Principios para la utilización de Fármacos en el Tratamiento de las Infecciones Víricas

Transcripción

1 FARMACOLOGÍA CINICA Principios para la utilización de Fármacos en el Tratamiento de las Infecciones Víricas

2 Ciclo de replicación de un DNA virus Goodman-Gilman 9th edition

3 Ciclo de replicación de un RNA virus Goodman-Gilman 9th edition

4 Mecanismos de Acción de los Fármacos Antivirales Fase de Replicación Viral Entrada en la Célula Anclaje Internalización Decapsidación Liberación de Genoma Viral Transcripción del Genoma Viral Transcripción del mrna Viral Replicación del Genoma Viral Traducción de Proteínas Virales Proteínas Reguladoras Proteínas Estructurales Mecanismo de Acción Selectivo Anticuerpos Antireceptor,Señuelos de Receptores. Bloqueantes de canales Iónicos, Estabilizadores de la Cápside, Inhibidores de las Proteinas de Fusión. Inhibidores de DNA Polimerasa, de RNA Polimerasa, Transcriptasa Inversa, Helicasa, Primasa, Integrasa. Oligonucleótidos Sin Sentido, Ribozimas Inhibidores de Proteínas Reguladoras. Interferones, Ribozimas, Oligonucleótidos Sin Sentido. Modificaciones Post-Traducción Escisión, Proteolisis, Glicosidación Ensamblaje del Virión Liberación del Virus Liberación Citolisis Goodman & Gilman s. The Pharmacological basis of Therapeutics 9 th edition. Inhibidores de Proteasas Interferones, Inhibidores de Proteínas de Ensamblaje. Anticuerpos Antivirales, Linfocitos Citotóxicos.

5 FARMACOS ANTIVIRALES Principios de Terapéutica y Quimioprofilaxis antiviral Los Fármacos Antivirales deben poseer un elevado grado de Selectividad. Su evaluación farmacodinámica in vitro o sobre modelos experimentales es compleja. La información sobre sus características farmacocinéticas es a menudo escasa. Su eficacia (y a veces su toxicidad) están relacionadas con la competencia inmunológica del paciente. Su actividad es restringida al actuar sobre un órgano diana muy específico. Desarrollo de Resistencias. La mayoría solo son eficaces durante la fase de Replicación viral y no sobre los virus Latentes. La utilización óptima de los antivirales precisa de la realización de un diagnóstico clínico correcto.

6 ANTI-RETROVIRALES Inhibidores de la Transcriptasa Inversa. Nucleósidos No Nucleósidos Inhibidores de Proteasas. Inhibidores de Integrasa.

7 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos: AZT Zidovudina DDI Didanosina DDC Zalcitabina 3TC Lamivudina D4T Estavudina No Nucleósidos NVP Nevirapina Delavirdina Efavirenz

8 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos Inhiben la Transcriptasa Inversa, actuando como falsos Nucleótidos. Impiden la Infección de nuevas células. Farmacocinética Aceptable Biodisponibilidad Oral. Escasa penetración en LCR (excepto AZT). Eliminación Renal Rápido desarrollo de Resistencias Virales Tratamiento Combinado. Toxicidad Mielotóxicos (AZT). Anemia, Trombopenia. Neurotóxicos y Pancreatotóxicos (DDI, DDC). Meurotóxicos y Mielotóxicos (D4T).

9 Nucleósidos Anti-Retrovirales. Farmacocinética Parámetro Biodisponibilidad (%) ZIDOVUDINA (AZT) DIDANOSINA (DDI) ESTAVUDINA (D4T) ZALCITABINA (DDC) AUC- Ingesta (%) No 15 T1/2 Plasm.(h) T1/2 Cel. (h) Ratio CSF/Plasma Unión Prot.(%) < 5 No < 4 Metabolismo Glucuronoconjugación Metab. Purinas?? Excr. Renal. (%) Ajuste Dosis sí CL cr (ml/min) < 10 Insuf. Hepática < 60 < 50 < 40 Goodman & Gilman s. The Pharmacological basis of Therapeutics 9 th edition.

10 ANTI-RETROVIRALES Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleósidos Estructura química No Nucleotídica. Nevirapina = Diazepina. Inhiben la Transcriptasa Inversa. No necesitan ser fosforilados. Espectro más reducido que los Nucleósidos. No son activos frente al VIH tipo 2. Menor eficacia frente al VIH-1 Tipo 0. Rápido desarrollo de Resistencias Virales. Toxicidad: Delavirdina: Reacciones exantemáticas. Efavirenz: Erupciones cutáneas, alt. SNC, alt. Hepáticas.

11 Inhibidores de Proteasas Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Indinavir (IDV) Nelfinavir (NFF)

12 INTERFERONES Grupo de Proteínas Inducibles sintetizadas por Linfocitos, Fibroblastos, otras Células del organismo y Biotecnología. Impiden la síntesis de proteínas virales. Según su origen: Interferón α: Interferón Leucocitario Tipo 1. Interferón β: Interferón Fibroblástico Tipo 1. Interferón γ: Interferón de Leucocitos T. Toxicidad. Síndrome Pseudogripal, Toxicidad Medular, Gastrointestinal. Indicaciones: Hepatitis B y C. Leucemias y Linfomas. Infecciones por CMV, HVs.

13 Topicos Nistatina Griseofulvina Sistémicos Azoles Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Amfotericina B Terbinafina Antifúngicos