ANEXO 1. Varicela INTRODUCCIÓN ETIOPATOGENIA

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1 ANEXO 1. Varicela INTRODUCCIÓN La varicela es una enfermedad frecuente muy contagiosa causada por el virus varicela-zóster (VVZ). Es muy común en la infancia sobre todo en los niños menores de diez años y se manifiesta por un exantema típico vesicular que permite el diagnóstico clínico en la mayoría de los casos. Mientras muchos niños inmunocompetentes tienen una infección autolimitada, con un curso benigno, la varicela puede causar complicaciones de diversa gravedad, sobre todo en pacientes menores de un año, adolescentes y adultos, personas con inmunocompromiso, y en ambarazadas aunque ninguna persona está exenta de las mismas. Durante el embarazo, el VVZ puede afectar al feto con riesgo de malformaciones congénitas o de varicela en el neonato en el que la infección es más grave. Tras la infección primaria, el virus queda en estado latente en las neuronas de los ganglios regionales de la mayoría de las personas infectadas desde donde puede reactivarse a lo largo de la vida y causar herpes zóster (HZ). El tratamiento etiológico no siempre es efectivo cuando está indicado y la única estrategia para prevenir la enfermedad es mediante la vacunación universal ETIOPATOGENIA El VVZ es uno de los ocho miembros de la familia de los virus herpes, un grupo de virus ADN que infectan fundamentalmente a los seres humanos. Es de un tamaño aproximado de 200 milimicras, antigénicamente homogéneo y por lo tanto de un solo serotipo. Inicialmente el virus inocula el tejido linfoide nasofaríngeo de la persona susceptible, seguido por una diseminación rápida hacia los ganglios linfáticos regionales. A los 4-5 días sucede una primera viremia con acceso del virus al hígado, bazo y otras vísceras donde se replica en los linfocitos T. A los días se produce una segunda viremia desde las vísceras afectadas, de mayor intensidad que la primera, con llegada del virus a la piel (Figura 3). Este prolongado periodo de incubación puede reflejar el tiempo requerido para que el VVZ supere las barreras locales inmunes incluyendo la producción de α-interferón por las células epidérmicas. Se corrobora la viremia durante la infección aguda por la detección del ADN del VVZ en suero y en los monocitos. 1

2 Figura 3. Patogenia y patocronia de la varicela DÍA 1 Infección del epitelio respiratorio superior Replicación del virus en los ganglios linfáticos regionales Viremia primaria Replicación viral en diferentes órganos (hígado, bazo, etc.) Viremia secundaria Infección de piel y mucosas (aparición del exantema papulovesicoso) DÍA 14 El virus en las vesículas cutáneas infecta las terminaciones nerviosas de la piel y migra a lo largo de los axones sensoriales para instaurar la latencia en los ganglios raquídeos posteriores, de los pares craneales y autonómicos del eje neural. En un 15-20% de casos, se produce una reactivación para causar HZ (Figura 4). Los factores relacionados con la reactivación son: una disminución de la inmunidad celular, que ocurre de forma natural por el envejecimiento de las personas o como consecuencia de tratamientos y/o enfermedades que inducen inmunosupresión, exposición intrauterina a VVZ y haber padecido la varicela antes de los 18 meses de edad. La infección por el VVZ provoca una respuesta inmunitaria humoral y celular, siendo esta última la más trascendente en la defensa contra la enfermedad. Los pacientes con alteraciones de su inmunidad celular durante la infección por el VVZ están expuestos a varicela persistente, grave e incluso mortal. EPIDEMIOLOGÍA Y TRANSMISIÓN La varicela es una enfermedad altamente contagiosa de distribución universal y la especie humana es el único reservorio del virus. Afecta sobre todo a niños menores de diez años y con mayor inci- 2

3 Figura 4. Mecanismo patogénico de herpes zóster Ganglio de la raíz dorsal VVZ latente Piel Infección primaria Nervio sensitivo Médula espinal Vesícula Reactivación: herpes zóster dencia en guarderías y colegios. El periodo de contagio es desde 1-2 días antes de aparecer el exantema hasta 5-7 días después, cuando todas las vesículas están en fase de costra. En pacientes con inmunocompromiso, este periodo puede ser más duradero. El contagio es por contacto con gotitas respiratorias aerosolizadas de secreciones nasofaríngeas de personas infectadas o por contacto directo con el líquido de las lesiones vesiculares de la piel. El contagio indirecto por fómites contaminados es muy raro, por la poca resistencia del virus fuera del organismo. También es posible la transmisión vertical, intrauterina y perinatal cuando la gestante susceptible padece la infección durante el embarazo. La varicela congénita se presenta en el 1-2% de los recién nacidos de mujeres que padecen la infección en el primer o segundo trimestre de la gestación. Si la madre padece varicela cinco días antes o dos días después del parto, el 17-30% de los neonatos presentarán la varicela con una previsión de letalidad de hasta el 30%. CLÍNICA Y COMPLICACIONES El periodo de incubación es de 14 a 21 días, pero puede ser más corto en personas con inmunosupresión. Los pródromos suelen durar 1-2 días y cursan con fiebre, conjuntivitis y síntomas catarrales leves, o bien son asintomáticos. Varicela no complicada En niños inmunocompetentes suele ser un proceso benigno y autolimitado. La fiebre, no obligada, es de duración variable. Tras el periodo prodrómico se inicia la erupción en piel consistente en va- 3

4 Figura 5. Vesícula umbilicada, característica de varicela rios brotes que pasan sucesivamente de máculas a pápulas, vesículas y finalmente costras. La vesícula es un elemento distintivo (Figuras 1, 2 y 5). El exantema se caracteriza por ser pruriginoso, por su aparición en cara y cuero cabelludo, su extensión a tronco y extremidades y la coexistencia de elementos en distinto estadio evolutivo. En 5-7 días todos los elementos suelen estar en fase de costra. Estas lesiones tienden a desaparecer en una o dos semanas, dejando un área de hipopigmentación temporal en la piel. En personas con inmunocompromiso pueden aparecer más brotes de vesículas y la fase de costra retrasarse. Complicaciones de la varicela Las más habituales son infecciones de piel y partes blandas. En ausencia de vacunación universal, el 42% de pacientes pueden presentar celulitis y miositis, y menos frecuentemente, fascitis necrotizante, y síndrome de shock tóxico. Además el VVZ se ha asociado con un aumento de la incidencia de infección invasiva de partes blandas por estreptococos del grupo A. La complicaciones neurológicas son las segundas más frecuentemente comunicadas en niños hospitalizados (4-61%) y pueden suceder incluso antes o en ausencia del exantema. Son: ataxia cerebelosa, encefalitis, meningitis aséptica y convulsiones aisladas. También se han comunicado casos de mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis aguda diseminada, síndrome de Ramsay Hunt y accidente isquémico cerebral agudo (en los siguientes seis meses tras la varicela). La neumonía (Figura 6) es poco frecuente en niños, aunque sí lo es en adultos y durante el embarazo, en los que es potencialmente grave. Síndrome de Reye. De aparición durante la varicela y relacionado con la administración de ácido acetilsalicílico. Esta complicación (muy citada y debatida en su momento) ha desaparecido virtualmente desde que se implantó la recomendación de no usar este fármaco en procesos febriles en niños. discutible. 4

5 Figura 6. Neumonía por varicela Figura 7. Púrpura fulminante Otras complicaciones pueden ser: hepatitis, otitis media, laringitis, glomerulonefritis, tromponenia, pantiponenia y púrpura fulminante (Figura 7). La varicela congénita se caracteriza por hipoplasia de extremidades, cicatrices cutáneas, atrofia cortical cerebral, retraso psicomotor, microftalmía, cataratas y corioretinitis Herpes zóster Es la forma localizada de la infección tras la reactivación del VVZ latente en los ganglios de las raíces posteriores o de los nervios craneales después de la varicela primaria. Se atribuye esta reactivación a alguna debilidad del sistema inmune, pero a veces la causa es desconocida. Es mayor a partir de los 50 años. En niños aparece sobre todo en la edad escolar y es excepcional en lactantes. Siempre existe el antecedente de varicela. En casos raros de presentación en menores de dos años, es frecuente el antecedente de varicela materna durante la gestación. El exantema es unilateral, y las lesiones son histológicamente idénticas a las de la varicela, siguen su mismo ciclo evolutivo, aunque su curso suele ser más prolongado. Se localiza con frecuencia en el tórax, pero puede hacerlo en el abdomen, en el periné, en las extremidades o en la cara siguiendo el trayecto del nervio trigémino (Figura 8). Puede aparecer febrícula y cierta sensación de quemazón o dolor localizado a nivel del exantema. En general, tanto la gravedad de la varicela como su duración y frecuencia de complicaciones es mayor en niños menores de un año y en adultos y es especialmente grave en neonatos (riesgo de diseminación visceral y con una mortalidad que puede llegar al 30%) y personas con inmunodepresión. Estos últimos, sobre todo aquellos con déficit de inmunidad celular, pueden presentar formas hemorrágicas y complicaciones neurológicas y viscerales, alcanzando tasas de mortalidad del 15-20%. 5

6 Figura 8. Herpes zóster en la región dorsal PREVENCIÓN La profilaxis activa mediante la vacuna es la medida más eficaz contra el VVZ. Estudios clínicos controlados han confirmado que las vacunas de virus vivos atenuados son altamente inmunogénicas y eficaces en la prevención de la enfermedad. Las dos vacunas registradas y autorizadas en España, Varivax y Varilrix, ofrecen una eficacia más alta contra la varicela grave (95% ambas) que contra la menos grave (86% y 76% respectivamente). Varivax está autorizada para uso en Atención Primaria y hospitalario y Varilrix para uso solo hospitalario. Desde agosto de 2013, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) decidió tomar medidas para ajustar el consumo de la vacuna de varicela a las recomendaciones oficiales y en el momento actual (diciembre de 2014) existe un desabastecimiento de ambas vacunas en todas las oficinas de farmacia del estado español que imposibilita su libre prescripción. En países o comunidades con vacunación universal de varicela desde hace años (EE. UU., Quebec, Uruguay, Costa Rica, Australia, regiones de Alemania e Italia, Grecia, Letonia, Navarra ) se ha reducido sustancialmente la incidencia de la enfermedad así como las hospitalizaciones y fallecimientos relacionados. Teniendo en cuenta que la mayoría de casos (80-90%) aparecen antes de los diez años de edad, el CAV-AEP recomienda la administración de dos dosis en la primera infancia (la primera a los meses y la segunda a los 2-3 años) como la pauta más efectiva para disminuir la incidencia de casos y sus complicaciones y para asegurar una cobertura amplia capaz de prevenir los casos de varicela en adolescentes y adultos. El CAV-AEP señala además que se administre cada dosis a la vez que la vacuna triple vírica, en sitios anatómicos diferentes. En España, la comunidad autónoma de Navarra y las ciudades autónomas de Ceuta y Melilla vacunan desde hace años a todos los niños en el segundo año de vida, dentro su calendario vacunal. La Comunidad de Madrid dejó de hacerlo en enero de En Navarra, con una cobertura vacunal en 2009 del 95% (primera dosis) y del 81% (segunda dosis), la incidencia de varicela entre 2006 y 2012 en niños menores de 14 años se redujo en un 98,5%. Una pauta de dos dosis en niños después de los 12 meses de edad consigue unas tasas de seroconversión y de eficacia más altas que con una dosis. La segunda dosis administrada 6-12 semanas después de la primera genera una respuesta de anticuerpos comparable a la administra- 6

7 ción de la segunda dosis a los 3-6 años (pauta frecuentemente recomendada). Niños con una sola dosis pueden presentar varicela debido tanto a la disminución a largo plazo de la protección que confiere, como a fallos primarios de vacunación. El fallo vacunal primario o la ausencia de seroconversión después de la administración de la vacuna, así como la disminución de la protección con el paso del tiempo, es superior al observado con la triple vírica. Se ha evidenciado que existe una relación inversa entre el nivel de anticuerpos y la probabilidad de presentar una varicela modificada con la vacuna o varicela breakthrough (Anexo 2). Impacto potencial de la vacuna en el patrón epidemiológico de la enfermedad La OMS recientemente señaló esta posibilidad si la vacunación se lleva a cabo en la infancia fuera de las recomendaciones oficiales (a partir de los 12 años) y no se alcanzan coberturas del 80%. En este sentido, estudios recientes de países donde desde hace años la vacunación de la varicela es universal a partir de los meses, permiten sacar conclusiones y destacar lo siguiente: En EE. UU., por ejemplo, después de 15 años de la introducción de la vacuna y con dos dosis desde 2006, se ha observado una significativa reducción de la incidencia, de hospitalizaciones, de fallecimientos y sin un desvío de la carga de la enfermedad hacia otros grupos de mayor edad. Al menos que la cobertura sea < del 80% y con una estrategia de dos dosis, no se espera que aumente el número absoluto de casos en adultos. Impacto potencial de la vacuna en la incidencia de HZ Hace unos 50 años surgió la hipótesis de que contactos repetidos con el VVZ constituyen refuerzos inmunitarios o boosting para limitar y controlar la reactivación del virus en forma de HZ en la población general. Esta consideración fue motivo de modelos matemáticos que predecían no solo un probable desplazamiento de la infección primaria hacia edades más avanzadas, sino un aumento de HZ en mayores de 50 años. Todo esto no ha sido corroborado o bien los estudios, desde entonces, han mostrado datos no consistentes. En EE. UU. la tendencia de aumento detectado de la incidencia de HZ en personas mayores de 65 años ya era evidente antes de la implementación del programa de vacunación en la infancia. La introducción y amplio uso de la vacuna en los niños no parece haber influido en este incremento. El virus contenido en la vacuna también puede causar una infección latente y que años después se desarrolle HZ, pero este riesgo y la cuantía de las lesiones es muy inferior a lo que acontece con el virus natural. posiblemente por la menor carga viral. En EE. UU. se ha comunicado que la incidencia de HZ en niños vacunados era 79% más baja y de menor cuantía que en los no vacunados. Las tendencias en la incidencia de HZ son difíciles de interpretar dado que los factores de riesgo distintos al envejecimiento y la reducción de la respuesta inmune no se entienden bien. La introducción de la vacuna contra HZ en adultos a partir de los 50 años puede mitigar lógicamente el hipotético efecto de la vacunación infantil en la incidencia de HZ. 7