FUNCIÓN RENAL: compuestos nitrogenados no proteicos. Creatinina y Nitrógeno de urea JOSÉ MANUEL ARRIAGA ROMERO, Q.B.

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1 FUNCIÓN RENAL: compuestos nitrogenados no proteicos. Creatinina y Nitrógeno de urea JOSÉ MANUEL ARRIAGA ROMERO, Q.B. 1

2 Compuestos nitrogenados no 2 proteicos El término nitrógeno no proteico (NNP) se refiere a aquellos compuestos que contienen nitrógeno pero que no son proteínas El término fue acuñado a inicios del siglo XX para referirse a aquellos compuestos que permanecían en el filtrado luego de haber sido eliminadas las proteínas por precipitación En ese momento se reconoció á la determinación del NNP total como una herramienta clínica de mucho valor

3 Compuestos nitrogenados no 3 proteicos Actualmente, se utiliza la concentración de compuestos NNP individuales para evaluar la función renal y otras condiciones clínicas Esto es posible gracias al desarrollo de métodos técnicos confiables y precisos para el análisis específico de estos compuestos individuales

4 Compuestos nitrogenados no 4 proteicos La mayoría de los compuestos NNP plasmáticos están constituidos por: Urea (45%) Aminoácidos (20%) Ácido úrico (20%) Creatinina ( 5%) Creatina (1% a 2%) Amonio (0.2%) Estos compuestos se originan del catabolismo proteico y ácidos nucleicos

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6 Para definir un incremento plasmático de estos compuestos se utiliza el término genérico de azoemia Los riñones juegan un papel esencial en la eliminación de la urea, creatinina y ácido úrico corporal Las causas de la alteración de la concentración plasmática del NNP se clasifican en De origen pre renal De origen renal De origen post renal 6

7 La medición cuantitativa de los compuestos NNP en plasma y orina juega un papel integral en el establecimiento del estado renal del paciente 7

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9 Bioquímica 9 El amoníaco se origina de la desaminación de los aminoácidos La mayor parte del amoníaco sanguíneo se deriva del tracto gastrointestinal Resultado de la acción de las enzimas digestivas y bacterianas sobre las proteínas de la dieta También se produce una pequeña cantidad por el catabolismo celular de los aminoácidos

10 10 El amoníaco es altamente tóxico para las células Es rápida y eficientemente removido por los hepatocitos En el hígado es utilizado para la síntesis de Glutamina Glutamato Carbamil fosfato Utilizado para la síntesis de pirimidinas

11 Significado clínico 11 A diferencia de otros compuestos NNP no es útil para valorar la función renal Es muy útil para evaluar la función hepática Los hepatocitos son las únicas células que contienen arginasa Enzima necesaria para la conversión del amoníaco en urea

12 12 El incremento del amoníaco en sangre se conoce como hiporamonemia Las causas mas comunes son Enfermedad hepática severa Errores metabólicos congénitos severos en el ciclo de la urea

13 Independientemente de si el daño hepático es agudo (p.e. hepatitis viral y síndrome de Reye) o crónico (p.e. cirrosis) la función del hepatocito es lo suficientemente afectada que provoca un incremento en la concentración plasmática de amoníaco 13

14 14 Los niveles aumentados de amoníaco se asocian con encefalopatía La determinación plasmática de amoníaco es útil en el diagnóstico diferencial de la encefalopatía hepática

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16 Bioquímica 16 La creatina es sintetizada en el hígado y el páncreas a partir de tres aminoácidos Arginina Glicina Metionina Luego de su síntesis difunde hacia el torrente sanguíneo y es tomado por varios tejidos, especialmente músculos y cerebro

17 Bioquímica 17 La creatina es sintetizada en el hígado y el páncreas a partir de tres aminoácidos Arginina Glicina Metionina Luego de su síntesis difunde hacia el torrente sanguíneo y es tomado por varios tejidos, especialmente músculos y cerebro Por acción catalítica de la creatinacinasa es convertida a fosfocreatina (reserva de energía)

18 Bioquímica 18 En el músculo en reposo casi toda la creatina es convertida en fosfocreatina Durante la actividad hay conversión espontánea y no enzimática de la creatina y la fosfocreatina en creatinina Por ciclación de la molécula y liberación de fósforo inorgánico (Pi)

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20 Bioquímica 20 La creatinina es el producto de desecho de la creatina y la fosfocreatina La cantidad de creatinina formada diariamente es proporcional a la masa muscular magra de un individuo Aproximadamente el 2 % de la creatina al día Es liberada al torrente sanguíneo a un ritmo constante

21 Bioquímica 21 Cuando la sangre pasa por los riñones, la creatinina (al igual que la creatina) pasa fácilmente la barrera glomerular y es, esencialmente, aclarada del plasma La orina tiene significantemente mayor cantidad de creatinina que creatina como consecuencia del manejo renal La creatina es reabsorbida por los túbulos contorneados proximales La creatinina no es reabsorbida en ningún lugar de la nefrona

22 Bioquímica 22 Cierta cantidad adicional de creatinina es secretada por los túbulos hacia la orina En al medida que la creatinina plasmática se incrementa, también se incrementa la cantidad secretada por los túbulos

23 Significado clínico 23 Los niveles plasmáticos de creatina no proveen información relacionada con disfunción renal En casos de necrosis o atrofia muscular (p.e distrofia muscular, poliomielitis o trauma) se incrementa tenato la creatina plasmática como la urinaria Estas condiciones son monitoreadas por la determinación plasmática de creatinacinasa (CK)

24 Significado clínico 24 Por el contrario, tanto la creatinina plasmática como la urinaria indicadores significativos de la función renal Son especialmente importantes para monitorear la tasa de filtración glomerular (GFR, en inglés)

25 Significado clínico 25 Los factores que hacen a la creatinina un compuesto ideal para el propósito son La concentración plasmática es razonablemente constante Es completamente aclarada del plasma en los glomérulos No es reabsorbida por los túbulos Toda la creatinina es eliminada en la orina

26 Significado clínico 26 A pesar que cierta cantidad es secretada por los túbulos, esto no interfiere o no reduce su utilidad para estimar la función renal Factores no renales (p.e. deshidratación o nivel de catabolismo de la s proteínas) usualmente no afectan la creatinina plasmática La ingesta de grandes cantidades de proteínas puede eventualmente incrementar abruptamente la excreción de creatinina

27 Significado clínico 27 En individuos sanos con dieta típica los valores de creatinina plasmática pueden variar entre 10% y 15% La sola medición de creatinina plasmática carece de sensibilidad para detectar la disminución en la función renal Los niveles de creatinina se elevan hasta que hay una pérdida de entre 50% y 60% de la función renal En algunas casos el nivel de creatinina puede permanecer en el rango de referencia

28 Significado clínico 28 Ejemplo: Una mujer pequeña, de 50 años de edad, tiene una creatinina plasmática basal de 0.5 mg/dl y una filtración glomerular de 120 ml/minuto. Seis meses después la filtración glomerular descendió a 60 ml/minuto, reflejando un descenso del 50%, y la creatinina plasmática se incrementó a 1.0 mg/dl; aún dentro del rango de referencia, cuando en realidad refleja una pérdida del 50% de la función renal

29 Significado clínico 29 Un indicador más sensible de la función renal es utilizar las determinaciones de creatinina para estimar la filtración glomerular; al inicio y luego periódicamente La GFR puede estimarse por la prueba de aclaramiento de la creatinina A pesar de varias desventajas, es la prueba más frecuentemente utilizada

30 Procedimientos analíticos 30 Requerimientos de la muestra El método utilizado para determinar la creatinina tiene un impacto directo sobre las muestra requerida Con métodos enzimáticos debe evitarse el uso de sueros lipémicos e hiperbilirrubinémicos, y no deben utilizarse el fluoruro y el heparinato de amonio como anticoagulantes Con el tradicional método de Jaffe debe evitarse el uso de sueros hemolizados e hiperbilirrubinémicos.

31 Procedimientos analíticos 31 No se requiere una muestra en ayunas El suero y plasma es estable por una semana entre 2 C y 8 C, e indefinidamente en congelación Pueden utilizarse muestras al azar o colectadas durante un tiempo definido Se prefiere la muestra de 24 horas Para evitar la degradación bacteriana o la conversión a creatina, debe utilizarse un preservante o refrigerar la muestra durante la colección

32 Procedimientos analíticos 32 No se requiere una muestra en ayunas El suero y plasma es estable por una semana entre 2 C y 8 C, e indefinidamente en congelación Pueden utilizarse muestras al azar o colectadas durante un tiempo definido Se prefiere la muestra de 24 horas Para evitar la degradación bacteriana o la conversión a creatina, debe utilizarse un preservante o refrigerar la muestra durante la colección

33 Procedimientos analíticos 33 Métodos analíticos Reacción de Jaffe Ventajas Ningún método ha probado ser mejor en términos de especificidad, precisión, facilidad de ejecución y costo Desventajas Interferencia de sustancias distintas a la creatinina (proteínas, glucosa, acetoacetato, piruvato, bilirrubina, cefalosporinas) Interferencia por hemólisis, hiperlipemia e hiperbilirrubinemia

34 Procedimientos analíticos 34 Métodos enzimáticos Ventajas Mayor especificidad Menor interferencia por ceto ácidos y cefalosporinas Desventajas Costo Interferencia por hiperlipemia e hiperbilirrubinemia

35 Procedimientos analíticos 35 Intervalos de referencia Varían con el sexo y la edad Varían con el método utilizado Los métodos enzimáticos tienen intervalos menores que el de Jaffe Valores transitoriamente altos pueden observarse luego de ejercicio severo o alta ingesta de proteínas

36 Intervalos de Referencia Típicos para la Creatinina Edad/Sexo Método de Jaffe Métodos enzimáticos Plasma/Suero Niños Adultos Hombres Mujeres Orina de 24 horas Hombres Mujeres N/A = no aplica mg/dl (μmol/l) (44 70) (70 114) (53 97) mg/día (mmol/día) ( ) ( ) 36 mg/dl (μmol/l) (18 53) (53 97) (35 70) mg/día (mmol/día) N/A N/A

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38 Aspectos históricos 38 En el pasado, se determinaba la urea en sangre, por métodos indirectos determinando la cantidad de nitrógeno presente Desde entonces se acuñó el término nitrógeno de urea sanguíneo (BUN) Los métodos actuales ya no utilizan sangre, por lo que el término es obsoleto, pero persiste

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40 Bioquímica 40 La urea es el principal compuesto nitrogenado derivado del catabolismo de las proteínas Es la principal forma de eliminar el exceso de nitrógeno Es producida por los hepatocitos a través de una serie de reacciones Dos moléculas de amoníaco se nen a una molécula de bióxido de carbono

41 Bioquímica 41 Posteriormente la urea ingresa a la sangre y es eliminada por los riñones, en los que Pasa fácilmente las barreras de filtración glomerular hacia el lumen de los túbulos de las nefronas A lo largo de los segmentos de las nefronas, es reabsorbida pasivamente

42 Bioquímica 42 La cantidad de urea reabsorbida depende de Concentración de urea alrededor de la médula renal Velocidad de flujo de orina a través de las nefronas Estado de hidratación corporal En individuos sanos, la urea no es secretado por los túbulos Esto si ocurre en pacientes con daño renal severo

43 Bioquímica 43 Los riñones son la principal vía de eliminación de la urea (alrededor del 90%) La concentración de urea plasmática depende de una función y perfusión renal adecuada El restante 10% es eliminado a través del tracto intestinal y el sudor El nivel del metabolismo del nitrógeno afecta la concentración plasmática de urea Pueden observarse cambios a pesar de un funcionamiento renal normal

44 Bioquímica 44 Los factores no renales que influyen en su concentración plasmática son Nivel de catabolismo de proteínas Concentración de proteínas en la dieta Estado de hidratación corporal Estado del funcionamiento hepático

45 Significado clínico 45 Los niveles elevados de urea plasmática se refieren como uremia Suele intercambiarse el término con azoemia o azotemia El incremento plasmático de BUN se clasifica en Pre renal Renal Post renal

46 Significado clínico 46 Las condiciones pre renales (azoemia pre renal) afectan la concentración plasmática de BUN sin afectar la concentración de creatinina Varias de éstas tienen impacto directo sobre la función renal porque alteran la adecuada perfusión renal Las condiciones renales (azoemia renal) incrementan los niveles plasmáticos de BUN hasta que la GFR desciende hasta por debajo del 50% de lo normal La concentración plasmática puede ser tan alta como 200 mg/dl

47 Significado clínico 47 Las causas post renales (azoemia post renal) se relacionan con cualquier condición que obstruya el flujo de la orina a través de los uréteres, vejiga urinaria o uretra Tiempo atrás se utilizaba el aclaramiento del BUN para estimar la GFR Por las muchas inteferencias cayó en desuso Su determinación aislada tiene valor diagnóstico limitado

48 Significado clínico 48 La relación entre la concentración plasmática de BUN y la de creatinina (relación BUN/creatinina) provee una adicional, aunque limitada, utilidad clínica En individuos sanos, considerando una dieta normal, la relación BUN/creatinina suele estar entre 10 y 20

49 Significado clínico 49 La hidratación afecta la relación Con hidratación adecuada el flujo de orina es > 1 ml/minuto Se elimina casi el 60% de la urea hacia las nefronas y se reabsorbe alrededor del 40% En la deshidratación e hipovolemia el flujo urinario desciende hasta por debajo de 0.5 ml/minuto Se reduce la eliminación de urea a casi 40% y se reabsorbe alrededor de 60%

50 Significado clínico 50 En la azoemia pre renal se observa una relación BUN/creatinina ente 20 y 30 Como resultado de la excreción de la creatinina en el lumen tubular y la alta reabsorción de urea En la azoemia renal, a pesar de las altas concentraciones plasmáticas de BUN y creatinina, la relación BUN/creatinina es normal

51 Significado clínico 51 En la azoemia post renal usualmente se observa una relación BUN/creatinina elevada con concentraciones elevadas de creatinina La misma relación puede observarse en personas con azoemia pre renal super impuesta a una enfermedad renal subyacente

52 Significado clínico 52 Relaciones BUN/creatinina < 10 puede observarse en los casos siguientes Dieta baja en proteínas Secundario a na diarrea o vómitos severos En la necrosis tubular aguda Luego de diálisis renal La urea se dializa más eficientemente que la creatinina

53 Significado clínico 53 Debido a la variedad de factores que la afectan, la relación BUN/creatinina aislada es un indicador poco confiable Cuando se combina con otras pruebas de laboratorio y con la información clínica, puede apoyar al médico en la identificación o el seguimiento de la progresión o resolución de la enfermedad

54 Alteración de los niveles plasmáticos de urea y de la relación BUN/creatinina Nivel plasmático de urea Condición Relación 54 BUN/creatinina Pre renal Alta ingesta de proteínas Deshidratación Disminución de la perfusión renal (shock, hemorragia, falla cardíaco congestiva Drogas (corticosteroides, tertraciclina) Incrementado Renal Enfermedades glomerulares Enfermedades tubulares Fallo renal agudo y crónico Desórdenes renales intrínsecos Post renal Nefrolitiasis Tumores gfenitourinarios Diarrea o vómitos severos Disminuido Baja ingesta de proteínas Enfermedad hepática severa Diarrea o vómitos severos Relación elevada (20-30); mayor incremento de la urea que de la creatinina; creatinina frecuentemente normal Relación normal (10-20); incremento proporcional de urea y creatinina Relación incrementada (> 20); incremento desproporcionado de urea y creatinina Relación disminuida (< 10)

55 Procedimientos analíticos 55 Requerimiento de la muestra Las muestras de elección son plasma, suero y orina Debe evitarse la hemólisis Debe separarse pronto el suero/plasma rápidamente para evitar incremento del amoníaco endógeno Las muestras de suero y plasma son estables por 24 horas a temperatura ambiente (22 C) y por varios días a temperatura de refrigeración (2 C 8 C)

56 Procedimientos analíticos 56 Si se utilizan métodos indirectos (que convierten la urea en amoníaco) deben evitarse los anticoagulantes Fluoruro y citrato por inhibir a la ureasa Heparinato de amonio por dar resultados falsamente elevados Para mediciones urinarias se prefiere la orina de 24 horas Refrigerar la muestra o utilizar un preservante (timol) para evitar la contaminación bacteriana o la conversión de la urea en amoníaco

57 Procedimientos analíticos 57 Métodos analíticos Hay disponibles dos métodos Indirectos (dos pasos) Conversión de la urea en amoníaco por la ureasa Medición del amoníaco resultante Los distintos métodos difieren en la forma en la que se mide el amoníaco formado Directos Reacción de la urea con un reactivo (p.e. diacetilo) para obtener un complejo coloreado o un cromóforo que se mide espectrofotométricamente

58 Procedimientos analíticos 58 Intervalos de referencia En Guatemala, se trabaja con BUN, el que se reporta en mg/dl En el sistema internacional (SI) se reporta en mmol/l Al multiplicar el BUN en mg/dl por se obtiene el BUN en mmol/l Al multiplicar el BUN en mmol/l por 2.80 se obtiene el BUN en mg/dl)

59 Procedimientos analíticos 59 Un valor de referencia típico para el BUN plásmático o sérico es de 6 a 23 mg/dl (2.1 a 8.2 mmol/l) Un valor dentro del rango de referencia no garantiza una función renal normal Si se asume una hidratación adecuada e ingesta normal de proteínas, el BUN sérico puede doblarse (p.e. de 10 mg/dl a 20 mg/dl) y aún permanecer dentro del rango de referencia, pero indicativo de una reducción significativa de la función renal

60 60 Intervalos de referencia y guía de interpretación de los niveles séricos/plasmáticos de BUN BUN (mg/dl) BUN (mmol/l) Interpretación Intervalo de referencia <6-10 < Sobrehidratación Las variaciones exceden lo esperado, debido a la velocidad del flujo urinario o a la carga de nitrógeno, lo que implica una deficiencia de la tasa de filtración glomerular Evidencia de insuficiencia renal severa