Cáncer de pulmón no microcítico

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1 ACTUALIZACIÓN Cáncer de pulmón no microcítico F. Navarro Expósito, M. Martín Angulo, R. Molina Villaverde y M. Álvarez-Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid. Introducción El cáncer de pulmón (CP) supone un importante problema de salud pública debido a su elevada incidencia y mortalidad. Es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, tanto en hombres como en mujeres, ocasionando aproximadamente 1,2 millones de muertes por año. En Estados Unidos, en 2007, se diagnosticaron nuevos casos de CP y muertes debido a esta enfermedad 1. En España su incidencia ha ido aumentando de forma muy importante en los últimos años, y se calcula que es de casos nuevos por año. Según los últimos datos estadísticos publicados en el año 2006, en España hubo muertes por CP; la media de edad en los varones fue de 68 años, y murieron mujeres con una media de edad de 66 años 2. Globalmente, la supervivencia a 5 años para los pacientes con CP es inferior al 15%. La atención de los pacientes con CP debe ser multidisciplinaria (neumólogos, cirujanos torácicos, oncólogos médicos, oncólogos radioterapeutas, radiólogos y patólogos) para poder conseguir los mejores resultados. Etiopatogenia Un número importante de factores ambientales y relacionados con el estilo de vida se han asociado con el desarrollo de CP, entre los que destaca el tabaco 3. PUNTOS CLAVE Concepto. El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, tanto en hombres como en mujeres. Del total de los cánceres de pulmón, los carcinomas no microcíticos o de célula no pequeña representan el 80% de todos los tumores de pulmón. Etiopatogenia. El tabaco es el principal factor de riesgo implicado en el desarrollo del cáncer de pulmón, y su incidencia está en relación con el número de cigarrillos fumados y los años de hábito tabáquico. Clínica y diagnóstico. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico. Los síntomas pueden deberse a la afectación locorregional o a la diseminación metastásica, o a los efectos a distancia no relacionados con metástasis (síndrome paraneoplásico). Estadificación. La estadificación del cáncer de pulmón no microcítico se basa en el sistema de clasificación TNM. El estadio de la enfermedad permite planificar el tratamiento más adecuado para el enfermo. Tratamiento. La cirugía es el tratamiento estándar para los pacientes con estadio clínico I y II. En los estadios IIIA y IIIB se debe considerar la combinación de cirugía, quimioterapia y radioterapia, según cada caso. En los estadios IV la quimioterapia es el tratamiento de elección, ya que mejora tanto la supervivencia, como el control de los síntomas y la calidad de vida del paciente. La radioterapia en estos estadios puede ser eficaz para paliar síntomas. Sin embargo, la supervivencia del cáncer de pulmón sigue siendo muy pobre, por lo que se están desarrollando estrategias basadas en nuevas dianas terapéuticas. Tabaco Es el principal factor de riesgo en el desarrollo de CP; se estima que está presente en el 90% de todos los cánceres de pulmón. La incidencia de CP está en relación con el número de cigarrillos fumados y los años de hábito tabáquico; así, un fumador de unos 40 cigarrillos al día durante 40 años presenta un riesgo 20 veces superior frente a un no fumador. Por otro lado, en fumadores, la exposición a otros agentes carci- nogénicos, como el asbesto (amianto), también aumenta el riesgo de desarrollo de CP. Por lo tanto, el aspecto más importante en la prevención del CP es el evitar que se empiece a fumar, y en los fumadores, el dejar el tabaco. En fumadores que dejan el hábito tabáquico, el riesgo de desarrollo de CP va disminuyendo gradualmente hasta los 15 años. Medicine. 2009;10(25):

2 enfermedades Oncológicas (II) También existe evidencia de un aumento del riesgo de presentar un CP en los no fumadores expuestos con regularidad al humo del tabaco y que constituye el tabaquismo pasivo. Radioterapia La radioterapia puede aumentar el riesgo de aparición de segundos tumores primarios de pulmón en pacientes que han sido tratados por otros tumores. En mujeres fumadoras tratadas con radioterapia tras mastectomía por cáncer de mama parece existir un mayor riesgo de CP. Datos similares se han observado en pacientes con linfoma de Hodgkin tratados con radioterapia. Por otro lado, las nuevas técnicas de radioterapia que limitan la dosis que reciben los tejidos sanos tienden a reducir el riesgo de desarrollo de segundos tumores en el pulmón. Asbesto (amianto) Es otro factor de riesgo de CP. La exposición a asbesto presenta un sinergismo claro con el tabaco, incrementándose de forma muy importante el riesgo de desarrollo de CP. También la exposición a asbesto es el principal factor de riesgo de mesotelioma. Radón El radón es un gas químicamente inerte derivado del uranio. En mineros de uranio se ha demostrado un incremento de la incidencia de CP. Por otro lado, existe controversia en cuanto al riesgo por exposición al radón ambiental o doméstico que se encuentra en el subsuelo o en materiales de construcción, ya que algún estudio ha demostrado un aumento de la incidencia de CP en individuos con niveles elevados de radón en sus casas. Dieta Hay varios factores dietéticos como los antioxidantes (vitamina C y E, carotenos, selenio), que en función de su capacidad para destruir los radicales libres endógenos y exógenos producidos por el tabaco y la polución, podrían reducir el riesgo de CP. Sin embargo, los estudios que han intentado confirmar estos hallazgos epidemiológicos han fracasado. Existen incluso estudios negativos, con un aumento del riesgo de CP entre pacientes fumadores cuando se administraban suplementos de b-caroteno en la dieta. Fibrosis pulmonar Varios estudios han demostrado un riesgo de CP 7 veces superior en pacientes con fibrosis pulmonar, independientemente del tabaco. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana La incidencia de CP parece mayor en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) cuando se compara con controles no infectados. Factores genéticos Está demostrado que las características genéticas del individuo influyen en el riesgo de desarrollar CP tras la exposición a diversos carcinogénicos como el tabaco. Los parientes no fumadores de individuos con CP tienen un riesgo dos o tres veces superior de desarrollar CP que los individuos sin antecedentes familiares. Por otro lado, la capacidad genéticamente determinada para inducir enzimas del sistema citocromo p450 que interviene en el metabolismo de diversos carcinógenos se ha asociado con el riesgo aumentado de desarrollar CP. Oncogenes Benzopireno La asociación entre el tabaco y el CP es debida a los componentes carcinogénicos que contiene el tabaco; entre ellos, uno de los mejor conocidos es el benzopireno. En los estudios con benzopireno se ha demostrado que estos compuestos producen alteraciones químicas en el ADN, que si no son reparadas eficientemente por la célula, pueden inducir mutaciones en genes reguladores del crecimiento celular que permiten la progresión de una lesión preneoplásica a una célula tumoral y metastásica. El proceso de carcinogénesis se inicia y progresa debido a la acumulación de alteraciones en genes esenciales para el crecimiento y división celular. Un objetivo básico de la investigación molecular del cáncer es la identificación de todos aquellos genes implicados en el desarrollo tumoral y la explicación de sus características funcionales. Hasta la fecha se han descrito diversas alteraciones genéticas y moleculares que caracterizan a la célula tumoral, las cuales suelen producirse en vías bioquímicas muy concretas. Sin embargo, no todas las proteínas implicadas en una determinada vía bioquímica son susceptibles de alterarse genéticamente en la célula tumoral. De hecho, hasta la fecha tan sólo se han identificado unos pocos genes con anormalidades en la secuencia del ADN. Las principales rutas bioquímicas que contienen genes con alteraciones genéticas, y que por lo tanto se encuentran anormalmente regladas en tumores, incluyen: la división celular, detección y reparación del daño al ADN, muerte celular programada, receptores de membrana, vías transductoras de señales y vías reguladoras del metabolismo energético de la célula 4. Pérdida del brazo corto del cromosoma 3 Es una de las anomalías cromosómicas más frecuentes en el CP. La pérdida de los alelos 3p se ha objetivado en el 50% de los cánceres de pulmón no microcíticos (CPNM) y el 90% 1640 Medicine. 2009;10(25):

3 Cáncer de pulmón no microcítico de los cánceres microcíticos (CPM). Parece que el daño del ADN inducido por el humo del tabaco, y un inicio del hábito tabáquico a una edad temprana, inducen la pérdida del cromosoma 3p 5. Mutaciones K-ras En lo que respecta a oncogenes dominantes, encontramos las mutaciones puntuales de la familia de genes K-ras. Estas mutaciones en K-ras son activadoras y se presentan principalmente en el tipo histopatológico de adenocarcinoma y se asocian con un peor pronóstico. Las mutaciones en K-ras producen un cambio de conformación que evita que el guanosintrifosfato (GTP) se libere de la proteína Ras, con lo cual ésta no puede adquirir su conformación inactiva y transmite la señal de división al núcleo, independientemente de la presencia de factores de crecimiento. El exón del gen K-ras que se encuentra más frecuentemente alterado en el CP es el exón 1. En el caso concreto del CP existe una predominancia de cambios de guanina (G) a timina (T), de forma que el codón GGT (normal) se puede convertir en TGT o GTT. Estos cambios representan aproximadamente un 60-80% de las mutaciones en K-ras que se han descrito en el CP. Se ha demostrado que los componentes del tabaco inducen alteraciones químicas que frecuentemente conllevan los cambios G a T 6. Factor regulador de crecimiento epidérmico Otro factor relevante en el CP es el factor regulador de crecimiento epidérmico (EGFR). El gen EGFR pertenece a la familia de receptores ErbB que poseen ligandos específicos y tienen una estructura similar con un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa. Cuando uno de los principales ligandos de EGFR, por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), se une a EGFR se inicia una cascada de eventos bioquímicos que inducen a la célula a crecer y a dividirse. Las mutaciones en EGFR en el CP se localizan en el dominio tirosina quinasa del gen. Este dominio comprende desde el exón 18 al 24, aunque las mutaciones se han encontrado exclusivamente en los exones 18, 19, 20 y 21, y principalmente en los exones 19 y 21 (80% de las mutaciones). Estas mutaciones son debidas bien a cambios de aminoácidos, bien a deleciones o a inserciones en pauta. De forma similar al K-ras, las mutaciones de EGFR se presentan casi exclusivamente en adenocarcinomas. Además, se asocian con determinados tipos poblacionales, ya que predominan muy significativamente en tumores de individuos no fumadores, en mujeres y en sujetos de origen asiático. Las mutaciones en EGFR son de gran importancia desde el punto de vista terapéutico, ya que los tumores que tienen estas alteraciones son especialmente sensibles a tratamientos con inhibidores de la actividad tirosina quinasa de EGFR, tales como erlotinib o geftinib 7. PTEN/PI3K Otra vía importante en este tipo de cáncer es PTEN/PI3K, ambas moléculas con actividad antagónica. En el CP son comunes las alteraciones genéticas que inactivan PTEN (gen supresor de tumores) y las alteraciones que conducen a la activación constitutiva de PI3K (oncogén). La activación, mediante mutaciones o amplificación génica de PI3K, puede llegar a ser clave desde el punto de vista clínico, ya que pacientes cuyos tumores presenten alteraciones en este gen pueden ser candidatos a terapias con nuevos fármacos que inhiban la actividad de esta proteína. Proteína p53 Otra de las propiedades que debe tener una célula tumoral para convertirse en tumor es evadir la apoptosis. En condiciones normales, cuando existe un mal funcionamiento de procesos importantes, la célula se autodestruye (muerte celular programada). En el caso de una célula cancerosa la molécula principal que confiere resistencia a la apoptosis es p53. La proteína p53, localizada en el brazo corto del cromosoma 17, reconoce el daño genético que se produce en la célula y provoca distintas respuestas, entre ellas el freno del ciclo celular para permitir la reparación del ADN. Pero cuando el daño es excesivo la célula no puede repararlo y p53 induce apoptosis para que la célula no siga dividiéndose con esta carga de alteraciones genéticas. Se han detectado mutaciones de p53 en aproximadamente un 50% de los tumores y son más frecuentes en cánceres asociados con el tabaco, como el carcinoma escamoso 6. Alteraciones de p16 y RB Por otro lado, otra propiedad que presenta una célula tumoral es la resistencia a la inhibición del crecimiento. En el CP existen dos proteínas que están alteradas genéticamente y que ejercen un papel clave en estabilidad: p16 y RB. Éstas se encargan de regular de forma negativa la progresión del ciclo celular, es decir, inhiben la división celular en circunstancias normales. Cuando p16 o RB se encuentran alterados, la célula es incapaz de responder a las señales que le indican que debe frenar la división celular. Existen varios mecanismos de inactivación de p16 que incluyen mutaciones, deleciones homocigóticas y metilación del promotor. Las combinaciones de cualquiera de estos mecanismos hacen que p16 sea inactiva en muchos tumores y también en el CP. Mutación del gen supresor tumoral LK B1 Otra propiedad importante de las células tumorales es la desregulación de los mecanismos controladores del estado energético de las células; relacionados con este fenómeno está LKB1, que regula mtor a través del complejo TSC. El gen supresor tumoral LKB1 está asociado al síndrome de Peutz Jeghers, síndrome genético de herencia autosómica dominante. Los individuos con este síndrome a menudo presentan manchas de color marrón oscuro en los labios y en los extremos de los dedos. Además de la presencia de pólipos, en estos pacientes existe un aumento de riesgo de varios tipos de cáncer con respecto al resto de la población, y entre ellos los adenocarcinomas de pulmón. La frecuencia de este síndrome es baja, aproximadamente un caso por cada personas. Lo más relevante de este gen, además de su asociación a este síndrome, es que se encuentra mutado también en tumores de pulmón de origen esporádico. La mutación de LKB1 se detecta en el 20-30% de los cánceres tumorales, siendo de las mutaciones más recurrentes. Medicine. 2009;10(25):

4 enfermedades Oncológicas (II) Otro tipo de alteraciones estudiadas son las de los genes MYC, que se pueden encontrar amplificados y sobreexpresados, sobre todo en el CP de célula pequeña. Genes asociados con la reparación del ADN y/o el desarrollo y progresión de las metástasis Pueden tener un significado clínico, tanto en lo que respecta al pronóstico, como a la hora de definir la respuesta a un tratamiento sistémico. Entre estos destacan el ERCC1 y el RRM1. El ERCC1 es responsable de reorganizar las anormalidades del ADN. El RRM1 es un componente de la enzima ribonucleasa reductasa, cuya función es convertir nucleótidos en desoxinucleótidos, necesarios para completar la reparación de la doble hélice del ADN. En pacientes con CPNM en estadios iniciales, tratados sólo con cirugía, niveles elevados de RRM1 y ERCC1 están asociados con un mejor pronóstico. Sin embargo, la expresión de estos genes se asocia a resistencia a diversos tratamientos quimioterápicos 8. Alteraciones del gen supresor tumoral BRG1 Recientemente se ha identificado un nuevo gen alterado en el CP, el gen BRG1, también denominado SMARCA4. La proteína BRG1 pertenece al complejo SWI/SNF, cuya función es la de liberar la cromatina de proteínas que compactan el ADN y, por lo tanto, facilitar la expresión génica. El gen BRG1, que actúa como un gen supresor tumoral, se encuentra inactivado por mutaciones y pérdidas de heterocigosidad en aproximadamente el 40% de los tumores de pulmón de célula no pequeña. Por lo tanto, las alteraciones genéticas características de los tumores pulmonares se producen en genes clave para el crecimiento de la célula, regulación de procesos apoptóticos, ciclo celular y procesos reguladores del balance energético intracelular. Tanto los patrones genéticos como los perfiles globales de expresión se suelen asociar a los distintos tipos histológicos en el CP. De esta forma la identificación del catálogo completo de alteraciones genéticas en cáncer permitirá el desarrollo de terapias específicas y más efectivas, fundamentalmente si éstas se dirigen hacia la proteína alterada o a mediadores de su ruta biológica. Anatomía patológica En el año 2004 la Organización Mundial de la Salud publicó la última clasificación de tumores de pulmón (tabla 1) 9. Los carcinomas no microcíticos o de célula no pequeña representan el 80% de todos los tumores de pulmón. Dentro de éstos destacan tres tipos histológicos: carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes 10. Carcinoma epidermoide TABLA 1 Clasificación de tumores epiteliales malignos de pulmón. OMS 2004 Carcinoma epidermoide Variantes: papilar, células claras, células pequeñas, basaloide Adenocarcinoma Adenocarcinoma mixto Adenocarcinoma acinar Adenocarcinoma papilar Carcinoma bronquioloalveolar: no mucinoso, mucinoso, mixto (no mucinoso y mucinoso) Adenocarcinoma sólido con formación de mucina Adenocarcinoma fetal, carcinoma mucinoso (coloide), cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de células en anillo de sello, adenocarcinoma de células claras Carcinoma de células grandes Variantes: carcinoma de células grandes neuroendocrino/combinado, carcinoma basaloide, carcinoma linfoepitelioma-like, carcinoma de células claras, carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide Carcinoma adenoescamoso Carcinoma sarcomatoide Variantes: carcinoma pleomórfico, carcinoma de células fusiformes, carcinoma de células gigantes, carcinosarcoma, blastoma pulmonar Carcinoma de células pequeñas Carcinoma de células pequeñas combinado Tumor carcinoide Carcinoide típico Carcinoide atípico Tumores de glándula salivar Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma adenoide quístico Adaptada de Travis WD, et al 9. Hasta la mitad de los años ochenta era el tipo histológico más frecuente. En la actualidad representa un 20% de todos los tumores de pulmón. La mayoría de ellos (90%) se desarrollan en pacientes fumadores y afectan a las porciones proximales del árbol traqueobronquial. Suelen presentar necrosis central con cavitación. Histológicamente se caracterizan por la producción de queratina y/o desmosomas intracelulares. Adenocarcinoma Representa un 38% de todos los tumores de pulmón, con un aumento de su incidencia en los últimos años. Aunque se desarrolla en casi todos los fumadores, es el tipo histológico más frecuente en mujeres y no fumadores de ambos sexos. Generalmente se localiza de forma periférica (en un 75%) e histológicamente se caracteriza por la formación de glándulas o de mucina intracitoplasmática. Carcinoma bronquioloalveolar Es un subtipo de adenocarcinoma que debe presentar, en al menos un 75% del tumor, 4 características histológicas: un origen distal al bronquio reconocible, citología bien diferenciada, tendencia a la diseminación linfática y un crecimiento revistiendo los espacios alveolares sin invasión del estroma, de la pleura o de los vasos. Son, por tanto, tumores raros si aplican estas restricciones; lo habitual es que los adenocarcinomas sean mixtos (>80%) Medicine. 2009;10(25):

5 Cáncer de pulmón no microcítico Carcinoma de células grandes Se trata de una neoplasia epitelial maligna que no cumple los criterios de adenocarcinoma, de un carcinoma epidermoide o de un carcinoma de célula pequeña. Por tanto su diagnóstico es por exclusión. Histológicamente se caracterizan por grandes células poligonales, con un núcleo vesiculoso y gran nucleolo. Suelen aparecer en fumadores y tener una localización periférica. Se presentan como grandes masas periféricas con frecuentes áreas de necrosis. Clasificación por estadios La estadificación del CPNM se basa en el sistema de clasificación TNM (T: características del tumor; N: presencia o ausencia de afectación ganglionar y M: presencia o ausencia de metástasis a distancia). Se aplica por igual a todas las histologías. En la tabla 2 se recoge la última clasificación TNM (sexta edición, 1997), aunque en la actualidad se está trabajando en una nueva clasificación 11,12. Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes con CP presenta enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico, lo que pone de manifiesto la biología del tumor y la ausencia de síntomas hasta que la enfermedad es localmente avanzada o metastásica. Los síntomas pueden deberse a la afectación locorregional, a la diseminación metastásica, o a los efectos a distancia no relacionados con metástasis (síndrome paraneoplásico). Aproximadamente las tres cuartas partes de los pacientes tienen uno o más síntomas en el momento del diagnóstico 13. Afectación locorregional Tos persistente Es el síntoma más frecuente. Aparece en un 50-75% de los pacientes, sobre todo en aquellos con carcinoma escamoso y de célula pequeña, ya que éstos tienden a tener un crecimiento intraluminal. La aparición de tos en un paciente fumador debe hacer sospechar de un CP. Una tos con expectoración mucopurulenta suele ser característica de carcinoma bronquioloalveolar y generalmente se asocia con enfermedad avanzada. Disnea Es un síntoma frecuente en el momento del diagnóstico de CP, presente en un 25% de los casos. Puede deberse a la obstrucción extrínseca o intraluminal de la vía aérea, neumonitis obstructiva o atelectasia, linfangitis, embolia tumoral, neumotórax y derrame pleural o pericárdico con taponamiento. La obstrucción parcial de un bronquio puede causar unas sibilancias localizables audibles por el paciente o el médico en la auscultación, mientras que el estridor suele deberse a la obstrucción de grandes vías aéreas. TABLA 2 Clasificación TNM del cáncer de pulmón T tumor primario TX: tumor primario que no puede ser determinado o diagnosticado por la presencia de células malignas en citología (esputo o lavado bronquial), pero no visualizado por técnicas de imagen o broncoscopio T0: no evidencia de tumor primario Tis: carcinoma in situ T1: tumor 3 cm (en la dimensión mínima), rodeado por pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de infiltración más proximal que el bronquio lobar (por ejemplo, no afectación de bronquio principal) T2: tumor con cualquiera de los siguientes hallazgos de tamaño o extensión: > 3 cm (en la dimensión mínima); afectación del bronquio principal, 2 cm distal a la carina; infiltración de la pleura visceral; asociación con atelectasia o neumonía obstructiva en la región hiliar, pero no afectando todo el pulmón T3: tumor de cualquier tamaño que infiltra directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared costal (incluyendo los tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal o tumor en el bronquio principal a < 2 cm distal a la carina, pero sin afectación de la misma, o tumor asociado a atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón T4: tumor de cualquier tamaño que infiltra directamente cualquiera de las siguientes estructuras: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina, nódulo(s) tumoral separado en el mismo lóbulo, tumor con derrame pleural N ganglios linfáticos regionales NX: ganglios linfáticos regionales no pueden ser determinados N0: no hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales N1: metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales e intrapulmonares, incluyendo los infiltrados por extensión directa N2: metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales N3: metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos y/o hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o contralaterales o supraclaviculares M metástasis a distancia MX: metástasis a distancia no pueden ser determinadas M0: no hay metástasis a distancia M1: metástasis a distancia, incluidos los nódulos tumorales separados en diferente lóbulo (ipsilateral o contralateral) Estadio TNM Supervivencia a 5 años IA T1N0M0 > 70 IB T2N0M0 60 IIA T1N1M0 50 IIB T2N1M0 30 T3N0M0 40 IIIA T1-2N2M T3N1-2M0 IIIB T4 cualquier NM0 < 10 Cualquier T N3M0 IV Cualquier TNM1 < 5 Hemoptisis Aparece en un 25-50% de los pacientes diagnosticados de CP. Dolor torácico Se presenta en un 20% de los pacientes con CP. Su intensidad es variable y generalmente es más frecuente en pacientes jóvenes. El dolor típicamente se localiza en el mismo lado del tórax que el tumor primario pulmonar. La extensión mediastínica, pleural y/o de la pared torácica suele presentarse como un dolor persistente. Dolor en hombro y brazo Suele aparecer en tumores apicales (tumor de Pancoast), por compresión del plexo braquial. Estos tumores apicales pueden ser difíciles de ver en una radiografía de tórax, por Medicine. 2009;10(25):

6 enfermedades Oncológicas (II) lo que en aquellos pacientes con dolor del hombro, y si además se acompaña de signos de afectación neurológica, debería realizarse una tomografía axial computarizada (TAC) de tórax. Otros síntomas Son la disfagia y/o estridor, que pueden deberse a una compresión o invasión del esófago o de la tráquea, respectivamente; son signos de taponamiento cardiaco por afectación del pericardio. La aparición de disfonía se debe a la parálisis del nervio laríngeo recurrente por compresión ganglionar mediastínica. Enfermedad metastásica La mitad de los pacientes presenta metástasis a distancia al diagnóstico. Las localizaciones metastásicas más frecuentes en el CP son el hueso, el hígado, el cerebro, el pulmón (ipsilateral o contralateral) y las glándulas suprarrenales. Las metástasis óseas se presentan en un 20% de los pacientes al diagnóstico y suelen ser sintomáticas. La localización preferente es a nivel de los cuerpos vertebrales. Su imagen radiológica se manifiesta, más frecuentemente, como lesiones osteolíticas más que osteoblásticas. Debe sospecharse en todo paciente con dolor, con elevación sérica de la fosfatasa alcalina y/o hipercalcemia. Si además se acompaña de disfunción motora y/o sensorial debemos descartar una compresión de la médula espinal. Las metástasis hepáticas suelen mostrar inicialmente una sintomatología muy inespecífica, como dolor en el hipocondrio derecho, astenia o molestias digestivas. Cuando la enfermedad está muy avanzada puede aparecer ascitis o ictericia. Analíticamente pueden sospecharse por la elevación de las enzimas hepáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden presentar una gran variedad de síntomas como cefalea, vómitos, alteración del campo visual, crisis convulsivas y alteración de pares craneales. Están presentes en el 20-30% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Son más frecuentes en el adenocarcinoma. La afectación meníngea o carcinomatosis meníngea suele aparecer en etapas avanzadas de la enfermedad. Se puede diagnosticar con resonancia magnética nuclear (RMN) y se confirma con el estudio del líquido cefalorraquídeo por punción lumbar. Se asocia con un pronóstico infausto para el paciente. Las glándulas suprarrenales son una localización frecuente de metástasis. En series de autopsias se han identificado hasta en un 40% de los pacientes con CP. Normalmente son asintomáticas, y se detectan con TAC como una masa unitaleral. La tomografía por emisión de positrones (PET) y la RMN son útiles para distinguir un adenoma benigno de una masa suprarrenal maligna. El diagnóstico histológico se confirma con una punción-aspiración con aguja fina (PAAF). Síndromes paraneoplásicos El CP está frecuentemente asociado a síntomas sistémicos, como la pérdida de peso con o sin anorexia, astenia y debilidad generalizada. Síndromes musculoesqueléticos El más frecuente es la osteoartropatía hipertrófica. Se caracteriza por dolor articular simétrico, sobre todo en tobillos, rodillas, muñecas y codos. También podemos encontrar dermatomiositis y polimiositis, que son dos formas de miopatía inflamatoria que se manifiestan como debilidad muscular. Manifestaciones cutáneas A nivel cutáneo cabe destacar la hiperqueratosis, hiperpigmentación, eritema gyratum repens y acantosis nigricans. Endocrinometabólicas A nivel endocrinológico encontramos la hipercalcemia tumoral, que se debe a la secreción tumoral de paratohormonalike (PTH-like), calcitriol u otras citoquinas. Es más frecuente en el carcinoma escamoso. Los síntomas son anorexia, náuseas, estreñimiento, letargia, poliuria, polidipsia, confusión y coma. En pacientes sintomáticos con niveles séricos de calcio superiores a 12 se debe iniciar tratamiento con hidratación y bifosfonatos. El síndrome de Cushing se debe a la producción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y provoca debilidad muscular, pérdida de peso, hipertensión, hirsutismo, osteoporosis, hipopotasemia e hiperglucemia. Es más frecuente en el carcinoma microcítico y carcinoide de pulmón. Manifestaciones hematológicas A nivel hematológico lo más frecuente es la anemia, que puede deberse a múltiples causas, incluido el tratamiento. Un 15% de los pacientes con CP presenta leucocitosis, y se asocia a peor pronóstico. También podemos encontrar trombocitosis, eosinofilia y alteraciones de la coagulación, que se pueden presentar como una coagulación intravascular diseminada, síndrome de Trosseau o tromboflebitis superficial migratoria, trombosis venosa profunda o tromboembolismo. Neurológicas Existen síndromes neurológicos, como el de Eaton-Lambert, degeneración cerebelar cortical o neuropatía periférica, que en general son raros 14. Diagnóstico Historia y exploración física El diagnóstico y estudio de extensión del CP debe comenzar con una historia clínica detallada y una exploración física completa, lo que nos va a permitir identificar síntomas o signos físicos que sugieran enfermedad localmente avanzada o metastásica, determinar el estado general y función pulmonar del paciente, así como la existencia de otras comorbilidades. Por tanto es importante preguntar al enfermo si ha notado la presencia de masas palpables, disfagia, dolor óseo, cefalea o cambios de la visión. En la exploración, la auscultación del tórax nos puede sugerir la presencia de atelectasia o derrame pleural. La presencia de hepatomegalia en la exploración abdominal puede indicar metástasis hepáticas. Es importan Medicine. 2009;10(25):

7 Cáncer de pulmón no microcítico te la exploración de las fosas supraclaviculares y axilares, ya que la presencia de adenopatías a estos niveles nos puede permitir realizar el diagnóstico histopatológico con las implicaciones terapéuticas y pronósticas que tienen 15. Analítica En todos los pacientes con CP debe realizarse una analítica completa que incluya hemograma, iones séricos, calcio, fosfatasa alcalina, albúmina y pruebas de función hepática (GOT, GPT y bilirrubina total) y de función renal (creatinina), ya que nos puede permitir identificar alteraciones debidas a la enfermedad metastásica o avanzada, y por tanto excluiría realizar pruebas adicionales. Por ejemplo, dado que la elevación del calcio sérico puede deberse a metástasis óseas, solicitaríamos un rastreo óseo o PET 15. Radiografía de tórax Fig. 1. Tomografía axial computarizada-tomografía por emisión de positrones. Exploración compatible con viabilidad tumoral a nivel del mediastino e hilio pulmonar izquierdo, en dos estructuras nodulares de localización basal en el pulmón izquierdo. Signos de viabilidad tumoral en adenopatía retroperitoneal paraaórtica izquierda. Se debe realizar siempre una radiografía de tórax posteroanterior y lateral. Nos aportará información sobre la localización del tumor y extensión local, existencia de derrame pleural o nódulos pulmonares sincrónicos. La comparación con radiografías previas siempre que sea posible es de gran ayuda 16. Tomografía axial computarizada Una TAC de tórax y abdomen superior (que incluya hígado y glándulas suprarrenales) debe realizarse de forma rutinaria en cualquier paciente con sospecha de CP para definir el tumor primario, afectación mediastínica y metástasis a distancia, y de esta forma poder diferenciar los tumores que son resecables de los que no lo son. Es importante recordar que aquellos pacientes con síntomas respiratorios persistentes, como la tos o la disnea, y con radiografía de tórax normal, en el caso de tumores centrales o apicales (tumor de Pancoast), son fácilmente diagnosticados con TAC 17. Tomografía por emisión de positrones Está indicada en el estudio del nódulo pulmonar solitario y en el de extensión de carcinomas no microcíticos considerados quirúrgicos mediante los métodos habituales. Es de gran utilidad para identificar afectación ganglionar mediastínica y a distancia no diagnosticada con otras pruebas, con un valor predictivo negativo superior al 90%. Así, una PET negativa a nivel mediastínico se considera lo suficientemente fiable como para evitar una mediastinoscopia al paciente. Sin embargo, se debe realizar una confirmación histológica, siempre que se encuentren captaciones patológicas en la PET, para determinar si es procedente desestimar un tratamiento quirúrgico del tumor primario. La combinación de PET y TAC permite una evaluación muy exacta del mediastino 18 (fig. 1). Otras pruebas diagnósticas como la gammagrafía ósea únicamente estarían indicadas si el paciente presentase síntomas de diseminación ósea (dolor, hipercalcemia o elevación de fosfatasa alcalina), igual que en el caso de la TAC craneal y/o RMN cerebral, que se practicarán sólo cuando existan síntomas o signos de afectación neurológica. Diagnóstico histológico Tras el diagnóstico de CP, el siguiente paso es obtener un diagnóstico histológico o citológico de la lesión para su confirmación 19 (fig. 2). Sin embargo, esto no es necesario en aquellos pacientes con una lesión pulmonar de reciente aparición y localización periférica, sin evidencia de afectación locorregional o a distancia, en los que directamente se puede realizar una toracotomía. Medicine. 2009;10(25):

8 enfermedades Oncológicas (II) Citología de esputo El rendimiento diagnóstico de la citología de esputo va a depender de la experiencia del citólogo, del número y calidad de la muestra, del tamaño y de la localización del tumor. Se recomienda recoger tres muestras de expectoración matutina en tres días consecutivos. Este procedimiento puede ser diagnóstico en el 80% de las lesiones pulmonares centrales. Broncoscopia La broncoscopia tiene utilidad diagnóstica, ya que permite obtener muestras de lesiones endobronquiales como para la estadificación del tumor y aporta información de si existe afectación tumoral de la porción distal de la tráquea o en la carina, datos muy importantes para determinar la resecabilidad del tumor y para planificar el tratamiento quirúrgico más apropiado (lobectomía, neumonectomía o resección en cuña). En lesiones centrales la broncoscopia permite un diagnóstico histológico o citológico en un 80-85% de los casos, siendo poco útil para el diagnóstico histológico de lesiones de localización periférica. Punción por aguja fina transtorácica con control por tomografía axial computarizada Se utiliza para el diagnóstico de lesiones periféricas. Sus principales complicaciones son el neumotórax (el 15% requiere drenaje) y la hemorragia pulmonar, que suele ser autolimitada. Mediastinoscopia Sospecha de cáncer de pulmón Tumor central Radiografía de tórax, TAC, PET Citología de esputo Broncoscopia PAAF Toracotomía Tumor periférico PAAF Broncoscopia Toracoscopia vídeo asistida Toracotomía Fig. 2. Esquema de diagnóstico histológico del cáncer de pulmón. PAAF: punción-aspiración con aguja fina; PET: tomografía por emisión de positrones; TAC: tomografía axial computarizada. La mediastinoscopia es un procedimiento invasivo, con baja morbimortalidad, que debe realizarse únicamente si el tratamiento va a depender de su resultado. Con esta técnica es posible biopsiar los ganglios paratraqueales, mediastínicos superiores y subcarinales anteriores; sin embargo, no se puede acceder a los ganglios subcarinales posteriores, mediastínicos inferiores y anteriores, a los de la ventana aortopulmonar y la región prevascular y retrocava. La mediastinoscopia anterior (procedimiento Chamberlain) es un procedimiento alternativo para la evaluación del mediastino izquierdo. Toracocentesis y videotoracoscopia Un tercio de los pacientes presenta derrame pleural en el momento del diagnóstico, siendo en la mayoría de las veces maligno, lo que hace considerar al tumor inoperable, por lo que es imprescindible la confirmación histológica. Con la toracocentesis se diagnostican aproximadamente un 65% de derrames pleurales malignos. Se debe realizar una segunda toracocentesis si inicialmente fue negativa, porque se estima que un 30% de éstas es positiva cuando la inicial es un falso negativo. La videotoracoscopia permite visualizar directamente la superficie pleural, tomar biopsias de nódulos pleurales y de los ganglios mediastínicos ipsilaterales. Se debe realizar cuando la toracocentesis es negativa, con una sensibilidad del 95%. Factores pronósticos En el CP se han descrito una serie de factores pronósticos. El estadio de la enfermedad es el factor pronóstico más importante. El estado del paciente o performance status es un factor clave, ya que va a determinar el tratamiento que va a recibir el paciente, así como su pronóstico. Está documentado que pacientes con una pérdida de peso superior a un 5% en los 3-6 meses previos al diagnóstico tienen peor pronóstico. Respecto de la histología, los pacientes con carcinoma de célula grande, seguido de adenocarcinoma, tienen peor pronóstico que los carcinomas escamosos o bronquioloalveolares. En cuanto al sexo, parece que las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres. Las mutaciones genéticas, como la expresión de p53, mutaciones de K-ras y la ausencia de expresión de H-ras se asocian con peor pronóstico. Manejo y estrategia terapéutica (fig. 3) Manejo de estadios precoces Cirugía La cirugía es el tratamiento estándar para los pacientes con estadio clínico I y II, siendo la lobectomía el procedimiento más adecuado sobre la neumonectomía en estos estadios si la lesión puede ser resecada completamente, ya que preserva la función pulmonar. Sin embargo, en los tumores de locali Medicine. 2009;10(25):

9 CPNM Estadio IA clínico Estadio IB-IIB clínico Estadio III resecable Estadio III irresecable Estadio IIIB/IV Cirugía Cirugía Quimioterapia + radioterapia concomitante Quimioterapia Dejar de fumar Quimioterapia adyuvante ± radioterapia Seguimiento de recurrencia tumoral Quimioterapia adyuvante Fig. 3. Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Cirugía zación proximal se necesita una cirugía más extensa, estando por tanto indicada la realización de resecciones amplias antes que una neumonectomía, porque permite mantener una mejor función respiratoria y se evitan así las complicaciones de la neumonectomía 20. En pacientes con alteración importante de la función pulmonar, edad avanzada o con otras comorbilidades graves, en los que no es posible la realización de lobectomía, estaría indicada la resección sublobar. Varios estudios prospectivos han demostrado supervivencias a largo plazo favorables con la resección en cuña en pacientes con tumores inferiores o iguales a 2 cm 21. La cirugía toracoscópica videoasistida es un procedimiento mínimamente invasivo útil en el tratamiento de pacientes en estadio precoz con patologías de base graves, ya que conlleva una reducción de la morbilidad quirúrgica, incluido el dolor postoperatorio. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos para demostrar que la cirugía por videotoracoscopia tiene la misma eficacia que la convencional 22. Por otro lado, en pacientes en estadio IIB (T3N0M0) por afectación de la pared torácica está indicada la resección en bloque, con un porcentaje de supervivencia a 5 años del 40% 23. Radioterapia La radioterapia con intención curativa es el tratamiento de elección en los pacientes en estadio I, II, III que rechazan la cirugía o en los que está contraindicada por razones médicas. Cuando se revisan los resultados de la radioterapia en estadios I y II nos encontramos con supervivencias a 2 y 5 años que varían del 22-72% y del 0-42%, respectivamente. Estos resultados tan pobres con la radioterapia radical en pacientes no candidatos a la cirugía pueden deberse en parte a que no se correlaciona su estadio clínico con el estadio patológico 24. Por otro lado, tras la radioterapia el porcentaje de muerte por causas no atribuibles al tumor es del 11 al 43%, Cáncer de pulmón no microcítico lo que refleja el mal estado de estos pacientes. En el tratamiento radioterápico potencialmente curativo generalmente se administran dosis de Gy en el plano medio. La principal preocupación es la cantidad de parénquima pulmonar y de otros órganos torácicos como el corazón, el esófago y la médula espinal incluidos en el volumen irradiado, por sus efectos secundarios. Los primeros efectos del tratamiento suelen aparecer a las dos o tres semanas del inicio del tratamiento, entre los que destacan la tos no productiva por inflamación bronquial, esofagitis, sobre todo cuando se asocia con quimioterapia y radiodermitis, que suelen ser reversibles. La neumonitis posradioterapia aparece con frecuencia a las pocas semanas o meses de finalizar el tratamiento; es proporcional a la dosis de irradiación y al volumen pulmonar irradiado y se caracteriza por fiebre, disnea, tos irritativa e infiltrado radiográfico en el campo irradiado. Suele responder al tratamiento con corticoides. Otros efectos a largo plazo menos frecuentes, pero que condicionan la calidad de vida del paciente, son la fibrosis pulmonar, el derrame pericárdico crónico o la pericarditis aguda y la mielitis transversa. Se han diseñado nuevas formas de administrar la radioterapia, como la radioterapia acelerada hiperfraccionada continua (CHART), que se basa en la administración de varias dosis en el mismo día. Parece que aumenta las tasas de supervivencia a dos años, pero con mayor incidencia de esofagitis. La ablación por radiofrecuencia consiste en utilizar ondas de radiofrecuencia que se emiten desde un emisor implantado dentro del tumor para generar calor, provocando necrosis del tumor. Esta técnica se ha utilizado en pacientes con tumores muy pequeños no candidatos a cirugía. Otra técnica prometedora es la radioterapia esterotáctica, que permite administrar dosis altas exclusivamente en la zona del tumor. La radioterapia postoperatoria en pacientes intervenidos no se recomienda en pacientes en estadio I y II. Un metaanálisis publicado en 1998 demostró un incremento relativo de muerte del 21% en pacientes que habían recibido radioterapia postoperatoria. En pacientes con N2 patológico no es tan claro este efecto adverso, por lo que su prescripción se debe individualizar 25. Considerar radioterapia post Quimioterapia Aunque el tratamiento quirúrgico es el de elección en pacientes en estadio I-II, más del 50% de los sujetos en estadio IB y del 70% en estadio II recaen y mueren a causa de la enfermedad, por lo que parece razonable el uso de la quimioterapia adyuvante en pacientes operados. Durante los años setenta y principios de los ochenta se llevaron a cabo un gran número de estudios de adyuvancia con resultados contradictorios. El interés de la quimioterapia Medicine. 2009;10(25):

10 enfermedades Oncológicas (II) TABLA 3 Estudios positivos de adyuvancia con esquemas de cisplatino Estudio N. o de pacientes Estadio Quimioterapia Radioterapia adyuvante surge de nuevo tras la publicación en 1995 de un metaanálisis de 14 estudios (4.357 pacientes) en los que se comparaba cirugía exclusiva frente a cirugía seguida de quimioterapia. En 8 de estos estudios en los que se utilizó una combinación de quimioterapia basada en cisplatino se observó una reducción del riesgo de muerte de un 13% y un beneficio absoluto de supervivencia del 5% a los 5 años. Sin embargo, en 5 estudios en los que la quimioterapia se basaba en agentes alquilantes se observó un incremento del riesgo de muerte 26. Tras la publicación de los resultados de este metaanálisis se iniciaron varios estudios aleatorizados con quimioterapia adyuvante basada en platino (tabla 3). De los resultados de estos estudios y de un metaanálisis con éstos se confirmó el papel beneficioso de la quimioterapia basada en cisplatino en pacientes con CP resecado, estadios II-III. Sin embargo, los datos en pacientes con estadio IB son menos concluyentes 27. Por otro lado, la administración de quimioterapia preoperatoria o neoadyuvante en estos estadios precoces no parece que mejore la supervivencia libre de progresión, ni la supervivencia global cuando se compara con la cirugía 28. Manejo del estadio III resecable Los pacientes en estadio IIIAN2 constituyen un grupo muy heterogéneo de sujetos. Se distinguen dos grupos de pacientes con diferente pronóstico: aquellos con afectación ganglionar linfática objetivada en la TAC (N2 clínico) y aquellos en los que no se detecta preoperatoriamente la afectación ganglionar N2, pero sí en la intervención quirúrgica, con una supervivencia a 5 años del 9 y 34%, respectivamente. En los pacientes en estadio III resecable se han llevado a cabo diferentes estrategias terapéuticas que incluyen la quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía, con o sin radioterapia, y quimioterapia y radioterapia con o sin cirugía. La administración de quimioterapia neoadyuvante previa al tratamiento local definitivo se basa en tratar precozmente la enfermedad micrometastásica y reducir el volumen tumoral para mejorar la tasa de resecabilidad. Numerosos estudios prospectivos y retrospectivos han demostrado un incremento de la supervivencia en el grupo de quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía frente a cirugía sola. Los pacientes en los que se alcanza una respuesta completa patológica con la quimioterapia neoadyuvante son los que más probablemente se curen con la cirugía. Por otro lado, se han realizado estudios con quimioterapia y radioterapia concomitante, con dosis de 45 Gy, seguida de cirugía, demostrando una mayor tasa de respuestas radiológicas y patológicas completas, pero con unas tasas más elevadas de mortalidad temprana, probablemente debidas a la toxicidad acumulada de la combinación de los tres tratamientos, y con unas tasas de resecciones completas y supervivencia global similar a la quimioterapia preoperatoria sola 29. La radioterapia postoperatoria estaría indicada en aquellos pacientes con N2 bulky con afectación a varios niveles, por tener un riesgo elevado de recurrencia locorregional a pesar del tratamiento quirúrgico. Porcentaje beneficio absoluto de supervivencia a 5 años IALT I, II, III CV, NP, EP, VP 27 4,1 JBR IB, II (excepto T3NO) NP 15 ANITA 799 IB, II, IIA NP Opcional 8,6 CV: cisplatino y vindesina; EP: etopósido y cisplatino; NP: cisplatino y vinorelbina; VP: vinblastina y cisplatino. Manejo del estadio III irresecable El CP localmente avanzado irresecable constituye aproximadamente un 25%, y dentro de este grupo se incluyen lesiones T4, afectación N2 bulky o N3. Históricamente estos pacientes se trataban únicamente con radioterapia, con supervivencias a 5 años del 5-7%. En la última década se han publicado estudios fase III de quimioterapia con radioterapia frente a radioterapia con resultados positivos para el tratamiento combinado 30. Sin embargo, queda todavía por definir cuál es el esquema de combinación de quimioterapia y radioterapia más apropiado. Existen varias opciones: concurrente, secuencial o esquemas alternantes. Ni la quimioterapia antes (de inducción) de la quimiorradioterapia 31, ni después (de consolidación) de ésta ofrecen ventajas en la supervivencia, y se asocian con una mayor toxicidad. El tratamiento secuencial de quimioterapia seguido de radioterapia mejora las tasas de supervivencia cuando se compara con la radioterapia sola. Por otro lado, el tratamiento de quimioterapia y radioterapia concurrente se asocia con un mejor control local por el efecto sinérgico de ambos tratamientos, lo que permitiría un tratamiento temprano de la enfermedad micrometastásica. Así, estudios aleatorizados en los que se ha comparado el tratamiento concurrente con el secuencial o radioterapia sola han demostrado un beneficio en la supervivencia con la quimiorradioterapia concurrente, con quimioterapia basada en platino, aunque ésta se asocia con un incremento de la toxicidad aguda. A pesar de lo expuesto, esta modalidad de tratamiento concurrente parece el tratamiento indicado en pacientes en estadio III irresecable con buen performance status 32. Manejo del estadio IIIB con afetación pleural o pericárdica maligna y estadio IV Este grupo de pacientes representa el 50% de los diagnosticados de CP. La mediana de supervivencia sin tratamiento para pacientes en estadio IV es de aproximadamente 4 meses. La quimioterapia es el tratamiento de elección en estos pacientes, ya que mejora tanto la supervivencia como el control de síntomas y la calidad de vida del paciente. Por otro lado, la decisión de administrar quimioterapia en estos pacientes debe ser cuidadosa, ya que hay que tener en cuenta los beneficios potenciales y las toxicidades del tratamiento Medicine. 2009;10(25):

11 Cáncer de pulmón no microcítico El cisplatino se considera el fármaco más activo en el tratamiento del CP. El carboplatino generalmente es mejor tolerado, pero se consigue menor número de respuestas 34. Con los regímenes antiguos, tales como la combinación de cisplatino con fármacos como etopósido o alcaloides de la vinca, los resultados en supervivencia fueron modestos, mejorando la mediana de supervivencia en 6 semanas y la supervivencia a un año en aproximadamente el 20%. Durante los años noventa aparecieron los denominados fármacos de tercera generación (taxanos, gemcitabina, vinorelbina e irinotecán), con los que se consiguen supervivencias superiores al 20%, con mejor tolerabilidad y calidad de vida que con los regímenes antiguos. En la actualidad las combinaciones de platino con un fármaco de tercera generación constituyen el tratamiento de elección de primera línea para los pacientes con enfermedad avanzada. Se han realizado diversos estudios fase III comparando distintos esquemas de platino con fármacos de tercera generación, obteniendo supervivencias similares 35. Por tanto, la elección de un determinado esquema de tratamiento se realiza en función del perfil de toxicidad, las preferencias del paciente y la experiencia del médico con dichos fármacos. Los estudios realizados con combinaciones de dos fármacos de tercera generación sin platino obtienen resultados parecidos con una toxicidad inferior a la combinación con platino, por lo que son interesantes en pacientes frágiles. Por otro lado, estudios realizados con combinaciones de tres fármacos no han mejorado la supervivencia y sí aumentan los efectos secundarios y el coste, por lo que no se recomienda la utilización de tres fármacos fuera de ensayo. Con respecto a la duración del tratamiento en la práctica clínica, se administran 6 ciclos de quimioterapia, aunque el tratamiento debe ser individualizado para cada paciente dependiendo de su tolerancia y de la respuesta del tumor 36. Generalmente todos los pacientes con enfermedad avanzada van a progresar tras una primera línea de tratamiento quimioterápico. En la actualidad son varios los fármacos aprobados en segunda línea. Docetaxel en segunda línea ha demostrado una mejoría significativa de la supervivencia al compararlo con el mejor tratamiento de soporte (mediana de supervivencia de 7,5 frente a 4,6 meses y supervivencia a un año del 37 frente al 19%), así como mejoría de la calidad de vida. Resultados similares se han obtenido con pemetrexed, pero con mejor perfil de toxicidad comparado con docetaxel. La radioterapia en estos estadios puede ser eficaz para paliar síntomas tanto a nivel local, como los causados por la afectación metastásica de órganos a distancia, como el hueso o el cerebro. Nuevas estrategias en enfermedad avanzada Bevacizumab La supervivencia del CP a pesar de la introducción de nuevos tratamientos quimioterápicos sigue siendo muy pobre. Por eso se están desarrollando estrategias basadas en nuevas dianas terapéuticas 37. En este sentido, basándonos en que parece que el tumor depende del proceso de angiogénesis para su crecimiento, invasión y metástasis, disponemos de bevacizumab. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor vascular de crecimiento vascular; en combinación con quimioterapia basada en platino ha demostrado mayores tasas de respuesta y de supervivencia global. Sin embargo, este fármaco se asocia con efectos secundarios importantes, como hipertensión arterial y riesgo de hemorragias severas. Por lo tanto, no se puede administrar a todos los pacientes con CP, estando limitado a aquellos con buen performance status, histología no escamosa, sin historia de hemoptisis ni presencia de metástasis cerebrales 38,39. Inhibidores de la tirosina-quinasa Por otro lado, el EGFR, clave para el crecimiento y la proliferación celular, está sobreexpresado en el CP. Erlotinib/geftinib son dos fármacos capaces de inhibir la tirosina-quinasa del EGFR. Erlotinib es un fármaco autorizado en segunda línea de CP, con buenos resultados en supervivencia, sobre todo en pacientes no fumadores y con expresión de EGFR en el tumor. Se están llevando a cabo estudios de erlotinib en combinación con bevacizumab. Otra alternativa para bloquear la vía del EGFR es la utilización de anticuerpos monoclonales, como el cetuximab y panititumab, que se unen al dominio extracelular del EGFR. Cetuximab combinado con quimioterapia parece mejorar los resultados comparado con la quimioterapia sola 40. Otras pequeñas moléculas que inhiben otras muchas tirosinas-quinasas son vandetanib, sunitinib, sorafenib y axitinib. Con la identificación de las alteraciones genéticas del CP se están desarrollando terapias específicas que se dirigen hacia la proteína alterada, o a mediadores de su ruta biológica. Entre ellas tenemos inhibidores de farnesiltransferasa, que actúan en pacientes con mutaciones del K-ras, e inhibidores de las metaloproteinasas, como marimastat. Despistaje y quimioprevención El despistaje en el CP sigue siendo un importante tema de debate, tanto en términos de cuál es la prueba diagnóstica más apropiada como en el impacto esperado. Los estudios publicados, en los que se han utilizado la radiografía de tórax o la TAC, demuestran que se pueden detectar los estadios precoces en pacientes asintomáticos, pero estas pruebas pueden tener falsos negativos, y por otro lado esto no se asocia con una clara reducción de la mortalidad. Hay tres grandes estudios de quimioprevención primaria en el CP, la que se realiza en población sana considerada de riesgo, con retinoides, a-tocoferol y b-caroteno. Ninguno de estos estudios ha demostrado beneficio en la supervivencia, incluso han sido negativos con el retinol y el caroteno. Con respecto a la quimioprevención secundaria, la que se realiza en pacientes diagnosticados de lesiones precancerosas, los estudios presentan dificultades metodológicas y de interpretación, porque en muchos casos no se sabe cuál es el significado clínico de estas lesiones. En la quimioprevención terciaria, aquella que se realiza en pacientes con historia pasada de CP, se han utilizado los mismos fármacos que en la primaria, sin demostrar beneficio en la recurrencia ni en la aparición de segundos tumores. Medicine. 2009;10(25):

12 enfermedades Oncológicas (II) Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Artículo de revisión Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica Epidemiología 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2007;57: Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in Ann Oncol. 2007;10: Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest. 2003; 123:21S. 4. Salgia R, Skarin AT. Molecular abnormalities in lung cancer. J Clin Oncol. 1998;16: Rosell R, Felip E, García-Campelo R, Balana C. The biology of nonsmall-cell lung cancer: identifying new targets for rational therapy. Lung Cancer. 2004;46(2): Tsao MS, Aviel-Ronen S, Ding K, Lau D, Liu N, Sakurada A, et al. Prognostic and predictive importance of p53 and RAS for adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007;25: Zochbauer-Muller S, Minna JD. 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