Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo

Transcripción

1 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Dr. Ernesto A. Duronto Jefe de Unidad Coronaria Hospital universitario. Fundacion Favaloro. Bs.As. Argentina

2 Revelación de Conflictos de Interés Sin conflicto de interes

3 Diagnóstico Sindrome Coronario Agudo Davies MJ Heart 83:361, 2000 ECG Sin Elevación de ST C/ Elevación ST Marcadores Dx Final Angina Inestable Infarto de Miocardio Hamm Lancet 358:1533,2001

4 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Planificación del tratamiento antitrombótico Utilizar del tratamiento de acuerdo a la estrategia seleccionada. Estrategia invasiva (angioplastia coronaria). Estrategia conservadora (tratamiento farmacológico). Adecuar el tratamiento al riesgo isquémico y hemorrágico del paciente.

5 Nuevos Antiagregantes Plaquetarios. Sitios de Acción. Factor tisular Colageno Cascada Plasmatica Factor Xa Protrombina Thromboxano A 2 ADP Activación Plaquetaria Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Trombina Activación Plaquetaria Fibrinogeno Fibrina Trombo

6 Receptor Inhibicion de los Receptores Purinergicos Plaquetarios P2Y 12 inhibitor (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) P2X 1 P2Y 1 P2Y 12 R S N R Cl Molecular structure Secondary messenger system Intrinsic ion channel G Protein GPCR G q [Na + /Ca 2+ ] i PLC/IP 3 [Ca 2+ ] i G Protein GPCR G i AC [camp] Functional response Shape change, aggregation Shape change, transient aggregation Sustained aggregation, secretion Adapted from Bhatt DL, Topol EJ. Nat Rev Drug Discov 2003;2(1):15-28

7 Cummulative hazard rate The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: ESTUDIO CURE Clopidogrel en SCA Sin ST Elevado p. con SCA. Clopidogrel 300 MG carga y 75 MG/día AAS (n = 6,303) 11,4% 9,3% AAS + Clopidogrel (n = 6,259) 20% RRR P < N= Meses de seguimiento Eventos (IAM, ACV, o Muerte Cardiovascular)

8 Mortalidad (%) Clopidogrel en los SCA con ST Elevado Placebo (8.1%) Clopidogrel (7.5%) RRR=7% p= Días desde la randomización (hasta 28 días) COMMIT/CCS-2 (n= 46000) Clopidogrel Redujo la Mortalidad en un 7%. NNT= 167 Chen et al. Lancet 2005; 366:

9 Clopidogrel en los SCA con ST Elevado COMMIT/CCS-2 (n= 46000) Características Clopidogrel Placebo (n=22,958) (n=22,891) Tiempo demora (horas) (9.3%) 904 (10.9%) (9.7%) 735 (10.7%) (8.8%) 666 (8.7%) Lítico administrado Si 1005 (8.8%) 1123 (9.9%) No 1120 (9.7%) 1188 (10.3%) Indice probab. y CI 95% Mejor Clopidogrel Mejor Placebo Todos 2125 (9.3%) 2311 (10.1%) 9% SE 3 Chen et al. Lancet 2005; 366: NNT 62 En total se previenen 50 eventos vasculares mayores NNT 100 NNT 91 NNT 167 P=0.002 tratando 1000 pacientes Reducción con AAS y Clopidogrel por pocas semanas luego de un IAM

10 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Estudios con doble dosis de clopidogrel

11 CURRENT OASIS 7. Clopidogrel Dosis Estandar vs Doble (600 MG + 150/día x 7 días) Resultado Estandard Doble RR (95% CI) Muerte CV, ACV, IM(n=25 087) Grupo ATC (n=17 232) No ATC ( ) ( ) ( ) (n=7855) Grupo IAM ( ) ATC ( ) No ATC ( ) The CURRENT OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:

12 CURRENT: Sangrado y Trombosis del Stent con Clopidogrel Evento Estandard (n=8684) Doble (n=8548) RR (95% CI) Trombosis del stent ( ) Sangrado mayor ( ) Sangrado severo ( ) Sangrado fatal ( ) Intracraneal ( ) Transfusion GR >2U ( ) The CURRENT OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:

13 CURRENT OASIS 7 Resultados Por cada 1000 pacientes con SCA que reciben angioplastia coronaria tratados con doble dosis de clopidogrel por 7 días se previenen: 6 infartos de miocardio adicionales y 7 trombosis de stent a expensas de 3 hemorragias severas no fatales. Los pacientes sin ATC deben continuar con las dosis estandar establecidas de clopidogrel. The CURRENT OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:

14 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo A pesar de utilizar doble antiagregación plaquetaría hay pacientes que continúan presentando eventos isquemicos.

15 Cummulative hazard rate ESTUDIO CURE Clopidogrel en SCA Sin STE Eventos (IAM, ACV, o Muerte Cardiovascular) N= AAS (n = 6,303) 11,4% 9,3% AAS + Clopidogrel (n = 6,259) Meses de seguimiento The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345:

16 Variación Interindividual de la Agregación Plaquetaria Angiolillo, D. J. et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:

17 Causa de Reactividad Plaquetaria Elevada Durante Tratamiento con Clopidogrel Factores celulares Polimorfismos CYP Polimorfismos GPla Polimorfismos P2Y12 Polimorfismos GPIIIa Factores genéticos Up regulation P2Y12, P2Y1 y P2Y indep. Reducción actividad CYP3A Turnover plaquetario acelerado Factores clínicos Mala compliance Mala prescripción Absorción inadecuada. Diabetes. BMI elevado Interacción en el CYP3A4 (Omeprazol) SCA

18 Eventos Cardiovasculares en Malos Respondedores a Clopidogrel (VASP) Pacientes post ATC urgente o electiva Eventos 9 meses Baja respuesta a clopidogrel (%) Respondedor a clopidogrel(%) Muerte total Muerte Cardiaca STEMI NSTEMI Trombosis St MACE MACE= major adverse cardiovascular events PRI cutoff value of 61% Vasodilator-stimulated phosphoprotein flow cytometry test (VASP- FCT) Ghannudi SE et al. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3: p

19 Existe una Ventana Terapéutica para Clopidogrel? 2533 p. en hemodinamia antes de la ATC Multiplate analyzer test: Valores entre 188 y 468 Hiporrespondedores 17% Hiperrespondedores 38% Normales 45% Trombosis stent alta en hipo respondedores (2.8%) Sangrado mas alto en hiper respondedores (2.2%) Normales 60% de reducción de sangrado mas trombosis respecto al resto. OR 0.40; 95% CI, 0.22 to 0.75; p<0.003). Sibbing D, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 56:

20 ACCEL-DOUBLE (Accelerated Platelet Inhibition by a Double Dose of Clopidogrel According to Gene Polymorphism) Portadores de alelos CYP2C19 con perdida de función ( variantes *2 o *3)) Impacto de dosis de mantenimiento de 150 mg/dia por un mes. Pacientes con ATC con stent Table 1. Agregación plaquetaria maxima No Portadores (n = 46) Portadores (n = 80) 5 μmol/l ADP 30.3% 40.7% < μmol/l ADP 40.5% 54.2% < Table 2. Agregacion segun numero de variantes a 0 Variantes 1 Variante 2 Variantes 5 μmol/l ADP 30.3 ± 12.6% 38.4 ± 14.3% 47.8 ± 21.9% 20 μmol/l ADP 40.5 ± 15.8% 51.3 ± 15.3% 62.8 ± 16.3% P Jeong, Y-H, Kim I-S, Park Y, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2010;3: a P < para todas.

21 n= 5059 p. del CURE con estudio genético. Efecto consistente sobre el placebo independientemente del genotipo. Solo 15 % de pacientes con ATC con stent. NEJM 26 oct 2010;363:

22 Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI. A Meta-analysis n= 9685 patients (91.3% ATC) Muerte, Infarto y ACV Portadores de 1 alelo CYP2C19 con perdida función (HR, 1.55; 95% CI, ; P = 0.01) 2 alelos (HR, 1.76; 95% CI, ; P = 0.002) Trombosis stent 1 alelo (HR, 2.67; 95% CI, ; P <.0001) 2 alelos (HR, 3.97; 95% CI, ; P =.001) Wiviott, Sabatine, et al. JAMA. 27 oct 2010;304(16):

23 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Entonces que hacer? Estudios genéticos? Medición de antiagregacion en todos los pacientes? Medición solo en pacientes de riesgo que van a ATC? Inhibidores de bomba de protones interfieren o no? Que aportan las nuevas drogas antiagregantes a este escenario complejo?

24 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Nuevas Tienopiridinas: Prasugrel Ventajas sobre clopidogrel Mayor porcentaje de metabolito activo. Metabolismo no afectado por variación genética. Mas rápido inicio de acción.

25 Formación de Metabolitos Activos: Prasugrel y Clopidogrel Intestino Prasugrel 1-3 Hidrolisis hce2 Hidrolisis hce1 Clopidogrel 4-8 Higado 1 st Oxidacion CYP1A2, 2B6, 2C19 Intestino e higado Intermedio Oxidación CYP3A, 2B6, 2C9, 2C19 Metabolito activo Sin efecto relevante en la variación genetica de CYP2C % Metabolito inactivo 8 Intermedio Higado Alteración del metabolismo por variacion genetica en CYP2C nd Oxidacion CYP3A, 2B6, 2C9, 2C19 Metabolito activo (15%) Solo 15 % de la dosis administrada de clopidogrel se transforma en metabolito activo. 1. Rehmel JL, et al. Drug Metab Dispos 2006;34(4): Williams ET, et al. Drug Metab Dispos 2008;36(7): Farid NA, et al. J Clin Pharmacol 2010;50(2): Savi P, et al. Thromb Haemost 2000;84(5): Kurihara A, et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99 6. Lagorce P, et al. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998;720(1-2): Tang M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319(3): Plavix USPI 9. Mega JL, et al. Circulation 2009;119:19: Mega JL, et al. N Engl J Med 2009;360(4):

26 % Aggregation ADP (20 µ M) Porcentaje de Agregación con Clopidogrel y Prasugrel en Variante Genetica CYP2C mg (MD) 150 mg (MD) 225 mg (MD) 300 mg (MD) 900 mg (RD) Clopidogrel mg (MD) Prasugrel Time (Minutes) 5 6 MD=maintenance dose; RD=reloading dose Pena A, et al. Circulation 2009;119(21):

27 VASP PRI, % PRINCIPLE-TIMI 44: Efectos de la Carga de Clopidogrel y Prasugrel en Fosforilacion VASP Prasugrel 60 mg Clopidogrel 600 mg * 7.4* 10.3* Tiempo, h *P< vs clopidogrel. Data are mean ± SD. PRI = platelet reactivity index; PRINCIPLE-TIMI 44 = Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation - Thrombolysis 27 in Myocardial Infarction 44; VASP = vasodilator-stimulated phosphoprotein. Wiviott SD, et al. Circulation. 2007;116:

28 IPA medio (%) 95% CI IPA: Prasugrel y Clopidogrel Dosis de carga y mantenimiento * * * * * IPA con 20 μm ADP * LD * * * * MD * * * * * 60 * Día 1, Horas Prasugrel 60 mg Clopidogrel 300 mg * p < Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg Días Li YG, et al. Am J Cardiol 2008;102(Suppl):76i(Abstract 174)

29 TRITON TIMI 38 SCA (IAM-ST o AI/IAM sin ST) Y ATC Planeada AAS N= 13,600 Doble Ciego CLOPIDOGREL 300 mg DC/ 75 mg DM PRASUGREL 60 mg DC/ 10 mg DM PF 1 o : PF 2 o : Duración media de terapia- 12 meses Muerte CV, IAM, ACV Muerte CV, IAM, ACV, Rehosp. por isquemia Trombosis Stent (definitiva/prob.) Seguridad: Sangrado TIMI mayor, Sangrado amenaza vida Substudios: Farmacocinetico, Genomico

30 Punto Final (%) Benefico Clínico Neto Muerte CV/ IAM/ACV Sangrado mayor( No CRM) 15 ITT= 13,608 Clopidogrel Prasugrel HR 0.87 P=0.004 Eventos por 1000 pts IM Dias + 6 Sang. mayor (no CRM) Mortalidad total Clop 3.2% Pras 3.0 % P=0.64

31 Endpoint (%) Trombosis del Stent Estudio TRITON-TIMI 38 3 Stent en ATC inicial N= 12,844 Clopidogrel 2.4 (142) 2 1 Prasugrel 1.1 (68) HR 0.48 P < NNT= Days Wiviott SD, et al. Lancet 2009;371:

32 % Mortalidad Trombosis Stent y Mortalidad % HR 13.1 (95% CI ) P < Stent trombosis 2.6% No stent trombosis N = 210 N = 12,634 Stent trombosis = Definitiva + Probable Wiviott SD, et al. SCAI-ACCi2 2008

33 Prasugrel. Estudio Triton TIMI-38 Pacientes con SCA y ATC planeada. N= Prasugrel 60 mg/10mg d vs Clopidogrel 300 mg / 75 mg día Eficacia 1. Reducción significativa en: Muerte CV/IM/ACV 19% Trombosis Stent 52% Nueva revasc.(vr) 34% IAM 24% 2. Beneficio precoz y sostenido 3. En todos los SCA Seguridad Aumento significativo del sangrado mayor (32%) 52% Aumento de sangrado con amenaza vital Optimizar Prasugrel en pacientes con riesgo de sangrado para evitar complicaciones. N Engl J Med 2007;357:

34 Prasugrel (TRITON): Subgrupos con Alto Riesgo de Sangrado Eventos, % 16% 4% DM 10 mg No alto riesgo. Beneficio significativo 80% Pts c/acv previo / TIA (N=518) P=0.02 HIC

35 Prasugrel. Conclusiones Dosis: 60 mg carga, 10 mg/día. Preferentemente al momento de la ATC Contraindicado: Pacientes con TIA o ACV previos. Cuidado en bajo peso y añosos. No hay datos para el uso en paciente que no van a ATC. (estudio TRILOGY en marcha)

36 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Podemos identificar a los no respondedores a clopidogrel y tratarlos con prasugrel? Se traducirá esto en reducción de eventos isquemicos? Cómo afectará la seguridad el cambio de droga?

37 TRIGGER-PCI (Resultados en 2012) 2150 p. con ATC al menos 1 DES. Todos con clopidogrel 600 mg dados al menos 12 hs. antes y Mantenimiento VerifyNow P2Y12 reaction units > h luego de la dosis de clopidogrel de mantenimiento el dia siguiente a la ATC exitosa Ramas Prasugrel: Experimental Clopidogrel: Intervención asignada Prasugrel 60-mg carga y 10-mg/dia por 6 meses Clopidogrel 75-mg oral/dia por 6 meses. PF Primario 6 meses Tiempo a la ocurrencia de infarto o muerte cardiovascular PF secundario: Tiempo a la ocurrencia de trombosis stent Mortalidad por todas las causas o infarto

38 Ticagrelor (AZD 6140): antagonista reversible P2Y 12 Ticagrelor is a cyclo-pentyltriazolo-pyrimidine (CPTP) Acción Directa No requiere activación hepatica Inicio rápido de accion (P2Y 12 receptor) Mayor inhibición de agregación que clopidogrel Reversible De acuerdo al nivel plasmático El efecto desaparece en 48 h.

39 PLATO Diseño del Estudio SCA sin EST (moderado a alto riesgo) IAM CEST (ATC primaria) Tratados o no con Clopidogrel Randomizados dentro de 24 h. del evento indice (N=18,624) Clopidogrel (n=9291) Pretratados sin carga Resto 300 mg. 75 mg mantenimiento (300 mg pre ATC) Ticagrelor (n=9333) 180 mg carga, 90 mg c/12 h mantenimiento; (adicional 90 mg pre-atc) 6 12-meses tratamiento PF primario: Muerte CV + IM + ACV PF seguridad: Sangrado mayor Total

40 K-M estimated rate (% per year) K-M estimated rate (% per year) PLATO Puntos Finales Primarios Punto final primario de eficacia Clopidogrel Ticagrelor Punto final seguridad Ticagrelor Clopidogrel NNT= HR 0.84 (95% CI ), p= HR 1.04 (95% CI ), p=0.434 No. at risk Ticagrelor Clopidogrel ,333 8,628 8,460 9,291 8,521 8,362 Months 8,219 6,743 5,161 4,147 8,124 6,743 5,096 4, Months 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479 Wallentin et al., New Eng J Med. 2009;361:

41 K-M estimated rate (% per year) Estudio PLATO: Mortalidad por todas las causas 7 6 Clopidogrel Ticagrelor HR 0.82 (95% CI = ), p= No. at risk Months Ticagrelor 4,2014,005 3,962 3,876 3,150 2,413 1,993 Clopidogrel 4,2294,029 3,989 3,912 3,195 2,471 1,980

42 Efectos Inhibitorios de Función Plaquetaria deticagrelor Comparado con Clopidogrel. Subestudio PLATO Respuesta maxima a ADP 20 µm > 50% Pre dosis mantenimiento 2-4 hr Postmantenimiento VerifyNow P2Y12 > 235 PRUs Pre dosis mantenimiento 2-4 hr Post- Mantenimiento Clopidogrel Ticagrelor P Value 58% 42% 45% 39% The PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol. 2010;56: % 3% 3% 0 < < < VASP PRI > 50% Pre dosis mantenimiento 68% 9% < Respuesta 2-4 hr Postmantenimiento a 20 µm ADP: 44 ± 15% para clopidogrel y 28 ± 10% para (p < 0.001). Alta reactividad 52% plaquetaria 3% mas frecuente < en ticagrelor grupo clopidogrel. Ticagrelor no influenciado por inhibidores de bomba de protones.

43 K-M Porcentaje Estimado (% por año) PLATO. Sangrado Quirurgico y 9 no Quirurgico NS Ticagrelor Clopidogrel p= NS p= No-CRM Sangrado mayor PLATO No-CRM Sangrado mayor TIMI CRM Sangrado mayor PLATO No-CRM Sangrado mayor TIMI Wallentin et al., New Eng J Med. 2009;361:

44 Otros hallazgos Todos los pacientes Ticagrelor (n=4,165) Clopidogrel (n=4,181) p * Disnea, % < Discontinuacion del tratamiento * Fisher s exact test

45 Ticagrelor Ventajas mayores.reversibilidad: Suspendiendo 2 días se puede realizar cirugía cardiaca..mayor eficacia que clopidogrel..no influenciado por factores geneticos o interacciones farmacológicas Desventajas.Reversibilidad: olvido de 2 dosis igual a riesgo de trombosis de Stent.

46 Ticagrelor. Conclusiones No hay en Argentina (llegaría este año) Beneficio vs. clopidogrel: SCASEST y SCACEST ATC primaria Reduce muerte cardiaca, IAM, ACV y trombosis del stent. Reduce mortalidad total. Incremento en sangrado espontaneo (no quirurgico)

47 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Clase Droga Tienopiridina Tienopiridina cyclopentyltriazolo-pyrimidine (CPTP) Actividad Prodroga Prodroga Directa Reversibilidad NO NO Reversible Tiempo al pico 5-6 h. 1 h. 2-4 h. Vida media 4 h. 3,7 h. 12 h. Duración 5-7 d 5-10 d 1 d. Estudios CURE TRITON PLATO

48 Cangrelor. Estudio CHAMPION No fue superior a 600 mg de clopidogrel en pacientes de moderado a alto riesgo que van a ATC. Incremento de la hemorragia menor según criterios ACUITY y GUSTO. No incremento la necesidad de transfusión.

49 1 08 Terapia Antiplaquetaria en SCA AAS - 22% AAS + Clopidogrel AAS + Prasugrel - 20% - 19% Reduccion en Eventos isquemicos Aumento + 60% + 38% + 32% de sangrado mayor 0 Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38 Terapia dual Mayor IPA

50 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Observaciones Finales Las nuevas drogas antiagregantes plaquetarias aportan mas rapido inicio de acción y mayor potencia antitrombótica, por mejor metabolismo. Con el empleo de ellas el riesgo isquémico de los pacientes continua en disminución, particularmente cuando se utilizan stents intracoronarios. Esto ocurre a expensas de un crecimiento en el riesgo hemorrágico, evidenciable con las drogas mas potentes.

51 Nuevos Antiagregantes en Síndrome Coronario Agudo Observaciones Finales Tal vez el mayor aporte de los nuevos antiplaquetarios sea el poder prescindir de la realización de estudios genéticos, pruebas de agregación o medición de la reactividad plaquetaria. Sin embargo el paciente que tratamos en la práctica diaria esta lejos del paciente ideal que vemos en los estudios randomizados, con lo que la decisión debe basarse en la relación riesgo-beneficio en cada caso particular.

52 Muchas Gracias por su atención