GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Dra. Anabel Jaureguiberry

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1 Dra. Anabel Jaureguiberry Año Revisión: 0 Página 1 de 12 Introducción Este documento se ocupará de describir brevemente el compromiso neurológico en algunas entidades infrecuentes, pero que por las particularidades del cuadro clínico que producen es valioso conocer. A continuación se describirán las características fundamentales de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la infección por el virus de la rabia y el compromiso neurológico secundario a arbovirus circulantes en nuestro medio. 1. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB Las enfermedades por priones o encefalopatías espongiformes transmisibles son patologías neurodegenerativas en las cuales se producen depósitos extracelulares de proteínas llamados placas. En general, la enfermedad resulta del plegado incorrecto de la proteína priónica (PrP), aunque en raros casos, la enfermedad se debe a la exposición a especies exógenas de PrP. Las enfermedades priónicas humanas incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), el insomnio fatal familiar, el síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker y el kuru. Se pueden clasificar en espontáneas, hereditarias o adquiridas. Las formas hereditarias y espontáneas se deben a mutaciones somáticas o en la línea germinal del gen PRNP (cromosoma 20), o a un cambio espontáneo de la proteína priónica celular (PrP c ) a la PrP Sc, la cual corresponde a la forma mal plegada y patogénica de la PrP. Las formas adquiridas se originan por el contacto o la ingesta de proteínas priónicas de una fuente homóloga o heteróloga que va a inducir el cambio conformacional en la PrP c del huésped. En la tabla 1 se enumeran ejemplos de las distintas formas de enfermedades priónicas. Independientemente de la etiología de una enfermedad priónica, cualquiera de ellas puede transmitirse de un individuo a otro. Actualmente no existe tratamiento específico para ninguna de las encefalopatías espongiformes. La ECJ es la más común y tiene una incidencia aproximada de 0.1 nuevos casos por cada personas por año. Existen formas hereditarias, adquiridas (variante o iatrogénica) y espontáneas (esporádica); esta división se basa en la causa y el perfil clínico-patológico. Aunque las formas iatrogénica y variante afectan generalmente a gente joven, todas las formas pueden afectar a personas mayores, especialmente la esporádica. La ECJ esporádica es una causa rara de demencia en adultos y ancianos. Los casos típicos tienen características que los diferencian claramente de las demencias neurodegenerativas más comunes y algunos exámenes complementarios son útiles para Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 02/11 17/11

2 Página 2 de 12 el diagnóstico. Si bien muchos casos de ECJ no son adquiridos, la enfermedad sigue siendo potencialmente transmisible y se deben tomar ciertas precauciones para proteger la salud pública. 1.1 ECJ esporádica Epidemiología y etiología Es la forma más frecuente y afecta aproximadamente a 1 persona por millón por año. Es una enfermedad degenerativa espontánea y puede producirse tanto por una mutación somática espontánea en el gen PRNP como por un cambio estructural en la PrP. La presencia de una forma homocigota MM en el codón 129 es un factor de riesgo para esta forma de ECJ Presentación clínica La ECJ esporádica se presenta típicamente como una demencia rápidamente progresiva asociada con otras características como ataxia cerebelosa y mioclonías. La habilidad para caminar y hablar se pierde tempranamente y el cuadro progresa a un mutismo aquinético con mioclonías. Hay 2 presentaciones clínicas menos frecuentes pero que en el contexto apropiado deben sugerir ECJ como diagnóstico diferencial: Síndrome cerebeloso aislado y progresivo durante varias semanas, o, en ocasiones, previo a la aparición de la demencia y las otras características clínicas. Trastorno visual aislado y progresivo que lleva a la ceguera cortical. Comienza entre los 40 y 80 años (media de edad: 59 años). La progresión es rápida, con una duración habitual de 4 a 6 meses, observándose las 2 terceras partes de las muertes dentro de los 6 meses de evolución. El 14% de los pacientes tienen una enfermedad que dura 1 año y sólo el 5% sobreviven a los 2 años Exámenes complementarios y diagnóstico Se debe considerar el diagnóstico en sujetos que se presentan con demencia rápidamente progresiva (típicamente en semanas) cuando se han descartado las causas más frecuentes. Apoyan el diagnóstico otros signos tempranos como la ataxia cerebelosa o la pérdida visual y la aparición posterior de mioclonías. Dentro de los exámenes complementarios hay 3 que son de mayor utilidad: imágenes por resonancia magnética (IRM) de encéfalo, electroencefalograma (EEG) y examen del líquido cefalorraquídeo (LCR).

3 Página 3 de 12 El diagnóstico definitivo requiere la anatomía patológica, pero en la mayoría de los casos se puede llegar a un grado alto de certeza sin la necesidad de realizar una biopsia. Este estudio se debe considerar sólo si hay una posibilidad razonable de confirmar una enfermedad alternativa potencialmente tratable: EEG: se observa una desorganización progresiva; en 2/3 de los casos se describe aparición de descargas periódicas (complejos de ondas agudas). Se debe aclarar que la ausencia de las descargas periódicas no descarta el diagnóstico; cuando el EEG basal es negativo se recomienda repetirlo periódicamente buscando la aparición de alteraciones características. Detección de proteína en LCR: esta proteína es un constituyente normal de las neuronas y no tiene una conexión específica con la ECJ, siendo liberada al LCR luego del daño neuronal. Dado que la mayoría de las condiciones que producen aumento de en LCR se pueden diferenciar por la clínica de la ECJ esporádica, su detección en LCR apoya el diagnóstico, pero la sensibilidad y especificidad informadas (ambas alrededor del 94%) son válidas sólo en el contexto clínico apropiado. IRM: una IRM de cerebro normal en el contexto de una demencia rápidamente progresiva debe hacer sospechar ECJ esporádica. Sin embargo, en ocasiones, la IRM puede mostrar un cambio de señal característico en el putamen y el caudado. Más raramente se observa aumento de la señal en la corteza cerebral, generalmente focal y asociado con la aparición de signos clínicos relacionados a la topografía de la lesión. 1.2 ECJ genética Epidemiología y etiología La ECJ genética se asocia con un número de mutaciones del gen PRNP (cromosoma 20) que se cree son directamente patogénicas. La herencia es autosómica dominante generalmente con penetrancia completa o alta. La ECJ genética es rara y en el Reino Unido causa aproximadamente 5 muertes por año Presentación clínica La clínica puede ser similar a la forma esporádica de la enfermedad pero con una edad media de inicio menor y con una mayor duración. Se debe tener en cuenta que puede faltar el antecedente familiar de enfermedad.

4 Página 4 de Exámenes complementarios y diagnóstico El hecho de que suela faltar la historia familiar y de que la clínica sea similar a la ECJ esporádica hacen que en ocasiones sólo se pueda confirmar el diagnóstico de ECJ genética mediante un estudio específico. 1.3 ECJ iatrogénica Epidemiología y etiología La ECJ iatrogénica es simplemente la que se transmite de una persona a otra mediante tratamientos médicos o quirúrgicos. Como se mencionó previamente, cualquiera de las formas de ECJ es transmisible. Se han descrito casos de transmisión a través de preparados de hormona del crecimiento, transplante de córnea, electrodos para EEG profundo o injertos de duramadre Presentación clínica Los casos que se producen por entrada directa al SNC son similares a la ECJ esporádica. En los casos de transmisión por vía periférica, el inicio del cuadro clínico suele estar marcado por la presencia de compromiso cerebeloso insidioso agregando luego el deterioro cognitivo, con una supervivencia media de 1 año Exámenes complementarios y diagnóstico Se recomiendan los mismos exámenes complementarios que para la ECJ esporádica. 1.4 ECJ variante Epidemiología y etiología Está causada por la infección humana por encefalopatía espongiforme bovina. Afecta a gente joven, con una media de edad de comienzo de 26 años (intervalo de 12 a 74 años) Presentación clínica Los síntomas de presentación típicos son psiquiátricos y conductuales, generalmente incluyen depresión, aislamiento social y ansiedad. Otros síntomas presentes y persistentes son los sensitivos, principalmente dolor.

5 Página 5 de 12 Luego de una media de 6 meses aparece ataxia asociada a movimientos involuntarios coreicos, distónicos o mioclónicos. Con la progresión del cuadro pueden aparecer rigidez e hiperreflexia, siendo los signos tardíos similares a los de la ECJ esporádica (mutismo aquinético). La supervivencia media es de 14 meses Exámenes complementarios y diagnóstico En la ECJ variante, el EEG no suele mostrar descargas periódicas y la sensibilidad y especificidad de la proteína en LCR es menor que en la forma esporádica. La IRM de encéfalo es sumamente útil para el diagnóstico: en el 90% de los casos se observa aumento de señal en el tálamo posterior (signo del pulvinar). Este signo no es totalmente específico, pero sus otras causas se pueden diferenciar por la clínica de la ECJ. Aparece aproximadamente a los 3 meses de evolución de la enfermedad, pero si una primera IRM es negativa se recomienda repetir el estudio en un tiempo prudencial. Otro procedimiento que puede ser de ayuda en los casos clínicamente inciertos o con IRM negativa es la biopsia de amígdala para demostrar la presencia de PrP Sc en el tejido retículo-endotelial, aunque un resultado negativo no excluye el diagnóstico. 2. RABIA La rabia es una zoonosis causada por un virus que infecta animales domésticos y salvajes y se propaga a las personas a través del contacto con la saliva infectada a través de mordeduras o arañazos. En el humano produce una encefalitis fatal que no tiene tratamiento, por lo que el diagnóstico temprano y la profilaxis postexposición cobran importancia fundamental. 2.1 Epidemiología y etiología El virus que produce la rabia pertenece a la familia Rhabdoviridae, género Lyssavirus (serotipo 1). Es un virus ARN con cadena negativa. Está presente en todos los continentes excepto en la Antártida, pero más del 95% de las muertes humanas se producen en África y Asia. Cada año mueren por esta enfermedad más de personas y más de reciben profilaxis post exposición (PPE). Los perros están relacionados con el 99% de las muertes humanas.

6 Página 6 de Fisiopatología El virus ingresa al organismo por soluciones de continuidad en la piel o por contacto con mucosas o tracto respiratorio y desde el sitio de entrada llega al músculo. En esta etapa de la infección suele haber replicación local para aumentar el inóculo y es en esta fase en la cual la PPE es útil. Desde el músculo viaja (vía nervio periférico) al sistema nervioso central (SNC) y de vuelta por el nervio periférico a los tejidos. No está claro el mecanismo de daño del SNC aunque podrían estar implicadas las interferencias en la neurotransmisión y el sistema de opioides endógenos, así como el aumento de la producción de óxido nítrico. La respuesta inmune del huésped es, por lo general, insuficiente para detener el avance de la infección e incluso parecería contribuir a la progresión de la enfermedad, ya que los pacientes que presentan respuesta celular suelen evolucionar con formas encefalíticas y progresión más rápida a la muerte. 2.2 Presentación clínica El período de incubación suele ser de 1 a 3 meses, pero puede variar de días hasta más de 1 año. Los síntomas iniciales suelen ser los de cualquier infección viral (fiebre, cefalea, malestar general) junto con dolor y parestesias cerca o en el sitio de exposición, mioedema y, en ocasiones, cambios sutiles en la personalidad o la función cognitiva. La enfermedad puede adoptar 2 formas: Rabia furiosa (encefalítica): se caracteriza por la presencia de hidrofobia, delirio, agitación, hiperactividad, convulsiones y aerofobia. Suelen aparecer además signos de disfunción hipofisaria, arritimias (taquicardia o bradicardia supraventriculares), alteraciones respiratorias (hiperventilación, respiración atáxica, apneas), signos de falla autonómica (midirasis, anisocoria, pilorección, salivación, sudoración). El cuadro progresa hacia el coma, luego del cual los pacientes fallecen en 1 a 2 semanas. Rabia paralítica (muda): en estos casos predomina el compromiso de médula espinal y tronco encefálico por lo que los pacientes no presentan hidrofobia, aerofobia, hiperactividad ni convulsiones. Los hallazgos iniciales son una parálisis ascendente similar al síndrome de Guillain-Barré o una cuadriparesia simétrica. Los signos meníngeos suelen ser notorios en ausencia de deterioro del sensorio, aunque con la progresión del cuadro aparecen confusión y coma. Además de los síntomas neurológicos los pacientes pueden presentar hipotensión arterial, trastornos gastrointestinales (hemorragias, vómitos, diarrea, íleo), trastornos cardiológicos

7 Página 7 de 12 (miocarditis, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva). En ambas formas la progresión desde el inicio de los síntomas hasta el coma tarda de 2 a 14 días y los pacientes mueren en un promedio de 18 días desde el comienzo del cuadro. 2.3 Exámenes complementarios y diagnóstico No hay exámenes complementarios que sirvan para diagnosticar rabia en los seres humanos antes de la aparición de las manifestaciones clínicas, e incluso el diagnóstico clínico puede ser difícil si no aparecen manifestaciones típicas. El LCR es anormal en una minoría de los casos en los que se observa pleocitosis linfocítica, glucorraquia normal e hiperproteinorraquia (<100 mg/dl). El gold standard para el diagnóstico consiste en la detección de antígenos de rabia en tejido cerebral o muestra de piel mediante el uso de anticuerpos fluorescentes por biopsia o autopsia. Además se puede detectar por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) la presencia de ARN viral en LCR, saliva o piel. 2.4 Tratamiento La rabia humana no tiene tratamiento, por lo que es fundamental la PPE adecuada para cada caso, que puede prevenir la aparición de síntomas y la muerte. La PPE consiste en: Tratamiento local: consiste en intentar eliminar el virus de la rabia del lugar de infección con métodos químicos o físicos. Se recomienda el lavado inmediato de la herida durante 15 minutos con agua y jabón, detergente, yodopovidona u otra sustancia que mate al virus. Vacunación antirrábica Inmunoglobulina antirrábica En la tabla 2 se mencionan las recomendaciones para PPE según el tipo de exposición. Otros factores a tener en cuenta para definir si se debe indicar PPE son la probabilidad de que el animal en cuestión tenga rabia, las características clínicas del animal y la posibilidad de someterlo a observación y pruebas de laboratorio. En los países en desarrollo el hecho de que el animal esté o no vacunado no debe influir en la toma de decisión.

8 Página 8 de MENINGOENCEFALITIS POR ARBOVIRUS Los arbovirus son virus ARN de cadena simple transmitidos por artrópodos, generalmente por mosquitos. Se conocen tres familias: togavirus (flavivirus y alfavirus), bunyavirus y reovirus. Si bien muchas de las infecciones en humanos son asintomáticas o cursan con un cuadro seudogripal, algunos arbovirus son capaces de producir compromiso neurológico de variados niveles de gravedad. No es el objetivo de este documento hacer una revisión exhaustiva acerca de la patología neurológica asociada a arbovirus sino mencionar las características fundamentales de los cuadros relacionados a los arbovirus que circulan en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires: dengue y virus de la encefalitis de Saint Louis (ESL). 3.1 Dengue Epidemiología y etiología Es la causa más frecuente de infección por arbovirus en humanos, con una tasa de incidencia en el Cono Sur de : habitantes en 2009 según la OMS. Es un flavivirus con 4 serotipos (DEN1 a DEN4) y su vector es el mosquito (Aedes aegypti o A. albopictus) Fisiopatología Las manifestaciones neurológicas pueden darse por múltiples mecanismos: edema cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia microcapilar, hiponatremia, falla hepática, producción de metabolitos tóxicos, anoxia cerebral, fijación de inmunocomplejos e invasión directa del virus (DEN2, DEN3) Presentación clínica Hay 2 formas de presentación clínica frecuente: dengue clásico (síndrome gripal) y dengue hemorrágico. A nivel neurológico se han descripto las siguientes manifestaciones: Meningoencefalitis: fiebre, cefalea, convulsiones, delirio, meningismo y, con menor frecuencia, signos de foco neurológico. Debilidad muscular aguda. Encefalomielitis aguda diseminada. Accidente cerebrovascular hemorrágico

9 Página 9 de 12 Mielitis Neuropatía óptica Manifestaciones posteriores al dengue agudo: síndrome de Guillain Barré, epilepsia, temblor, amnesia, demencia Diagnóstico El diagnóstico de la infección por dengue se basa en la detección de IgM contra el virus por inhibición de hemaglutinación, ELISA o detección de ARN viral (PCR en tiempo real, inmunofluorescencia, hibridación molecular). Cuando hay compromiso neurológico se recomienda realizar IRM de encéfalo con contraste, EEG y punción lumbar. En la IRM de encéfalo se puede observar: edema, hipodensidades temporales u occipitales, realce meníngeo, lesiones hiperintensas en T2 medulares o en globo pálido. El EEG suele mostrar ondas lentas difusas o focales. En el examen de LCR se observa pleocitosis linfocitaria, con glucorraquia y proteinorraquia normales. Algunos autores sugieren también realizar determinaciones de complemento, ya que los niveles reducidos de C3, C4 y C5 se correlacionan con la gravedad del compromiso neurológico Tratamiento Al igual que en el dengue sin compromiso neurológico, el tratamiento es de sostén. 3.2 Virus de la ESL Epidemiología y etiología El virus de la ESL es un flavivirus cuyo vector es el mosquito Culex spp. Hasta 2010 en Argentina se habían reportado casos en la región central (Córdoba, Entre Ríos), pero ese año se detectaron los primeros casos autóctonos en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. El último brote reportado en Argentina fue en El virus de la ESL presenta un ciclo mosquito-ave-mosquito y los humanos se infectan mediante la picadura del mosquito, pero no son huéspedes efectivos para propagar la infección.

10 Página 10 de Presentación clínica La mayoría de las infecciones por virus de la ESL son asintomáticas, pero en alrededor del 1% de los casos se presentan manifestaciones clíncas. Es importante recalcar que la gravedad del cuadro está relacionada con la edad del paciente y aproximadamente el 90% de los adultos mayores que contraen la infección evolucionan con encefalitis. La mortalidad es de 20%, mientras que el 25% de los pacientes quedan con secuelas. Hay descriptas 3 formas clínicas: Encefalitis Meningitis ascéptica Cefalea febril Las variantes graves están marcadas por un inicio abrupto caracterizado por cefalea, fiebre, mareos, náuseas, y malestar general. La mayoría de los casos se recupera espontáneamente, pero unos pocos presentan síntomas de compromiso del SNC (rigidez de nuca, confusión, temblor, convulsiones, compromiso de pares, deterioro del sensorio que puede llegar al coma) Diagnóstico Al igual que con otros arbovirus, se confirma mediante el hallazgo de IgM en suero y LCR por MAC-ELISA. Entre los exámenes complementarios que pueden aportar datos positivos cabe mencionar: IRM de cerebro: puede ser normal o mostrar lesiones hiperintensas en T2 y FLAIR en los lóbulos temporales. Punción lumbar: se puede hallar un aumento de la presión de apertura y el LCR suele tener las características de las infecciones virales (pleocitosis linfocitaria, hiperproteinorraquia y glucorraquia normal).. EEG: se observan ondas lentas difusas Tratamiento El tratamiento es de sostén.

11 Página 11 de 12 Tabla 1. Enfermedades por priones Enfermedad Vía de transmisión Ingesta de alimentos contaminados con proteínas ECJ variante provenientes de animales enfermos, en general bovinos con encefalopatía espongiforme bovina. ECJ esporádica Desconocida. Mutación somática o conversión espontánea de PrP c en PrP Sc. ECJ iatrogénica Exposición por transfusión de sangre o procesos quirúrgicos. ECJ familiar Mutaciones en células germinales del gen PRNP. Síndrome de Gerstmann- Straüssler-Scheinker Asociado con mutaciones en células germinales del gen PRNP. Insomnio fatal familiar Asociado con mutaciones en células germinales del gen PRNP. Kuru Canibalismo ritual. Tabla 2. PPE para rabia humana Tipo de exposición PPE Alimentación de animales, contacto, o Ninguna lameduras en zonas con piel intacta. Mordisqueo de piel con cubierta, arañazos o abrasiones menores sin sangrado Mordeduras o arañazos transdérmicos únicos o múltiples, lameduras sobre piel no intacta; contaminación de mucosas por lameduras; exposición a murciélagos. Vacunación y tratamiento local de la herida inmediatos Vacunación y administración de inmunoglobulina antirrábica inmediatas; tratamiento local de la herida.

12 Página 12 de 12 Bibliografía 1. Knight R. Creutzfeldt-Jakob Disease: a rare cause of dementia in elderly persons. CID 2006; 43: Knight R, Will RG. Prion Diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75 (Suppl 1): i36-i Depino A, Mathieu P, Ferrari C, Pitossi F. Respuesta inmunitaria en las enfermedades neurodegenerativas en Correale J, Villa A, Garcea O. Neuroinmunología Clínica. Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, Bleck TP, Rupprecht CE. Virus de la Rabia en Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas. Principios y Práctica. Tomo 1. 5ª ed. 1ª reimp. Buenos Aires: Médica Panamericana, Trad: Diana S. Klajn. 6. Alerta epidemiológica: Nuevos casos de Encefalitis de San Luis en ciudad y provincia de Buenos Airs, república Argentina. En new.paho.org/hq/dmdocuments/2010/alert_epi_2010_31:marz_encefalitis_san_luis 7. Christie C, González LA, Jaureguiberry A, Rr RC. Encefalitis de St. Louis: tres casos autóctonos en la Ciudad de Buenos Aires. Neurología Argentina 2010; Supl: Brito Ferreira ML, Gomes Cavalcanti C et al. Manifestações neurológicas de Dengue. Arq Neuropsiquiatr 2005; 63(2-B): Solomon T. Flavivirus encephalitis. N Engl J Med 2004; 351: Spinsati L, Ré VE, Díaz MP, Contigiani MS. Age-related seroprevalence study for St. Louis encephalitis in a population from Cordoba, Argentina. Rev Inst Med Trop S Paulo 002; 44(2):