Propanolol nueva perspectiva terapeútica?

Transcripción

1 RETINOPATÍA DEL PREMATURO Propanolol nueva perspectiva terapeútica? 37ª Congreso Argentino de Pediatría 14ª Reunión Nacional de prevención de la ceguera neonatal por ROP Dr. Aldo Bancalari M. Facultad de Medicina Universidad de Concepción Mendoza Sept 2015

2 Propranolol y Retinopatía del Prematuro (ROP) El Propanolol se usa hace 50 años y le significó a su descubridor Sir James W Black, el premio nobel de Medicina en 1988 Se ha observado una relación entre los hemangiomas infantiles y la ROP (Andrews GC et al. AMA Arch Derm 1953;68: ; Greenhouse JM et al. AMA Arch Derm1956;73: ; Praveen V et al. Pediatrics 2009;123:e484-e489) En el año 2008 aparece la primera publicación de la efectividad del Propranolol en el tratamiento de los hemangiomas infantiles (Christine Léauté-Labréze et al NEJM 2008 ;358:2650-1) Recientemente ha sido el Propanolol aprobado en EE.UU y en Europa como tratamiento de los hemangiomas infantiles (Hemangiol Jarabe).

3 Hemangiomas Infantiles, ROP y Propranolol El mecanismo de acción de cómo actúa el propranolol en la regresión de los Hemangiomas Infantiles (HI) no se conoce claramente Los HI se caracterizan por una evolución natural muy peculiar. Se inician entre el 1-2 mes de edad con un pick de crecimiento rápido entre el 3-5 mes, para luego tener una involución gradual. (Chang L C Pediatrics 2008;122: ; Chen TS Pediatrics 2013;131:99-108) El patrón de crecimiento de los HI se asemejan a la historia natural de la ROP Los HI son más frecuentes en los RNMBP y se ha observado una etiopatogenia común entre estos y ROP (Praveen V. Pediatrics 2009;123: )

4 Primera publicación HI tratado con Propranolol A: RN 9 semanas, 1 mes con corticoides B: RN 10 semanas, 7 días después de propranolol (2mg/kg) C: RN 6 meses y 3,5 meses con propranolol D: RN 9 meses y 6,5 meses con propranolol (término tratamiento) C Leauté-Labreze, et al, N Engl J Med 2008; 358:

5 Regresión Hemangioma infantil con Propranolol G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129

6 A Randomized, controlled trial of oral Propanolol in infantile Hemangioma Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del Propranolol oral en hemangiomas infantiles complicados. Método: Estudio multicéntrico randomizado, doble ciego en pacientes con Hemangiomas Infantiles complicados. Resultados:- 456 se enrolaron en estudio - Propranolol: 400: (98 con 1mg/Kg día por 3 meses) (102 con 1mg/Kg día por 6 meses) (100 con 3mg/Kg día por 3 meses) (101 con 3mg/Kg día por 6 meses) - Placebo: 56 Conclusión: El Propranolol fue efectivo a dosis de 3mg/Kg día por 6 meses en el tratamiento de los Hemangiomas infantiles. C Leauté-Labreze, et at, N Engl J Med 2015; 372:735-46

7 Asociación entre Retinopatía del Prematuro y Hemangiomas infantiles AMA Arch Derm Syphilol 1953;68: AMA Arch Derm 1956;73: Pediatrics 2009;123:e484 e489

8 Incidencia de Hemangiomas Infantiles según Etapas de la ROP V Praveen et al. Pediatrics 2009;123:e484 e489

9 Progresión de avance de la Retinopatía del Prematuro La Progresión de avance oscila entre 36,9 y 49% 36,9% Good W et al. Arch Ophthalmol 2003;121: (ETROP study) 49% Austeng D et al. Arch Ophthalmol 2010;128: (ETROP study) 39,1% Chen H et al. Retina 2015;35:141-48

10 ROP y uso Propranolol oral 2 publicaciones en el mundo: 2013, Italia e Israel 1 presentación Congreso Academia Americana de Pediatría: 2015, Chile

11 L Filippi et al. J Pediatr 2013;163: I Makhoul et al. Arch Dis Child 2013; 98:

12 Oral Propranolol for Retinopathy of Prematurity Risk, Safety Concerns and Perspectives Objetivo Evaluar la seguridad y eficacia de la administración oral de propanolol oral en RN pretermino afectados en fases precoces de ROP Pacientes y método: 52 RNMBP entre sem EG con ROP etapa 2 Se randomizaron prospectivamente a propranolol 0,25 ó 0.5 mg/kg cada 6 hrs o a tratamiento estandar (grupo control) Se evaluaron variables respiratorias, cardiológicas y exámenes semanales de función hepática, renal y metabólica L Filippi et al. J Pediatr 2013;1163:

13 Resultados Oftalmológicos en RN tratados con Propanolol versus control L Filippi et al. J Pediatr 2013;1163:

14 Oral Propranolol for Retinopathy of Prematurity Risk, Safety Concerns and Perspectives Efectos secundarios: En 3 RN con EG de sem se observó apnea, bradicardia e hipotensión, tratados con dosis alta Propranolol (0.5mg/Kg /6 hrs) 3 RN de EG 24 sem presentaron los mismos síntomas, pero en dos en concomitancia de infecciones bacterianas (St. Coagulasa ( ) y Enterococcus faecalis), y el otro debido a anestesia general. Conclusión: Este estudio sugiere que la administración oral de Propranolol es efectiva en contrarrestar la progresión de la ROP, pero debe tenerse en consideración los efectos secundarios. L Filippi et al. J Pediatr 2013;1163:

15 Oral Propanolol versus placebo for Retinopathy of Prematurity: a pilot, randomised, double-blind prospective study Objetivo: Examinar la seguridad y factibilidad del uso del propranolol oral en ROP Método: Estudio prospectivo randomizado doble ciego. Se analizaron 20 RNMBP con ROP y edad gestacional sem. 10 RN con propanolol y 10 placebo. Criterio inclusión ROP: Etapa 1 (zona I); Etapa 2 o 3 (zona I o II) y/o Enfermedad plus. Dosis propranolol: 1mg/ Kg día por 4 semanas o resolución de la ROP o hasta el alta. I Makhoul et al. Arch Dis Child 2013; 98:

16 Oral Propanolol versus placebo for ROP: a pilot, randomized, double-blind prospective study RESULTADOS I Makhoul et al. Arch Dis Child 2013; 98:

17 Oral Propanolol versus placebo for Retinopathy of Prematurity: a pilot, randomised, double-blind prospective study Conclusiones: Este estudio revela que el tratamiento en RNMBP con ROP es seguro y puede reducir la necesidad de intervenciones invasivas. No se observaron efectos colaterales asociados al Propranolol. I Makhoul et al. Arch Dis Child 2013; 98:

18 Oral Propranolol in early stages of Retinopathy of Prematuriry Objetivo: Evaluar el efecto del Propranolol oral en la progresión de las etapas precoces de la Retinopatía del Prematuro en RNMBP. Método: Se analizaron retrospectivamente RNMBP con diagnóstico de ROP en etapa 2 y 3 en zona II o III sin enfermedad plus. Dosis Propranolol: 0.5mg/Kg día cada 8 hrs hasta la regresión completa de la ROP. Grupo control histórico con equivalente ROP fue utilizado. Previo Consentimiento de los padres Resultados: 20 RN con Propranolol y 27 grupo control A Bancalari et al; E-PAS, 2015

19 Características demográficas en RNMBP con ROP tratados con Propanolol vs grupo control Propranolol (n=20) Control (n=27) p Edad Gestacional (sem) (x ± DS) 26.6 ± 1, ± 2, Peso Nacimiento g (x ± DS) 937 ± ± Género masculino % 45,0 55, A Bancalari, et al; E-PAS, 2015

20 Inicio y regresión de la ROP en RNMBP tratados con Propranolol versus grupo control Propranolol (n=20) Control (n=27) p Edad post menstrual (sem) (x ± DS) 35,0 ± 1,9 35,0 ± 2, Edad post menstrual, regresión ROP (sem) (x ± DS) 41,6 ± 4, ± 4, Tiempo desde el diagnóstico ROP hasta la regresión (sem) (X ± DS) 7,2± ± 3, A Bancalari, et al; E-PAS, 2015

21 Regresión ROP con Propranolol

22 Resultados de los 47 RN con ROP tipo II, tratados con Propranolol vs control A Bancalari, et al; E-PAS, 2015

23 Oral Propranolol in early stages of Retinopathy of Prematuriry Conclusión El uso de Propranolol oral en etapas precoces de la ROP puede prevenir la progresión y reducir la necesidad de terapias de rescate invasivas con láser o Bevacizumab. No se observaron efectos colaterales con la administración de Propranolol. A Bancalari, et al; E-PAS, 2015

24 Oral Propanolol: A new treatment for infants with Retinopathy of Prematurity (Review) Estudio Propranolol Control Filippi et al n=25 n=26 Makhoul et al n=10 n=10 Total De los 35 RN con propanolol se trataron con laser y/o Bevacizumab 6 neonatos De los 36 RN del grupo control se trataron con laser y/o Bevacizumab 14 neonatos (p = 0.055) C Buhrer, D Bassler, Neonatology, 2015; 108:49-52

25 I.- Primera fase Patogenia ROP Aumento de PaO2 arterial Hiperoxia retinal relativa Vasoconstricción Disminución VEGF y IGF-1 Detención de vascularización Obliteración capilar Perfusión disminuída

26 II.- Segunda Fase: Patogenia ROP semanas postmenstrual Isquemia retinal- Hipoxia Aumento (HIF)-1 Aumento Angiogénesis Vasoproliferación anormal Aumento de VEGF + IGF-1 Inflamación Fibrosis Desprendimiento Retina - Ceguera

27 Hipoxia- Estimulación receptores Beta-adrenérgicos y ROP G. Cavallaro et al. Acta Ophthalmol 2014;92:2-20

28 Cómo actuaría el Propranolol? Retinopatía Etapa II Hipoxia Retinal Isquemia crónica en Retina Receptores Beta Adrenérgicos 2 y 3 Factor Hipoxia inducible (HIF) VEGF Estimulación/ sobreexpresión Angiogenesis Propranolol (bloqueo receptores) (El propranolol disminuiría la sobre-expresión de factores angiogénicos (HIF, VEGE, IGF-1))

29 Efectos colaterales del Propranolol Hipoglicemia Bradicardia Hipotensión (falla cardiaca) Broncoconstricción Alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, cólicos intestinales) Alteraciones del sueño K Holland, et al. Arch Dermatol; 2010; 146:

30 Conclusiones En etapas precoces de la ROP, no existe actualmente tratamiento farmacológico. El Propranolol podría ser útil en la prevención y/o tratamiento de la ROP, pero los datos actuales aún son insuficientes. Faltan más estudios ramdomizados controlados sobre el rol del Propranolol en la prevención y/o tratamiento de la ROP.

31 racias por la atención

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33 Algoritmo de Selección de Pacientes RN < 1500g y/o < 32 semanas Criterios Inclusión ROP etapa 2 ó 3 ROP zonas II ó III Consentimiento informado Criterios exclusión ROP etapa 1 ROP zona 1 ROP con enfermedad plus Mal formaciones mayores Insuficiencia renal o hepática Randomización Grupo Propanolol Grupo Control

34 The B-adrenergic system as a possible new target for pharmacologic treatment of neovascular retinal diseases G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129

35 Propanolol como tratamiento en etapas precoces de la ROP Oral propranolol versus placebo for retinopathy of prematurity: a pilot, randomised, double-blind prospective study I Makhoul et al. Arch Dis Child 2013; 98:

36 L Smith. Biol Neonate 2005;88:

37 G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129

38 G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129

39 G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129

40 Concentraciones plasmáticas de se- selectin L Filippi et al. J Pediatr 2013;1163:

41 L Smith. Biol Neonate 2005;88:

42 Hemangiomas Infantiles L Chang et al. Pediatrics 2008;122:

43 Concentraciones plasmáticas de Propanolol L Filippi et al. J Pediatr 2013;1163:

44 Crecimiento de los tipos de hemangiomas L Chang, et al, Pediatircs 2008; 122:

45 Incidencia de ROP y hemangiomas infantiles según edad gestacional V Praveen et al. Pediatrics 2009;123:e484 e489

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48 Hipoxia ( PaO2 ) estimula Angiogénesis G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129

49 Estimulación de receptores Beta-adrenérgicos G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129

50 Regresión de la Retinopatía con Propranolol G. Casini et al. Progress in Retinal and Eye Research 2014; 42: e103-e129