento 90 mg/12 h. Problema: dosificación ( cada 12 horas). Interacciones: CYP3A: Puede aumentar niveles SimvastaNna ( metabolizada CYP3A), y DilNazem ( inhibidor CYP3A) puede incrementar nivel Ticagrelor.

33 Estudio en fase 3,mul`céntrico, randomizado y doble ciego Pc con SCA. Dolor torácico isquémico de >10 min en primeras 24 h. + Elevación ST ( elevación > 1 mm en 2 deriv con`guas, BRI no conocido e intención de ACTP 1ª). ó Si no elevación ST al menos 2 de: Cambios ECG, Tnt ó CK.MB ó FR ( Edad> 60 a, IAM o CABG previa, EAC conocida, AIT o Ecaro`dea conocida, DM, EVP, IRC (acla< 60 ml/min). Clopidogrel ( mg / 75 mg) vs Ticagrelor ( 180 mg/ 90 mg/12 horas) durante 6-12 meses. NEJM 2009, 361;11.

34 PLATO- OBJETIVOS Obje=vo primario eficacia: Compuesto Muerte CV, IAM ó Ictus a los 12 meses. Obje`vo primario de seguridad: Incidencia hemorragias ( clasificación propia y TIMI) Obje`vos secundarios de eficacia: Mortalidad por cualquier causa, IAM ó Ictus. Mortalidad por causa vascular, isquemia, Ictus ó AIT. IAM, mortalidad de causa vascular, mortalidad por causa vascular en subgrupo ho invasivo y trombosis stent. NEJM 2009, 361;11.

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37 HEMORRAGIAS Y EFECTOS SECUNDARIOS Hemorragias: No diferencias en hemorragias mayores ( 11,6%,11,2%) Mayor incidencia de hemorragia no relacionadas con CABG, incluyendo hemorragias intracraneales fatales (4,5%- 3,8%) Subanálisis PC some`dos a CABG ( 1261): ho < 7 d antes CABG: Mortalidad total (4,6-9,2%) sin aumento de hemorragias! Efectos secundarios: Disnea. Bradicardia ( asintomá`ca) Hiperuricemia. Crea`nina ( normaliza un més tras cese de ho).

38 Indicaciones Podría conver`rse en el fármaco de elección junto con la AAS en el síndrome coronario agudo. Pacientes con anatomía coronaria conocida y que pensamos van a requerir CABG. Es conveniente evitarlo en pacientes con I.renal grave, bradiarritmias o elevado riesgo de sangrado o broncopa~a.

39 Conclusiones PLATO El hallazgo más significa`vo es la reducción de la mortalidad total con `cagrelor. Presenta claros beneficios respecto al clopidogrel, de forma que por cada 1000 Pc con SCA en los que usamos =cagrelor en lugar de Clopidogrel, durante 1 años podemos evitar: 14 MUERTES. 11 IAM 8 TROMBOSIS STENT Sin incremento sangrado.

40 Subanálisis PLATO Pc con I.Renal ( Acl Cr < 60 ml/h): 3237 PC. ( No se incluyeron Pc IRenal terminal) Mayor riesgo isquémico y de sangrado. Similares resultados, sin aumento sangrado. DM: Similares beneficios sin aumento de sangrado. Some=dos a ICP: 7544 Pc ( 40,5%). Igual beneficio en obje`vo primario, con aumento del número de Ictus. CABG: 1899 Pc; 1261: Se suspendió Tratamiento en 7 días previos a CABG. Disminución de mortalidad CV ( 7,9 al 4,1%) y total ( 9,7-4,7%), sin aumento de sangrado asociado a cirugía. Úl`ma dosis de Fármaco 1-4 días diferencias mortalidad.

41 CANGRELOR Inhibidor potente, directo y reversible el R ADP plaquetario P2Y12. Administración iv. Comienzo acción inmediato, vida media 10 minutos ( función plaquetaria normal tras 60 min). Estudios en Pc SCA ( estrategia diferida administración `enopiridina): CHAMPION- PCI y PLATAFORM: Si ICP aleatorización: Cangrelor iv mg Clopidogrel vs sólo Clopidogrel 600 mg. ( Champion- PCI 30 min previo/ Champion- Plataform Cangrelor antes, Clopi después). Ambos estudios se detuvieron prematuramente por no demostrar efecto Cangrelor. Aumento sangrados menores. ( Mal diseño?) Necesidad de nuevos estudios! Estudio BRIDGE en marcha: terapia puente a la CABG.

42 CLOPIDOGREL PRASUGREL TICAGRELOR TIPO Tienopiridina Tienopiridina Ciclopen`ltriazolopir idinas UNIÓN P2Y12 Irreversible Irreversible Reversible ACTIVACIÓN Profármaco (Hígado, CYP,2 pasos) Profármaco (Hígado, CYP, 1 paso) Vía administra. Oral Oral Oral Dosis carga 300 mg 60 mg 180 mg Fármaco ac`vo Dosis manten. 75 mg 10 mg 90mg (/12 h) Inicio acción 2-4 h 30 min 30 min Duración 3-10 d 5-10 d 3-4 d Pico máx 12 h 2h 2 h Potencia Baja Alta Alta Inhib plaq 50% 70% 95% Variabilidad individual Gran variabilidad Pequeña Pequeña ROCIO ANGULO. 5 días HOSPITAL GREGORIO 7 días MARAÑON. OCT 3-5 días 2011 Suspensión previo cirugía

43 Recomendación clínica CLOPIDOGREL Tto médico SCA. SCA + PCI: - Ancianos (>75 a). - Bajo peso (< 60 Kg). - ACV o AIT. PRASUGREL SCACEST +PCI Isquemia recurrente pese a Clopidogrel Trombosis stent y DM. Evitar si alto riesgo sangrado o ACV previo. TICAGRELOR Manejo médico o invasivo SCACEST o SCASEST antes de conocer anatomía coronaria. CABG urgente. Terapia puente de Pc con Clopidogrel o Prasugrel antes de CABG elec=va. Evitar en pacientes alto riesgo sangrado. Precaución si EPOC, hiperuricemia, IRgrave y bradicardia

44 QUÉ DICEN LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA?

45 Guías SCACEST AHA 2009

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47 Guías Revascularización Miocárdica ESC 2010 Guías de práctica clínica sobre Revascularización miocárdica, Rev Esp Cardiol.2010: 63 (12):1485.e1-e76.

48 Guías de práctica clínica sobre Revascularización miocárdica, Rev Esp Cardiol.2010: 63 (12):1485.e1-e76.

49 Guías SCASEST ESC 2011

50 CÚAL ES EL PROTOCOLO EN NUESTRO CENTRO?

51 PROTOCOLO ASISTENCIAL SCASEST AAS: dosis inicial de 300 mg v.o. salvo que la tomase previamente en cuyo caso se administran 100 mg v.o. Sólo si hay imposibilidad de administración oral, usar Inyesprin ¼ amp iv. Clopidogrel: dosis de carga de 300 mg vo y luego 75 mg al dia ( salvo que se prevera con alta probabilidad que requerirá cirugía precoz). Si el cateterismo se va a hacer en < 6 h, administrar 600 mg.

52 PROTOCOLO ASISTENCIAL SCACEST Si angioplas`a primaria: AAS: 300 mg vo. Clopidogrel 300 mg vo. Si fibrinolisis: AAS: 300 mg vo. Clopidogrel: Si < 75 años: carga de 300 mg + 75 mg dia x 28 días. Si > 75 años: 75 mg dia x 28 dias sin dosis de carga.

53 FUTURO SERVICIO DE CARDIOLOGÍA

54 ENSAYOS EN DESARROLLO TRILOGY ACS: Estudio en fase 3, aleatorizado, doble ciego. Obje`vo: Valorar eficacia de prasugrel en pacientes con SCASEST manejados médicamente en pacientes de alto riesgo. 10,000 SCASEST (AI ó IAMSEST) con manejo médico, en primeros 10 d con al menos uno de los siguientes: Edad por encima 60 años. IAM previo. DM. PCI ó CABG > 30 d. Obje`vos de eficacia: compuesto Muerte CV, IAM ó ictus. Obje`vo seguridad: sangrado ( GUSTO, TIMI). Clopidogrel ( 300 mg/ 75 mg) vs Prasugrel ( 5 ó 10 mg mantenimiento + 30 mg dosis carga) durante 18 meses. American Heart Journal 2010, 160;1;

55 ESTUDIO BRIDGE: Valorar eficacia del Cangrelor como an`agregante en pacientes que van a ser some`dos a CABG. ESTUDIOS INHIBIDORES PAR1:TRA- CER, TRA2P- TIMI 50. INNOVATE- PCI: Elinogrel: inhibidor R ADP P2Y12, directo, potente y reversible. Disponible via oral y vía intravenosa. Estudio en fase 2 para valorar eficacia y seguridad respecto a Clopidogrel ( mg/75 mg) vs Elinogrel mg iv + 50 mg, 100 mg ó 150 mg via oral 2 v/d en ICP no urgente. American Heart Journal 2010, 160;1;

56 CONCLUSIONES El clopidogrel ha demostrado su eficacia en pacientes con SCA, pero su gran variabilidad individual y su lento inicio de acción, hace necesaria la búsqueda de nuevos an`agregantes. El prasugrel es un an`agregante más potente y con menor variabilidad de efecto que el clopidogrel, que he demostrado* su beneficio sobre todo en pacientes de alto riesgo isquémico ( DM y con trombosis stent), a espensas de mayor sangrado. El =cagrelor es reversible, ac`vo vía oral. Ha demostrado menores complicaciones isquémicas sin aumento sangrado y con disminución mortalidad respecto clopidogrel.**. En las nuevas guías de prác`ca clínica para el manejo de SCASEST, plasugrel y `cagrelor son de primera elección si no existe alto riesgo de sangrado. ( Clase I). El clopidogrel sigue siento Clase I. *TRINTON-TIMI 38, **PLATO

57 BIBLIOGRAFÍA Actualización en el tratamiento anntrombónco en el síndrome coronario agudo. Rev esp Cardiol Supl, 2010;10. Advances in annplatelet treatment for acute coronary syndormes, Shervin Eshaghian Prediman K, Heart 2010; 96: Effects of Clopidogrel in addinon to aspirin in panens with acute coronary syndromes without ST- Segment elevanon, for the CURE invesngators, N Engl J Med, Vol 345, No 7, Benefits and Risk of the CombinaNon o Clopidogrel and Aspirin in PaNens Undergoing Surgical RevascularizaNon for Non- ST ElevaNon Acute Coronary Syndrome, Keith A, CirculaNon 2004; 110; Early amd Sustained Oral AnNplatelet Theraphy following Percutaneous Coronary IntervenNon, for the CREDO InvesNgators, JAMA, Nov 20, 2002, Vol 288, N 19. AddiNon of Clopidogrel to aspirin in panens with acute myocardial infarnon: randomised placebo.controlles trial, COMMIT, Lancet 2005; 366; AddiNon of Clopidogrel to Aspirin and FibrinolyNc Therapy for Myocardial InfarcNon with ST- ElevaNon, for the CLARIRY- TIMI- 28 InvesNgators, N Engl J Med 352;12. Dose comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes, The CURRENT OASIS 7 InvesNgators, N Eng J Med 363;10. Meta- Analysis Appraising High Clopidogrel Loading in PaNens Undergoing Percutaneous Coronary IntervenNon, Marzia Lotrionte, Giuseppe, Biondi- Socani, Am J Cardiol 2007; 100: Randomized Trial of High Loading Dose of Clopidogrel for the ReducNon of Periprocedural Myocardial InfarcNon in PaNens Undergoing Coronary IntervenNon, Results from the ARMYDA- 2 Study, CirculaNon 2005; 111;

58 BIBLIOGRAFÍA Pasugrel versus Clopidogrel in PaNens with Acute Coronary Syndromes, for the TRITON- TIMI 38 InvesNgators, N Eng J Med 2007; 357; Randomized Comparison of Plasugrel ( CS- 747, LY640315), a Novel Thienopyridine P2Y12 Antagonist, with Clopidogrel in Percutaneous Coronary IntervenNons: Results of the Joint UNlizaNon of MedicaNons to Block Platelets OpNmally ( JUMBO)- TIMI26 Trial, Stephen D. Wivion, Elliot M.Antman, CirculaNon 2005;111; Ticagrelor versus Clopidogrel in PaNents with Acute Coronary Syndromes, for the PLATO invesngators, N Engl J Med 2009; 361: Guías de prácnca clínica sobre revascularización miocárdica, 2010, Rev esp Cardiol 2010; 63 (12): ESC Guidelines for the Management of acute Coronary syndromes in panens presennng without persistent ST- segment elevanons, The Role of clopidogrel in the Managment of Acute coronary syndrome, Anne M. Woldinguer, Clinical TherapeuNcs,, Vol 25, N 8, Intravenous plateled blockade with Cangrelor during CHAMPION PLATFORM InvesNgators, N Eng J Med 2009; ComparaNon of Ticagrelor with clopidogrel in panens with a planned invasive strategy for acute coronary syndrome (PLATO): a randomised double.blinde study, Lancet 2010; 375; Prasugrel compared with high loading- and maintenance- dose clopidogrel in panents with planned percutaneous coronary intervennon: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for InhibiNon of Platelet AcNvaNon and AggregaNon- Thrombolysis in Myocardial InfarcNon 44 trial, CirculaNon 2007, 116(25)