Enfermedad degenerativa del SNC. Alzheimer. Trastorno progresivo movimientos musculares 80% Afecta 1% población > 65 años

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Jorge Rivero Herrero
hace 7 años
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1 Enfermedad de Parkinson Fármacos antiparkinsonianos Enfermedad degenerativa del SNC 2ª enfermedad degenerativa tras el Alzheimer Dra. Carmen Montiel Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid Trastorno progresivo movimientos musculares Incidencia Correlación con pérdida acelerada de neuronas DA vía nigroestriada Afecta 1% población > 65 años 80% Prevalencia aumenta con edad (3% > 75 años) 20% enfermos tienen < 50 años Mec. etiopatogénicos Predisposición genética (10 %) (mutaciones genes -Sinucleina, LRRK2 y Parkina) 1817 J. Parkinson Tto. empírico 1865 Anticolinérgicos 1960 DA Tto. racional Toxinas ambientales Acumulación de peróxidos y radicales de oxidación: Por metabolismo anómalo de dopamina por MAO-B Hipofuncionalidad de los sistemas enzimáticos depuradores 1

2 Control tónico y continuo de actividad motora por DA Estrategia Terapéutica hiperactividad colinérgica central ACh actividad dopaminérgica central DA GABA Tratamiento neuroprotector Tratamiento quirúrgico Inhibición hiperactividad colinérgica Anticolinérgicos centrales Bloqueo receptores muscarínicos Efecto antiparkinsoniano moderado Mayor eficacia frente a temblor Inhibición hiperactividad colinérgica Anticolinérgicos centrales Trihexifenidilo Prociclidina Biperideno Efectos Adversos 1. A nivel periférico Sequedad boca, Estreñimiento, retención urinaria Trastorno acomodación visual 2. A nivel central Agitación, alucinaciones Confusión mental Anticolinérgicos centrales Se utilizan para tratar temblor Fases iniciales de la enfermedad No administrar a > 70 años 2

3 Incremento actividad dopaminérgica central Sustitutivo: L-Dopa Incremento actividad dopaminérgica central Sustitutivo: L-Dopa Agonistas dopaminérgicos Inhibidores catabolismo L-Dopa (1967) isómero levo Metabolismo periférico L-Dopa L-aminoácido-aromático decarboxilasa Metabolismo periférico L-Dopa L-aminoácido-aromático decarboxilasa X Naúseas y vómitos Hipotensión postural Arritmias Inhibidores D.D. Periférica Carbidopa Benserazida Inhibición metabolismo periférico L-Dopa Precauciones Advertir paciente de pigmentación marrón de orina y saliva por melanina (producto oxidación de catecolaminas) 3

4 Efecto terapéutico L-Dopa Mejora importante bradicinesia y rigidez Menor efecto sobre temblor 1/5 1/5 Efectos secundarios centrales de L-Dopa 2/5 1/5 No respuesta Escasa Buena Espectacular Motor Otros Fluctuaciones motoras 1. Esfumación respuesta (wearing off) Fisiopatología de las fluctuaciones motoras? Síntomas controlados (periodo on) Síntomas no controlados (periodo off) D D D 2. Fenómenos ON-OFF (5 años, > 50% pacientes) tiempo 1) Progresión de enfermedad 2) Cambios sensibilidad y/o nº de receptores DA 3) Daño cerebral por exposiciones prolongadas a fluctuaciones plasmáticas de L-Dopa Estrategia para prevenir o aminorar fluctuaciones motoras 1) Evitar las fluctuaciones plasmáticas de L- Dopa (cambios dosis o ritmo, p. liberación sostenida) 2) Administración conjunta y/o sustitutiva de agonistas dopaminérgicos 3) Alargar la t1/2 de L-Dopa con inhibidores de su metabolismo Otros efectos secundarios centrales de L-Dopa 3. Discinesias (80%): movimientos involuntarios anormales 4. Alteraciones psíquicas (15%): depresión 5. Confusión mental 4

5 Farmacocinética Interacciones ORAL L-DOPA L-Dopa T. ACTIVO L-DOPA AA. Aromáticos (metionina, triptófano) aa. aromá áticos Absorción Metabolismo periférico Absorción POBRE Interacciones Agonistas dopaminérgicos (1970s) L-Dopa Agravan Parkinson Crisis hipertensivas RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS Agonistas dopaminérgicos D1 D2 Activan la enzima adenil ciclasa Inhiben la enzima adenil ciclasa D1 D5 D2 D3 D4 5

6 Agonistas dopaminérgicos Agonistas dopaminérgicos versus L-Dopa No ergóticos Apomorfina Ropinirol Pramipexol Rotigotina (parche transdérmico) Ergóticos Bromocriptina Lisurida Pergolida Valvulopatías Ventajas Menos complicaciones motoras Menos frecuencia administración Menos incidencia de discinesias Agonistas dopaminérgicos versus L-Dopa Inhibidores catabolismo de L-dopa Desventajas Mejoría menos sustancial de rigidez y bradicinesia Más caros Más complicaciones psiquiátricas y gastrointestinales Específicos (galactorrea de rebote tras retirada fármaco, alteración función hepática) Entacapona Inhibidor COMT Ortometilación Decarboxilación Cuando se utiliza entacapona? Ventajas de asociación En pacientes ya tratados con L-Dopa+carbidopa que Síntomas Controlados experimentan fluctuaciones de final de dosis L-Dopa T 1/2 muy corta Niveles plasmáticos L-dopa/ IDC/ ICOMT T L-dopa/ IDC 1/2 /COMTI 6

7 Primer fármaco neuroprotector? Inhibidor de la MAO-B Deprenil o Selegilina (1960, Hungria) Revitalizante psíquico Deprenil o Selegilina (1970s) popular en Europa La epidemia de San José 1979, Glenn Davis de la Univ. de Tennessee observa el caso de un varón 23 a. con síndrome parkinsoniano (consumidor drogas de diseño opiaceas fallece autopsia) Descubrimiento casual de MPTP, neurotoxina selectiva frente neuronas DA legilina MAO-B Se 1982 un drogadicto de 42 a. con trastorno paralítico grave ingresa en Santa Clara Valley Medical Center en San José. Una semana después lo hace su hermana. Ambos consumidores de heroína sintética fallecen autopsia) Selegilina MAO-B Tratamiento quirúrgico Cirugía estereotáxica: Palidotomía (indicación en rigidez, acinesia, o discinesias por L-Dopa) Estimulación talámica de alta frecuencia (probable alternativa terapéutica futura para el temblor parkinsoniano resistente a medicación 7

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