Medicina. Enfermedad de Bourneville (Esclerosis Tuberosa)

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1 Medicina Enfermedad de Bourneville (Esclerosis Tuberosa) La esclerosis tuberosa es un síndrome neurocutáneo de herencia autosómica dominante frecuentemente asociado a una anomalía del cromozoma 9, aunque hasta un 60% de los casos ocurren en forma espontánea. La incidencia es del 1/ / y lleva a múltiples anomalías orgánicas y esqueléticas. La tríada clásica que define a este desorden es: 1- adenoma sebáceo (90%) 2- convulsiones (80-90%) 3- retraso mental (50-80%) Otras asociaciones cutáneas incluyen parches verde-grisáceos, áreas de depigmentación en forma de hoja, fibromas sub-ungueales y manchas color café con leche. La penetración (% de aquellos pacientes con el gen que manifiesten la enfermedad) es cercana al 100%. La edad más común de presentación es la infancia; en un porcentaje cercano al 40% se presenta más tardíamente. Es una facomatosis, estando comprometidas la retina, la piel y el SNC. Otras lesiones incluyen angiomiolipomas renales (40-80%), rabdomiomas cardíacos, linfangiomas quísticos, fibrosis crónica, leiomiomas hepáticos y adenomas, y cambios óseos quísticos. Criterios diagnósticos Primarios Tubérculos corticales Nódulos subependimarios Hamartomas retinianos Angiofibromas faciales Fibromas periungueales Placas fibrosas o fibromas en la frente o cuero cabelludo Múltiples angiomiolipomas renales. Secundarios Convulsiones en la infancia Mioclonías Convulsiones tónicas o atónicas Máculas hipomelanóticas Hamartomas papilares retinianos Fibromas gingivales Erosiones dentales Quistes renales Rabdomiomas cardíacos Linfangiomiomatosis pulmonar Pulmones en panal de abeja Calcificaciones corticales o subcorticales Sintomatología común: Dolor Hematuria importante

2 Anemia Hipertensión Manifestaciones radiológicas del síndrome Casi todos los órganos son afectados; en la mayoría de los casos se trata de lesiones benignas hamartomatosas que raramente se vuelven malignas. Sin embargo, se ha reportado en pacientes con esclerosis tuberosa patología maligna: carcinoma de células renales, astrocitoma, glioma de alto grado y cordoma. Aparentemente, la afectación de los órganos sigue un patrón cronológico, por ejemplo: los rabdomiomas cardíacos ocurren casi exclusivamente en los períodos prenatal y neonatal, en contraste con los angiomiolipomas (AML), que son más frecuentes a medida que avanza la edad. El sexo no parece ser relevante, excepto en la linfangioleiomiomatosis, que sólo afecta a las mujeres. Los rabdomiomas cardíacos ocurren casi exclusivamente en la esclerosis tuberosa y se presentan con cardiomegalia, insuficiencia cardíaca o arritmias. En el ecocardiograma, aparecen como lesiones hiperecogénicas lisas, ovoideas, pudiendo ser pedunculadas. Suelen ser múltiples, frecuentemente en uno o en ambos ventrículos y con menor frecuencia en la aurícula derecha. Manifestaciones cutáneas Entre las lesiones cutáneas, podemos encontrar, a nivel de los pliegues nasolabiales, los adenomas sebáceos, mal denominados así ya que en realidad se trataría de verdaderas hiperplasias de glándulas sebáceas, que, en ciertas ocasiones, muestran formas alteradas y, en otras, son reemplazadas por una proliferación de elementos vasculares rodeados por densa fibrosis, constituyendo lesiones de tipo angiofibromas, las cuales constituyen los nódulos subungueales. En la superficie, la piel adopta aspecto en papel de lija (piel de chagrin). S.N.C A nivel intracraneal puede afectar tejidos corticales, subcorticales, subependimarios o cerebelosos. La Rx simple muestra discreta calcificación giriforme, observándose raramente signos de aumento de la presión intracraneal por hidrocefalia obstructiva. El 90% de los hamartomas periventriculares y subependimarios calcifican y se demuestran por TC. Su transformación en astrocitomas de células gigantes es rara; cuando se encuentran en la región del foramen de Monro pueden causar obstrucción de los ventrículos laterales, requiriendo descompresión. Las tuberosidades corticales y subcorticales se ven como áreas de baja atenuación, raramente hiperdensas. La calcificación es menos común que en los hamartomas subependimarios. La RM es superior a la TC para identificar las tuberosidades parenquimatosas, las que aparecen con señal baja e intermedia en secuencias ponderadas en T1, alta señal en secuencias ponderadas en T2, e intensidad de señal variable en densidad protónica, mostrando realce sólo un 10% de ellas. Los hamartomas subependimarios tienen una intensidad de señal similar a la de la sustancia blanca, con realce en el 30% de las lesiones. Los hamartomas olfatorios y los astrocitomas de la retina son otros tumores del S.N.C que se relacionan con la esclerosis tuberosa. Algunos tumores a menudo mineralizados y de coloración que varía entre el gris y el blanco se proyectan en el interior de los ventrículos laterales. Estos nódulos están formados por cúmulos parcialmente mineralizados de células bizarras de aspecto astrocítico (astrocitomas de células gigantes subependimarios).

3 Riñón Se observan manifestaciones renales en cerca del 60% de los pacientes con esclerosis tuberosa, siendo los angiomiolipofibromas (combinación de tejido fibroso, adiposo y músculo liso) las lesiones más comunes, ocurriendo en aproximadamente el 15% de los casos. Cuando son múltiples y bilaterales son patognomónicos de esclerosis tuberosa. Son lesiones hamartomatosas grasas con vasos normales y su grado de hemorragia es alto en relación con los encontrados esporádicamente. La hemorragia puede resultar en hematomas perinéfricos, hematuria masiva, obstrucción renal y empeoramiento de la función renal. Los problemas agudos son escasos. El dolor crónico vago, incluyendo calambres, la quemazón y la hematuria crónica son frecuentes. En ecografía aparecen como masas heterogéneas, predominantemente hiperecogénicas debido al alto componente graso; a veces, sin embargo, son difíciles de distinguir del parénquima renal normal. Quistes múltiples ocurren en combinación con los angiomiolipomas en aproximadamente el 20% de los pacientes y, aislados, en el 12%, pudiendo llevar a confusión con una enfermedad poliquística renal del adulto. La TC es específica, no pudiendo a veces ser excluidos los tumores con poca cantidad de tejido graso (lipomas renales, liposarcomas y tumor de Wilms). Se observan masas renales únicas o múltiples de 1 a 8 cm de diámetro con valores de atenuación de UH (grasa) a UH (calcificación). La demostración de grasa intratumoral (-20UH) es diagnóstica, aunque el tumor esté compuesto principalmente de tejido vascular, músculo y hemorragia dando valores > 20 UH. Luego de la inyección del contraste hay realce heterogéneo del tumor. La RM permite diferenciar los quistes de los angiomiolipomas, observar sus características y determinar sus componentes predominantes. Los angiomiolipomas aparecen típicamente con una intensidad de señal alta en las secuencias ponderadas en T1, mostrando ausencia total de señal en las secuencias de supresión grasa. Las hemorragias intrarrenal, perirrenal, retroperitoneal e intraperitoneal han sido reportadas como complicaciones, y la embolización de los angiomiolipomas ha sido descripta como tratamiento. Hay una alta tasa de desarrollo de carcinomas de células claras en pacientes mujeres con esclerosis tuberosa. Esto se basa no sólo en la frecuencia del carcinoma de células claras (1-2 %) sino también en la observación de que ocurre en forma bilateral en el 43% de los pacientes con ET y a una edad más temprana que los esporádicos. La edad media de desarrollo es 28 años. Esto se relaciona con una predisposición hereditaria al desarrollo de tumores. Tumores cardíacos Los tumores miocárdicos son nodulares de coloración gris amarillenta y contenido de glucógeno y se denominan rabdomiomas. Pulmón Los infiltrados intersticiales pulmonares pueden observarse en la Rx simple o en TC, pudiendo progresar hacia un pulmón en panal de abejas. La TCAR también puede mostrar pequeñas imágenes quísticas aisladas. En estadios tempranos, el paciente puede ser asintomático, pero con posterioridad pueden demostrarse fisiológicamente alteraciones respiratorias. En aproximadamente el 1% de los pacientes se observa una linfangioleiomiomatosis, más frecuente en mujeres de edad media ( 34 años). La terapia hormonal ha demostrado beneficios al enlentecer la progresión de la enfermedad. Otra condición asociada a la esclerosis tuberosa y distinta a la linfangioleiomiomatosis es la hiperplasia micronodular pneumocítica, que aparece como pequeños nódulos distribuidos de 1 a 3 mm (hasta 8mm) en la TCAR. Estos nódulos representan la proliferación hamartomatosa de dos tipos de pneumocitos. A

4 diferencia de la linfangioleiomiomatosis, esta condición puede afectar a los hombres. Otras manifestaciones pulmonares incluyen neumotórax, neumomediastino y derrame pleural quiloso. Sistema esquelético La manifestación más común es la esclerosis, usualmente densa y en parches. Radiológicamente se observa engrosamiento del calvario, engrosamiento perióstico de los huesos largos, metacarpianos, metatarsianos y falanges. Otros sitios afectados son los arcos neurales y la cintura pelviana. Los quistes óseos pueden ocurrir en las manos, y, asociados con la RX de tórax, pueden confundir en el diagnóstico (sarcoidosis o neurofibromatosis). La displasia del cuerpo del esfenoides ocurre en combinación con los hamartomas de la retina, a diferencia de la neurofibromatosis, que afecta el ala del esfenoides. Abdomen Los pólipos intestinales hamartomatosos pueden ocurrir en cualquier localización desde el esófago hasta el recto, más frecuentemente en el intestino grueso. En un pequeño porcentaje de pacientes se observan múltiples angiomiolipomas en el hígado. Se ha descripto hemorragia de los angiomiolipomas hepáticos secundaria a un traumatismo, pero su complicación es más rara que la de los angiomiolipomas renales. Se pueden encontrar quistes y adenomas en el hígado, páncreas y bazo. Tratamiento Entre las diversas modalidades terapéuticas utilizadas, se encuentran la nefrectomía parcial, la embolización del tumor, la nefrectomía total o radical y la crioterapia. En general el tratamiento estará condicionado por: 1. El tamaño del tumor. 2. La reserva funcional renal en caso de tumores bilaterales o riñones únicos. 3. La existencia de un crecimiento activo en el seguimiento ecográfico. 4. La duda diagnóstica diferencial con tumores malignos, ante la cual se prefiere la exéresis de la víscera sobre la punción aspirativa diagnóstica. La posibilidad de una variante epitelioide del AML de carácter maligno refuerza esta conducta. 5. La aparición de síntomas o complicaciones como la hemorragia retroperitoneal espontánea. 6. En la mujer, la prevención de posibles complicaciones graves en el embarazo o el parto. Caso clínico Paciente de 27 años de edad que consulta al servicio de urología por cólico renal. Se solicita ecografía abdominal donde se observan múltiples imágenes de aspecto sólido en ambos riñones. Se decide ahondar examen y se realiza una TC de abdomen sin y con contraste e.v donde se observa bazo rechazado anteriormente por voluminosa formación hipodensa renal izquierda que presenta marcado realce tras la administración del contraste y área hipodensa polar inferior. El riñón derecho, en los cortes sin contraste, presenta imágenes nodulares focales hiperdensas que no se modifican con el contraste. Se realizó posteriormente una RM de abdomen que mostró: bazo rechazado por formación renal izquierda; riñón derecho con imágenes hipointensas en secuencias ponderadas en T1 y en T2 que realzan levemente tras la inyección del contraste; riñón izquierdo con voluminosa formación de iguales características, con un foco hiperintenso en secuencias ponderadas en T1 e hipointenso en secuencias ponderadas en T2. Se completó el estudio de la paciente con TC de cerebro sin contraste que demostró calcificaciones nodulares en regiones subependimarias frontales, en región posterior del cuerpo ventricular izquierdo y en la región córtico-

5 subcortical occipital y parietal izquierda. Se efectuó interconsulta con los servicios de oftalmología y dermatología, debido a que la paciente refería alteraciones visuales y presentaba múltiples lesiones cutáneas. La paciente no presentaba alteraciones oftalmológicas, retraso mental, ni manifestaciones epilépticas. Se realizó biopsia de las lesiones de piel, que confirmaron el diagnóstico sospechado. Se completó la evaluación de la paciente con ecocardiograma, el que no mostró alteraciones. Anatomía patológica La esclerosis tuberosa o enfermedad de Bourneville es una enfermedad que trae como consecuencia un desarrollo displásico con heterotopía de las células ectodérmicas del sistema nervioso central. Comprende, además, la patología cutánea, que se puede denominar enfermedad de Pringles, con lesiones periungueales acompañadas de tumores viscerales, renales, cardíacos, óseos (angiofibrolipomas, rhabdomiomas,...) y tumores gliales de la retina, con lo cual se puede integrar al grupo de facomatosis de Van der Hoeve. Se trataría, entonces, de una geno-neuro-splanchno-dermatose. Con respecto a nuestro caso en particular, se observó, macroscópicamente, una lesión de pequeño diámetro, blanquecina, tapizada por piel en superficie. A la microscopía se observó epidermis típica en superficie, con hiperqueratosis y papilomatosis sobreelevada por proliferación fibrosa densa, de disposición fascicular, edematosa, que englobaba anexos sebáceos atróficos y estructuras vasculares prominentes. Conclusión La esclerosis tuberosa o enfermedad de Bourneville es un desorden sistémico múltiple complejo de variadas formas de presentación. Cuando los angiomiolipomas aparecen aislados de las facomatosis, son únicos, frecuentemente asintomáticos, tienen una mayor frecuencia en el sexo femenino y son típicos de la quinta o sexta década de la vida. Cuando aparecen asociados a las facomatosis, lo hacen con mayor frecuencia a la esclerosis tuberosa o enfermedad de Bourneville en un 40 a 80% de los casos; en este caso, los AML son frecuentemente múltiples, bilaterales, sintomáticos y sin predominancia de sexo. En este caso presentado, los tumores renales no mostraron las características típicas de los angiomilipomas, interpretándose a los mismos como angiomiolipomas atípicos (bajo contenido de grasa) en distintos estadio evolutivo. La radiología tiene un rol importante en el diagnóstico de nuevos casos, en la confirmación de los casos sospechados clínicamente y en establecer el grado de afectación orgánica y de progresión de la enfermedad en los pacientes que ya tienen el diagnóstico de esclerosis tuberosa. Es importante para el radiólogo estar alerta acerca de las distintas modalidades de presentación, los sitios de afectación y la apariencia radiológica de las manifestaciones de la esclerosis tuberosa.

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