FASES DE LA APARICIÓN DE UN CÁNCER Tejido normal I. AUMENTO DE LA PROLIFERACIÓN. Tumor primario benigno. Tumor maligno INVASIVIDAD Y METÁSTASIS

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1 TEMA 19. CARCINOGÉNESIS. 1.- PERSPECTIVA HISTORICA E INTRODUCCION Dos de las primeras observaciones realizadas acerca de la relación entre exposición de las personas a ciertos agentes químicos y aumento de la incidencia de cáncer, fueron realizadas en los años 1761 y 1775, independientemente. Estas observaciones hacían referencia al cáncer nasal (debido a sustancias inhaladas) y cáncer de escroto (en los deshollinadores). En el año 1918 se demostró experimentalmente esta relación en animales. Finalmente, en la década de se aisló un agente carcinogénico del alquitrán del carbón, el benzopireno, hidrocarburo aromático policíclico que resulta de la combustión incompleta de moléculas orgánicas. Hacia 1950 se describió una amplia variedad de agentes químicos de diversas estructuras que podían producir cáncer en animales. Se sugirió que estas sustancias requerían la activación metabólica a intermediarios electrofílicos reactivos que se unen covalentemente a centros nucleofílicos de proteínas, ARN o ADN. Desde entonces se han descrito muchos más carcinógenos que actúan de esta forma y producen mutaciones en células procarióticas y eucarióticas. En cuanto a la forma de actuación, muchos carcinógenos químicos pueden alterar la secuencia primaria del ADN. Los proto-oncogenes (genes específicos que se encuentran en células normales) pueden ser dianas de tales carcinógenos, sufriendo mutaciones que les da la capacidad de transformar determinadas células. El papel de las proteínas codificadas por estos oncogenes y proto-oncogenes, así como las interacciones covalentes de agentes químicos con los proto-oncogenes, son áreas activas en la investigación actual. Otra forma de actuar los carcinógenos es a través de un mecanismo epigenético (en el que no se altera la secuencia primaria del ADN) alterando la expresión o represión de ciertos genes o funciones de la célula (tales como proliferación o diferenciación). Un ejemplo de este tipo de actuación es el de los promotores tumorales. CARCINOGÉNESIS El cáncer (significa maligno y procede del griego karkinos = cangrejo), es una condición que se caracteriza por la replicación y crecimiento descontrolado de las células somáticas del organismo. Un cáncer es el resultado de dos procesos sucesivos: aumento de proliferación celular (tumor o neoplasia) y adquisición de capacidad invasiva que les permita escapar de su lugar natural y colonizar y proliferar en otros tejidos u órganos (metástasis). Si sólo ocurre la primera parte se considera un tumor benigno. En el segundo caso se denomina tumor maligno o cáncer. Las metástasis son las responsables de la gran mayoría de las muertes por cáncer. Curso 05/06 1

2 FASES DE LA APARICIÓN DE UN CÁNCER Tejido normal Tumor primario benigno I. AUMENTO DE LA PROLIFERACIÓN Tumor maligno Tumor secundario o metástasis II. INVASIVIDAD Y METÁSTASIS Existen unos 200 tipos de células distintas en nuestro organismo. Según el tipo de célula afectada los tumores reciben distintos nombres. Los tumores generados por: Células epiteliales (90%) se denominan carcinomas Células del tejido conectivo o muscular: sarcoma Células de la sangre: leucemias, linfomas, mielomas. Células del S.N.: neuroblastomas y gliomas. Se consideran tumores agudos si son de aparición rápida y crónicos si aparecen gradualmente. El tumor epitelial se denomina también adenoma si es benigno y adenocarcinoma si es maligno. ORIGEN DEL CANCER El proceso de formación de un tumor a partir de una célula implica la acumulación sucesiva de alteraciones en los genes durante el periodo de años de crecimiento hasta que se hace aparente. Las células van adquiriendo alteraciones en su material genético que les proporciona ventaja en cuanto al crecimiento frente a las normales, van siendo seleccionadas y serán mayoritarias en el tumor. Así, el proceso de carcinogénesis tumoral se compone de alteración genética (mutación), competición y selección celular y tiene lugar durante años. Curso 05/06 2

3 Células normales MUTACIÓN MUTACIÓN Competición Células tumorales Selección Tumor policlonal Tumor monoclonal El cáncer es una enfermedad genética, pero generalmente no hereditaria. Existen dos posibilidades: cambio genético en el ADN celular (la mayoría, ya que dan lugar a nuevas células cancerosas) o cambio epigenético (alteración en la forma de expresarse los genes). 2.- GENES IMPLICADOS EN LA APARICION DEL CANCER a) Protooncogen: gen normal con posibilidad de mutar. A veces se les llama oncogenes celulares y se escribe: c-jun, c de celular ( v si es de un virus) y jun de la proteína. Oncogen: gen normal mutado o forma activada de protooncogenes. b) Genes supresores de tumores: originan proteínas que bloquean el proceso de división. c) Genes de reparación del ADN: son los responsables de subsanar los errores producidos en la incorporación de los nucleótidos durante la replicación del ADN, y reparar las alteraciones inducidas en el ADN por radiaciones y agentes químicos. NOMBRE Nº aproximado Mutados en Mecanismo de tumores humanos oncogenicidad Proto-oncogenes cambio de función Genes supresores de tumores pérdida de función Genes de reparación del DNA 25-35? >6? pérdida de función Curso 05/06 3

4 a) ONCOGENES Y TRANSFORMACION CELULAR La transformación de una célula normal en célula cancerígena puede tener lugar espontáneamente, ser causada por agentes químicos o producirse como resultado de una infección con virus tumorígenos. Se denominan oncogenes a los genes que confieren a las células la capacidad para convertirse en tumorígena. El oncogén se define como un fragmento de ADN capaz de provocar alteraciones morfológicas en la célula y de inducir su transformación. Al menos en algunos casos, es muy posible que para producir la transformación tumoral no baste con un solo oncogen, sino que se precise la cooperación de varios. Los denominados protooncogenes representan la versión normal y no modificada del oncogén. La activación de un protooncogén lo convierte en un gen canceroso u oncogen. La aparición del tumor es el resultado de una ganancia de función, es decir, un efecto biológico distinto del que tienen los protooncogenes normalmente. b) GENES SUPRESORES DE TUMORES Los genes supresores de tumores y las proteínas que codifican funcionan como reguladores negativos del crecimiento celular, en contraste con la función de los oncogenes transformantes que actúan como reguladores positivos del crecimiento celular. Por ello, a los genes supresores de tumores se les llama tambien anti-oncogenes, oncogenes recesivos y genes supresores del crecimiento. Cuando estos genes se pierden (deleción, mutación, etc.) ya no son capaces de regular negativamente el crecimiento celular y se desarrolla el cancer. Es posible que la función de algunos genes supresores de tumores pueda ser regular negativamente la expresión de proto-oncogenes u otros genes implicados en la diferenciación y/o proliferación. MODELO DE LOS EFECTOS DE PROTO-ONCOGENES Y GENES SUPRESORES SOBRE LA PROLIFERACION CELULAR. Las mutaciones en uno u otro tipo de genes conducen a la aparición de tumores. Curso 05/06 4

5 COOPERACIÓN ENTRE UN PROTO-ONCOGEN Y UN GEN SUPRESOR DE TUMORES ANTES Y DESPUÉS DE LA MUTACIÓN TÓXICOS formación de aductos desreparación replicación PROTEÍNA PROTO ONCOGÉNICA (señal activada) - + transcripción traducción PROTO ONCOGEN ras desapareamiento Mutación ONCO GEN transcripción traducción PROTEÍNA ONCOGÉNICA (activada) APOPTOSIS//MITOSIS PROLIFERACIÓN CONTROLADA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA APOPTOSIS // MITOSIS + - Φ Φ PROTEÍNA SUPRESORA DE TUMORES (activa) traducción transcripción GEN SUPRESOR DE TUMORES (p53) Mutación desapareamiento replicación desreparación formación de aductos GEN SUPRESOR DE TUMORES MUTADO traducción transcripción PROTEÍNA SUPRESORA DE TUMORES MUTADA (inactiva) TÓXICOS Cooperación entre un protooncogen y un gen supresor de tumores antes y después de la mutación. c) GENES DE REPARACION DEL ADN La mutación producida en los genes de reparación de errores durante la replicación del ADN conduce a la aparición de múltiples mutaciones en el genoma. Estas mutaciones tendrán efectos cancerígenos cuando impliquen a proto-oncogenes o genes supresores de tumores. REPARACIÓN DEL ADN EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS Reparación Estado del Tipo de daño Longitud de Duración de Escisión ciclo celular la región reparada la reparación Todos Escisión de Agentes alquilantes 1-4 Nt 1h Bases o apurínica Rayos X Radiación ionizante Escisión de Nt Dímeros de Pi (via UV) Nt 24h Agentes arilantes Reparación posreplicación Fase S Todos Foto-reactivación Dímeros de Pi 2 Nt Curso 05/06 5

6 3.- CARCINÓGENOS: Los carcinógenos son agentes capaces de producir cáncer. Se encuentran, entre otros, en el humo del tabaco, contaminantes de alimentos y en solventes usados en la industria y la manufactura. x Se pueden clasificar en: Agentes químicos, tales como nitrosaminas, aminas nitrogenadas, agentes alquilantes e hidrocarburos aromáticos policíclicos. Suelen llamarse carcinógenos químicos. Agentes físicos, tales como la radiación ionizante (rayos X y rayos γ), luz U.V. y fibras minerales. Agentes biológicos, como retrovirus. Factores genéticos. Curso 05/06 6

7 A) CARCINÓGENOS QUÍMICOS. Se dividen en dos grandes categorías, aunque esta clasificación no es del todo exacta por el hecho de que ciertos químicos, en determinadas dosis, poseen ambas actividades: iniciadora (genotóxica) y promotora (no-genotóxica). 1.- Genotóxicos, que producen alteraciones en el material genético del huésped. Por ejemplo, los agentes inorgánicos, como el arsénico, cromo, níquel, que interfieren con enzimas relacionadas con la replicación del ADN alterando la fidelidad. Pueden ser de acción: a) directa, si no requieren activación y reaccionan con grupos nucleofílicos en los ácidos nucleicos. Por ejemplo, los gases mostaza nítrico y sulfúrico. b) indirecta, si requieren activación por enzimas. Como por ejemplo los hidrocarburos policíclicos aromáticos (benzopireno, cloruro de vinilo) y las aminas. Como ya se ha comentado en otros temas, las sustancias que no requieren activación se llaman carcinógenos primarios ó de acción directa. Las sustancias que requieren activación metabólica se llaman procarcinógenos, las intermedias carcinógenos próximos, y las que son responsables finales del efecto se llaman carcinógenos últimos. 2.- Epigenéticos (no genotóxicos) alteran la expresión de genes por transcripción o traducción pero no alteran la secuencia primaria del ADN. Estos cambios se relacionan con alteraciones en la proliferación y diferenciación celular. Ejemplos: xenobióticos inmunosupresores, hormonas y promotores tumorales (fenobarbital). La mayoría de las sustancias clasificadas como carcinógenos epigenéticos son promotores que actúan tras la iniciación. Muchos promotores de tumores son ligandos de receptores y suelen inducir una respuesta proliferativa en las células. Sus efectos incluyen un aumento del número de células tumorales y disminución del tiempo de desarrollo de los tumores (tiempo de latencia). Los promotores no son mutágenos y no producen tumores por sí solos. No inician el cáncer, no son electrofílicos y no se unen al ADN, pero se necesitan para inducir un neoplasma después de la aplicación de un iniciador de tumor. B) AGENTES FISICOS MUTAGENICOS Las radiaciones poseen un elevado potencial mutagénico (5% de los cánceres en el hombre) al incidir sobre la molécula de ADN, a la que alteran de distintos modos, causando roturas en las cadenas de nucleótidos o induciendo la formación de enlaces covalentes estables entre bases de la misma o distinta cadena, lo que genera a su vez errores durante la replicación o expresión del ADN. La acción de los mutágenos puede ser directa o, a veces, indirecta, mediante la interacción con otras moléculas y la formación de radicales libres que dañarán el ADN. Las radiaciones ionizantes (con energía suficiente para provocar la separación de uno o más electrones de un átomo o de una molécula), producen la liberación de grandes cantidades de energía capaz de romper los enlaces químicos de las moléculas de ADN y de Curso 05/06 7

8 proteínas. El mecanismo más probable de acción de este tipo de radiaciones, como las del radón (causante de cánceres especialmente de pulmón), es la generación de deleciones o pérdidas de fragmentos en el ADN, y de traslocaciones cromosómicas. La radiación UV, por su parte, está asociada a la aparición de cánceres de piel. El mecanismo de la acción mutágena es la formación de dímeros de pirimidina en el ADN (ver figura), y ademas tiene efectos nocivos sobre el sistema inmune. El posible efecto mutagénico de radiaciones electromagnéticas débiles provenientes de fuentes de emisión industriales o caseras (microondas) no ha sido demostrado. Timinas adyacentes De las fibras, los asbestos son las que tienen un potencial mutagénico mejor estudiado. Son un grupo de silicatos minerales que cristalizan formando fibras de distintos tamaños y morfologías. Se utiliza desde hace tiempo por sus propiedades de aislante térmico, y más recientemente en la industria moderna como protector del fuego. Causa principalmente cáncer de pulmón. Parece ser que más que la composición química, es la estructura física (forma, tamaño) de las fibras la responsable de su capacidad carcinogénica. CONSECUENCIAS DEL DAÑO AL ADN: MUTACIONES Bases apareadas Agente modificante Ejemplo Reconocido como antes después Aducto pequeño G----Me.G A G:C A:T Aducto grande G----G.benzopireno T G:C T:A Luz ultravioleta Dímeros de C T G:C A:T Oxidaciones G OH.G T G:C T:A Curso 05/06 8

9 Oxidaciones Ruptura de cadenas Deleciones Rad. ionizantes Ruptura de cadenas Deleciones Agente intercalante Inserción o eliminación de pares de bases Cambio de cuadro RELACIÓN ENTRE EL TIPO DE CÁNCER Y EL FACTOR DE RIESGO PROBABLE TIPO DE CANCER FACTOR DE RIESGO PROBABLE Pulmón + asbestos, radón Cavidad oral y faringea + alcohol Esófago Tabaco + alcohol Estómago + salazones, ahumados, Helicobacter pylori Mama estrógenos Próstata Hormonas andrógenos Útero sexuales estrógenos Linfomas VIH y HTLV-I, -II Hígado Virus Virus de la hepatitis B, C Cuello útero papilomavirus Nasofaríngeo Epstein-Barr Melanoma luz UV solar Leucemia Radiaciones rayos X RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE El sistema inmunológico actúa como sistema de defensa del organismo, protegiendolo de los xenobióticos, agentes infecciosos (virus, bacterias) y células neoplásicas que dan lugar a tejido canceroso. La exposición a sustancias peligrosas causa efectos adversos sobre el sistema inmune. Estas sutancias pueden ser inmunosupresoras, que debilitan los mecanismos de defensa natural del organismo, o pueden hacer que el sistema inmune pierda la capacidad de controlar la proliferación celular, causando la leucemia o linfoma. Otra respuesta importante del sistema inmune es la alergia ó hipersensibilidad. Ello ocurre cuando el sistema inmune actúa de forma exagerada frente a un agente extraño o su metabolito, causando la autodestrucción. Entre los xenobióticos que pueden causar estas alteraciones se encuentran el berilio, cromo, niquel, formaldehido, pesticidas, resinas y plásticos. 4.- CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN HUMANOS Curso 05/06 9

10 A) CLASIFICACION DE CARCINÓGENOS HUMANOS CONOCIDOS IARC: Internacional Agency for Research on Cancer B) CAUSAS Y GRADO DE MORTALIDAD DE CANCERES HUMANOS Se estima, mediante estudios epidemiológicos, que entre un 35-80% de los canceres Curso 05/06 10

11 están asociados con el medio ambiente en que vivimos o trabajamos. Las migraciones de poblaciones junto con la diferente incidencia del cancer entre comunidades ha dado mucha información sobre el papel del medio ambiente en la incidencia del cancer. FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER HUMANO Factores principales Estimación aproximada Dieta 35% Tabaco 30% Comportamiento reproductivo y sexual 7% Virus 5% Trabajo 4% Factores geofísicos 3% Alcohol 3% Contaminación 2% Aditivos de la comida 1% Medicinas 1% Productos industriales 1% Otros factores 8% Está claro que la dieta y el tabaco (fundamentalmente el humo) constituyen los factores principales asociados con la incidencia de cancer humano. Pulmón Cólon... Útero Estómago Pecho Cólon Próstata Curso 05/06 11