Trasplante de Precursores Hemopoyéticos (T.P.H.)

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1 Trasplante de Precursores Hemopoyéticos (T.P.H.) Autor José Antonio Angós Boletín Oncológico - Introducción - Fundamento, tipos y principales indicaciones del TPH - Trasplante alogénico de médula ósea - Trasplante autólogo de progenitores hemopoyéticos - Bibliografía INTRODUCCIÓN El trasplante hemopoyético constituye un procedimiento terapéutico de introducción relativamente reciente en la práctica clínica diaria. Este es probablemente el motivo, por el cual sigue en plena evolución. En efecto, tras las primeras experiencias con el trasplante de médula ósea realizadas por E. Donnall Thomas en las décadas de se ha ido desarrollando paulatinamente hasta la actualidad, sufriendo en los últimos años cambios tan numerosos que el trasplante de médula ósea, de un solo procedimiento se ha convertido en un amplio grupo de modalidades terapéuticas. Así, por ejemplo, si en los inicios las células progenitoras de la hemopoyesis se obtenían siempre a partir de la médula ósea, actualmente se puede emplear como fuente de precursores la sangre periférica o la sangre de cordón umbilical. Hoy en día disponemos de técnicas que permiten movilizar las células progenitoras hacia la sangre periférica y recogerlas mediante procedimientos de aféresis (obtención selectiva de un determinado elemento celular). Por otro lado, el número de progenitores contenidos en el cordón umbilical y placenta, es suficiente para garantizar un buen implante en niños o adultos de menos de 40 Kg de peso. Debido a estos cambios en las técnicas empleadas, ya no es correcto, por restrictivo, hablar de trasplante de médula ósea, siendo más correcto el término trasplante hemopoyético o trasplante de progenitores hemopoyéticos. Por otra parte el tipo de donante empleado también ha cambiado. Inicialmente el tipo de trasplante realizado era el alogénico (donante familiar HLA compatible), en la década de los 80 se comienza a realizar el trasplante autólogo (el propio enfermo actúa como donante), y se inician los primeros trasplantes alogénicos a partir de donantes no

2 emparentados. Todo esto ha sido posible gracias a la creación de los registros de donantes voluntarios y de bancos de cordón umbilical (actualmente se disponen de más de 5 millones de donantes no familiares y más de unidades de progenitores de cordón umbilical). Otro de los cambios sustanciales que ha experimentado el trasplante en los últimos años es el aumento de número de indicaciones, añadiéndose ya a las clásicas indicaciones hematológicas, otras como neoplasias sólidas y enfermedades autoinmunes (esclerosis en placas, dermatomiositis, esclerodermia o lupus eritematoso sistémico). FUNDAMENTO, TIPOS Y PRINCIPALES INDICACIONES DEL TPH I- Tipos de TPH: - Según el tipo de donante: - Autogénico o autólogo o autotrasplante: los progenitores son obtenidos del propio paciente con anterioridad al tratamiento en dosis altas. - Singénico o isogénico: a partir de un gemelo univitelino. - Alogénico: individuos de la misma especie, distintos a gemelo univitelino. - Emparentado: donante familiar, habitualmente HLA idéntico. - No emparentado: donante no familiar, no HLA idéntico. - Según la procedencia de los progenitores hemopoyéticos: - Trasplante de médula ósea: obtenido mediante aspirados medulares múltiples en crestas ilíacas posteriores, anteriores, esternón o meseta tibial.

3 - Trasplante de progenitores obtenidos de sangre periférica: obtenidos mediante procedimientos de aféresis, después de la movilización de precursores hemopoyéticos hacia sangre periférica mediante diferentes técnicas. - Trasplante de progenitores obtenidos a partir de cordón umbilical: se recogen mediante punción de la vena umbilical inmediatamente después del parto. - Trasplante de progenitores obtenidos a partir de hígado fetal: se disgrega el hígado de fetos procedentes de abortos hasta obtener suspensiones celulares que incluyen los progenitores hemopoyéticos. II- Etapas del TPH: - Acondicionamiento: consiste en la administración de altas dosis de quimioterapia, radioterapia, o ambas, simultanea o secuencialmente, con el objetivo de: - Eliminar las células hemopoyéticas y tumorales del receptor. - Crear espacio medular para la posterior proliferación de los precursores trasplantados. - Inmunodeprimir al paciente para reducir al mínimo el riesgo de enfermedad injerto contra huésped (EICH), en el caso de alotrasplante. - Obtención de los precursores hemopoyéticos: en el caso del autotrasplante deben obtenerse con anterioridad al acondicionamiento, conservándose congelados. En el caso de alotrasplantes, lo más habitual, es obtenerlos el mismo día del trasplante. - Manipulación ex vivo del inóculo: tiene diferentes objetivos, eliminar las posibles células neoplásicas en el caso del autotrasplante, eliminar los linfocitos T para reducir el riesgo de EICH, aumentar el número de precursores mediante técnicas de expansión, en el caso de alotrasplante con incompatibilidad mayor ABO, eliminar los hematíes. - Infusión de los precursores hemopoyéticos: administración mediante catéter central. El día que se infunden los progenitores se conoce con el nombre de día 0.

4 - Fase aplásica: en esta fase es preciso adoptar las medidas necesarias para evitar, o al menos disminuir en lo posible, las complicaciones derivadas del tratamiento de acondicionamiento, fundamentalmente complicaciones de índole infeccioso o hemorrágico. Esto se consigue mediante el empleo de antibioterapia, antifúngicos ó fármacos antivirales, administración de concentrados de plaquetas y de hematíes. - Recuperación hematológica: suele iniciarse en el día , evidenciándose células hematopoyéticas en médula ósea y comenzando el ascenso de las cifras de reticulocitos, leucocitos y plaquetas. Esta recuperación suele ser más precoz cuando se emplea como fuente de trasplante los progenitores obtenidos a partir de sangre periférica que cuando el producto empleado es médula ósea. En el momento que se inicia la recuperación hematológica es cuando pueden evidenciarse los primeros signos y síntomas de EICH. - Reconstitución inmune: durante los primeros 6 meses postrasplante hay disminución de las células CD4+ y respuesta deficiente de los linfocitos T. Las IgE aumentan en las primeras 3-4 semanas postrasplante, siendo deficitarios en IgG e IgA durante al menos 6-18 meses. III- Indicaciones del TPH: a. Enfermedades congénitas: Alogénico: - Inmunodeficiencia congénita combinada. - Aplasia medular de Fanconi. - Talasemia mayor. - Drepanocitosis. - Eritroblastopenia de Blackfan-Diamond. - Neutropenia de Kostmann. - Síndrome de Wiskott-Aldrich. - Osteopetrosis juvenil. - Tesaurismosis.

5 - Enfermedad granulomatosa crónica. Autólogo: - Ninguna. b. Enfermedades adquiridas: Alogénico: Þ Neoplásicas: - Leucemias agudas. - Leucemia mieloide crónica. - Leucemia linfática crónica. - Linfomas no Hodgkin. - Enfermedad de Hodgkin. - Mieloma múltiple. - Histiocitosis. - Amiloidosis. - Síndromes mielodisplásicos. Þ No neoplásica: - Aplasia medular grave. - Hemoglobinuria paroxística nocturna

6 Autólogo: Þ Neoplásicas: - Leucemias agudas. - Leucemia mieloide crónica. - Leucemia linfática crónica. - Linfomas no Hodgkin. - Enfermedad de Hodgkin. - Mieloma múltiple. - Histiocitosis. - Amiloidosis. - Síndromes mielodisplásicos. - Tumores sólidos. Þ No neoplásicas: - Enfermedades autoinmunes. TRASPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA 1. INTRODUCCIÓN. El tratamiento quimioradioterápico de las neoplasias malignas está limitado en su eficacia por la toxicidad medular que inevitablemente produce, siendo esta limitación el principal obstáculo para alcanzar dosis eficaces que destruyan el tumor. El trasplante de médula ósea (TMO) ha abierto la posibilidad de sortear esta barrera, permitiendo la utilización de altas dosis de quimiorradioterapia para producir la erradicación del tumor, contando también, en el caso del TMO alogénico con el efecto inmunológico antineoplásico que el propio injerto medular proporciona.

7 2. TIPOS DE DONANTES FAMILIARES O EMPARENTADOS. 2.a HERMANOS GEMELOS UNIVITELINOS.Este tipo de trasplante se caracteriza por no presentar la toxicidad de la EICH ni poseer el efecto antitumoral injerto frente a leucemia. Su limitación depende de la escasa frecuencia de gemelos univitelinos. 2.b HERMANOS GENOTÍPICAMAENTE IDÉNTICOS.Lo más habitual es utilizar como donante a hermanos que han heredado el mismo HLA (TMO alogénico genotípicamente idéntico). Es el tipo de donante ideal. El sistema HLA está regulado por genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6, estos genes son de varias clases: - Clase I: HLA-A, HLA-B y HLA-C. - Clase II: HLA-D que contiene cuatro grupos diferentes de genes HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DX y HLA-DP. - Clase III: componentes del complemento y 21-hidroxilasa. Los antígenos del sistema HLA se heredan con carácter mendeliano simple. Cada persona hereda un haplotipo de cada uno de sus progenitores, por ello, la posibilidad teórica de disponer de un hermano HLA idéntico es del 25%. 2.c DONANTES FAMILIARES NO HLA GENOTÍPICAMENTE IDÉNTICOS O HAPLOIDÉNTICOS. Surgen como alternativa para aquellos enfermos sin un donante hermano HLA idéntico. Los donantes haploidénticos comparten un haplotipo con el enfermo y presentan disparidad con el receptor en uno o más antígenos en el otro haplotipo. Se considera que los antígenos del sistema HLA pertenecen a 3 loci: dos de clase I (A y B) y uno de clase II (DR), de forma que la compatibilidad parcial puede ser en 5/6, 4/6 o 3/6 loci. - El tiempo requerido para alcanzar un injerto leucocitario es algo más largo que en el TMO HLA genotípicamente idéntico. - Existe un incremento significativo en la

8 frecuencia de rechazo que se relaciona con el grado de disparidad HLA. - La incidencia de EICH aguda es significativamente mayor. - Los resultados obtenidos con donante familiar haploidéntico con una diferencia de un solo locus son similares a los obtenidos con donante HLA totalmente compatible, pero la posibilidad de encontrar este tipo de donante es de sólo el 10%. 3. PROCEDIMIENTO DE LA EXTRACCIÓN MEDULAR. - En condiciones de anestesia general, se procede a la extracción de médula ósea mediante múltiples punciones aspirativas en crestas ilíacas, anteriores y posteriores, y esternón. - El donante realiza autotransfusión previamente a la extracción para evitar los riesgos inherentes a la transfusión sanguínea, si esta fuese necesaria. - El único riesgo para el donante deriva de la anestesia general. - El número mínimo de células nucleadas a trasplantar es de 2-3 x 108/Kg de peso del receptor, infundiéndose estas células por vía intravenosa al enfermo a través de un filtro estándar de transfusión. - Cuando existe incompatibilidad mayor del sistema ABO entre donante y paciente se deben eliminar los hematíes del producto a infundir. 4. TRATAMIENTO DE ACONDICIONAMIENTO. El paciente aceptado para TMO, es ingresado en una unidad de aislamiento con sistema de flujo laminar o aire filtrado a presión positiva. Es necesaria la colocación de un catéter venoso central. Se administra una dieta con bajo contenido bacteriano y puede realizarse profilaxis antiinfecciosa (controvertido). Especial relevancia tiene la profilaxis con trimetroprim-sulfametoxazol del Pneumocystis carinii, que suele realizarse los días previos a la infusión de la médula ósea y reanudarse postrasplante cuando se ha obtenido el prendimiento del injerto; se mantiene durante el período de inmunosupresión (6-12 meses postrasplante) y durante todo el tiempo que dure el

9 tratamiento para la EICH crónica. Es necesaria la profilaxis de la infección por citomegalovirus (CMV) en las siguientes circunstancias: - Cuando el receptor y el donante son seronegativos, realizando hemoterapia seronegativa para CMV o administrando productos sanguíneos a través de filtros de última generación hasta el día En caso de EICH aguda, esta aplicación transfusional debe prolongarse hasta controlar dicha enfermedad. - Cuando cualquiera de los dos es positivo, se administra aciclovir, desde el día 5 hasta el día +30. La profilaxis de EICH se realiza con la combinación de ciclosporina, desde el día 1 al +180 y metotrexato los días 1, 3, 6 y opcionalmente el día 11. Previamente a la infusión de médula ósea es necesario realizar un tratamiento de acondicionamiento (quimioterapia o quimiorradioterapia) que asegure la destrucción de la médula ósea del receptor y/o una inmunosupresión eficaz para la aceptación del injerto. Los regímenes de acondicionamiento más frecuentes son los siguientes: - Busulfán + ciclofosfamida - Ciclofosfamida + radioterapia corporal total. En el TMO alogénico todos los productos hemoterápicos transfundidos han de ser sometidos a irradiación a la dosis de rads para evitar la EICH transfusional. 5. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA. - TOXICIDAD DEL ACONDICIONAMIENTO: - Mielosupresión: anemia, trombopenia y agranulocitosis. Nunca es inferior a 2 semanas.

10 - Toxicidad gastrointestinal: náuseas, vómitos y diarrea. - Mucosistis: oral, perineal, esofagogástrica y traqueobronquial. Es la complicación más dolorosa para el enfermo. - Hepatopatía: enfermedad venoclusiva hepática. - Cistitis hemorrágica. - ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED: Las condiciones necesarias para el desarrollo de la EICH son las siguientes: - Presencia de células inmunocompetentes en el injerto. - Disparidad antigénica donante-receptor, con capacidad de estimular dichas células inmunocompetentes. - Incapacidad del huésped, al menos temporalmente, de desarrollar una respuesta inmune efectiva contra el injerto. Es por tanto un "rechazo inverso", en el que las células efectoras son los linfocitos T del donante que se infunden con el inóculo medular, y se expanden y diferencian en el huésped ante la presencia de antígenos celulares del receptor. Se divide en dos etapas clínicamente muy diferentes: - ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED AGUDA (EICHa): Afecta como órganos diana a la piel, hígado y tubo digestivo. Su incidencia en los grados II-IV, es de un 25-40% en el TMO alogénico y sigue siendo la complicación peritrasplante más seria, con una mortalidad apreciable aun con tratamiento.

11 Aparece entre el día 20 y el 60 post-tmo en pacientes que han recibido médula ósea HLA idéntica y reciben algún tipo de profilaxis de EICH. En la piel aparece un rash maculopapular de distribución característica (palmas, plantas, tronco, flexuras), que puede ampollarse con epidermolisis completa en los casos graves. En el hígado se puede producir hepatomegalia y el patrón bioquímico muestra colestasis con moderada citolisis. En el tubo digestivo se afecta fundamentalmente el intestino delgado y el colon, produciéndose diarrea acuosa, a veces superior a ml/día, frecuentemente hemorrágica y con dolor abdominal que puede llevar al íleo paralítico. - ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA (EICHc): Es una complicación tardía y grave del TMO alogénico, que afecta al 25-40% de los pacientes que sobreviven más de 3 meses post-tmo. La incidencia aumenta si no hay identidad completa HLA, con la edad del paciente y con el padecimiento previo de EICHa. Lo más común es el desarrollo de EICHc como progresión de una EICHa y solamente en el 10% de los casos la enfermedad aparece de novo. Las manifestaciones de la enfermedad son pleiotrópicas y afectan a muy diversos órganos. Los más frecuentemente afectados son la piel, hígado, ojos y la mucosa oral. En cuanto a la extensión de la enfermedad se observan dos formas: la localizada, definida como la afectación cutánea circunscrita con o sin disfunción hepática, y la forma extensa, de peor pronóstico, en la que existe una afectación cutánea generalizada o localizada pero asociada a histología hepática de hepatitis crónica o cirrosis o la afectación de cualquier otro órgano. - INFECCIONES EN EL TRASPLANTE DE MÉDULA

12 ÓSEA ALOGÉNICO: - Primeros días: fundamentalmente infecciones bacterianas y fúngicas, relacionadas con la neutropenia grave. - Período entre los 30 y 100 días: caracterizada por la recuperación de la neutropenia, pero es la fase en la que existe una inmunodepresión celular más profunda. Son especialmente frecuentes las infecciones virales, CMV, herpes varicela-zoster. - Período tardío: se inicia el día Caracterizada por infecciones por herpes zoster e infecciones bacterianas por gérmenes grampositivos encapsulados de vías respiratorias y senos paranasales. - NEUMONÍA INTERSTICIAL: Incidencia de un 20-40%, con una alta mortalidad. Se caracteriza por la aparición de un cuadro pulmonar con insuficiencia respiratoria y patrón radiológico intersticial difuso. Aparece entre el segundo y cuarto mes post-tmo. Actualmente el citomegalovirus es el agente causal del 50% de los caos. Un 30-40% de los casos son idiopáticos y pueden considerarse tóxicos, por daño pulmonar limitante causado por el acondicionamiento en enfermos previamente radiados o muy tratados con quimioterapia. - RECHAZO DEL INJERTO: Ocurre en menos del 2% de los pacientes con neoplasias hematológicas tratados con irradiación corporal total que reciben médula ósea no modificada de un hermano HLA idéntico. Aumenta al 10% cuando existe incompatibilidad en un locus y hasta el 20% cuando ésta es mayor. El tratamiento consiste en la administración de un nuevo tratamiento de acondicionamiento seguido de un nuevo trasplante. TRASPLANTE AUTÓLOGO DE PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS

13 Exhaustivos estudios in vitro con líneas celulares tumorales han demostrado que determinadas neoplasias expresan una relación dosis-respuesta casi lineal cuando se escalan las dosis de radioterapia o de determinados agentes quimioterápicos. La experiencia acumulada con el trasplante alogénico, permitió comprobar in vivo el efecto curativo sobre algunas neoplasias hematológicas del concepto de megadosis terapéutica. Sin embargo el incremento de la dosis se encuentra limitado por la aparición de toxicidades no deseables, resultando especialmente crítica la provocada en la médula ósea que conduce a una mielosupresión prolongada. De esta forma, la necesidad de garantizar una función hemopoyética correcta tras un tratamiento quimioradioterápico a dosis elevadas, junto a las limitaciones del trasplante alogénico (disponibilidad de donante y edad), han sido el motor que ha desarrollado el autotrasplante en los últimos 15 años. La realización de un autotrasplante exige dos requisitos básicos: - La enfermedad de base debe haber mostrado un efecto dosis-respuesta apropiado. - Se debe garantizar un número adecuado de progenitores hemopoyéticos para restaurar la producción de células sanguíneas y, a ser posible, libre de enfermedad o, al menos, no detectable con las metodologías actuales. ASPECTOS GENERALES Y COMPLICACIONES DEL AUTOTRASPLANTE: La existencia de un equipo humano con experiencia clínica en el tratamiento de pacientes sometidos a altas dosis de quimiorradioterapia y en el soporte de estados citopénicos prolongados resulta fundamental para iniciar un programa de autotrasplante. Así mismo, se precisa disponer de los recursos hemoterápicos necesarios para el tratamiento puntual de las distintas citopenias, la metodología de criopreservación, un laboratorio microbiológico de calidad, una unidad de cuidados intensivos eventualmente disponible y un equipo de enfermería adiestrado en el cuidado de este tipo de pacientes. 1- PACIENTES:

14 - El límite de edad para la práctica de un autotrasplante son los años, lo que supone incrementar en, al menos, 10 años el margen de indicaciones con respecto al trasplante alogénico. - Estado clínico (performance status): es importante por su impacto negativo en la toxicidad relacionada con el procedimiento. - Es importante conocer con detalle cuáles han sido los tratamientos recibidos previamente para evitar acumular toxicidades y elegir el esquema terapéutico más activo. - Es imprescindible disponer de una evaluación previa completa de las funciones cardiaca, renal, hepática y pulmonar. 2- TRATAMIENTOS DE ACONDICIONAMIENTO: Son los responsables del efecto curativo del autotrasplante. Deben, idealmente, cumplir con una serie de requisitos: haber presentado una clara eficacia a dosis convencionales frente al proceso bajo tratamiento, mostrar efecto dosis-respuesta, tener como principal factor limitante de dosis la mielotoxicidad y permitir su escala progresiva con una toxicidad extrahematológica mínima. No existe un régimen que haya demostrado una eficacia superior sobre los demás y la elección ha de fundamentarse de acuerdo al tipo de enfermedad que se pretende tratar y a la experiencia del centro con un esquema determinado. 3- CÉLULAS PROGENITORAS: Hasta hace pocos años la única fuente de células madre hemopoyéticas era la médula ósea, sin embargo, la demostración de que en determinadas circunstancias, como tras una aplasia por quimioterapia y/o con la administración de factores de crecimiento, el número de células progenitoras en sangre periférica aumentan, ha ofrecido nuevas posibilidades dentro de los tratamientos con dosis altas de quimioterapia. En la actualidad, casi todos los grupos han abandonado el uso de la médula ósea y la han sustituido por la sangre periférica, con unos resultados clínicos aparentemente similares. La simplificación en su obtención con las modernas técnicas de movilización y aféresis, así como un acortamiento en la

15 recuperación granulocítica y plaquetaria han sido determinantes en este cambio. 4- COMPLICACIONES: - Infecciones: es responsable de un 30-50% de la mortalidad tóxica asociada al autotrasplante. La granulocitopenia grave, que deriva de las altas dosis de quimiorradioterapia del acondicionamiento, es el principal factor responsable de las mismas. Las bacterias son los patógenos responsables de un mayor número de procesos infecciosos, siendo en la actualidad las bacterias grampositivas las más frecuentemente aisladas. - Complicaciones pulmonares: pueden ser infecciosas (neumonía bacteriana o fúngica, neumonitis intersticial por citomegalovirus, neumonía por P. Carinii etc...), complicaciones no infecciosas (hemorragia alveolar difusa, neumonitis intersticial idiopática, síndrome de distrés respiratorio del adulto, edema pulmonar por sobrecarga hídrica, embolismo pulmonar, recidiva de la enfermedad). - Complicaciones hepáticas: derivadas de la toxicidad directa hepática del régimen de acondicionamiento (enfermedad venoclusiva hepática) y debidas a complicaciones infecciosas, con especial interés dentro de este grupo las hepatitis virales postransfusionales por su posibilidad de cronificación y el impacto que en la calidad de vida postrasplante pueden tener. - Complicaciones cardiovasculares: muchos de los fármacos utilizados en el acondicionamiento y la radioterapia son potencialmente cardiotóxicos. Resulta aconsejable disponer de estudios de función cardiaca previos, esencialmente una fracción de eyección ventricular, que pueda valorar el riesgo de cardiotoxicidad. - Complicaciones gastrointestinales: producidas por el desarrollo de mucositis. Son muy dolorosas, requiriendo frecuentemente el uso de analgésicos, incluyendo derivados mórficos. Siempre nos obligarán a descartar la existencia de sobreinfección a nivel de estas lesiones. - Complicaciones renales y genitourinarias: la insuficiencia renal se debe casi siempre al uso de fármacos nefrotóxicos (anfotericina, aminoglucósidos, vancomicina, ciclosporina) o es la expresión del inicio de un fallo multiorgánico (sepsis, shock, síndrome hepatorrenal). La cistitis hemorrágica es una complicación relativamente común y está relacionada con la utilización en el acondicionamiento de ciclofosfamida o ifosfamida.

16 BIBLIOGRAFÍA - Terapia en oncohematología; J.M. Fernández Rañada. - Manuel de trasplante hemopoyético; Enric Carreras. - Hematología Clínica; J. Sans-Sabrafen.Autor: José Antonio Angós.Servicio de Hematología del Hospital General Obispo Polanco de Teruel