Infectología Pediátrica. Actualización en enfermedades infecciosas prevalentes.

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1 1 Infectología Pediátrica. Actualización en enfermedades infecciosas prevalentes. Módulo 1: Generalidades en Infectología pediátrica. Autor: Luis Escosa García Especialista en Pediatría y sus Áreas Específicas. Infectólogo pediátrico con especial dedicación en Infección VIH Pediátrica, Infección Nosocomial y Programas de Optimización del Uso de Antimicrobianos. Coordinador del programa de optimización del tratamiento antimicrobiano en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hospital La Paz, Madrid. Facultativo especialista de Área. Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid. Apartados: 1. Conceptos básicos en Infectología Pediátrica. 2. Aproximación breve a la microbiología y enfermedades infecciosas. 3. Identificación del paciente con posible enfermedad infecciosa. Reglas de predicción clínica. Scores útiles en Pediatría. 4. Valor diagnóstico de las pruebas de laboratorio en la valoración del niño con probable enfermedad infecciosa. 5. Principales antibióticos de uso en Pediatría.

2 2 1. CONCEPTOS BÁSICOS EN INFECTOLOGÍA PEDIÁTRICA Definición: Las enfermedades infecciosas son un conjunto de alteraciones clínicas originadas por las infecciones causadas por organismos como bacterias, virus, hongos y parásitos. Son muchos los microorganismos que viven en nuestro entorno o medio ambiente y en el propio cuerpo humano sin ser dañinos, como cuando existe una colonización, resultando en ocasiones incluso beneficiosos. Solo algunos de estos microorganismos tienen capacidad de causar enfermedades, debido a la propia virulencia del agente o por condiciones especiales del huésped. Una de las características de las enfermedades infecciosas es su capacidad de ser trasmitidas de un enfermo a otra persona produciéndose el contagio en determinadas condiciones. La trasmisión puede ser de persona a persona, ej. Gripe; mediante la ingestión de agua o alimentos contaminados, ej. Salmonelosis y Hepatitis A; picaduras de insectos, ej. Paludismo; mordeduras de animales, ej. Rabia; o exposiciones ambientales como la esquistosomiasis vesical por los baños en agua dulce en lugares endémicos o el tétanos por heridas en zonas rurales. Prevención y tratamiento: Las enfermedades infecciosas pueden prevenirse de diversas formas. La higiene, el lavado de manos y el saneamiento del agua son parte de las medidas que más han influido en el control de estas enfermedades, seguido de las vacunaciones. Muchas enfermedades infecciosas son prevenibles mediante vacunas (ej. Sarampión, rubeola, difteria, diversas formas de meningitis, tétanos etc...) La morbilidad y mortalidad infantil se han modificado de una forma extraordinaria en la época postvacunal. Existen tratamientos muy eficaces contra las enfermedades infecciosas como son los antibióticos, pero solo un uso racional de estos productos garantizará la no generación de resistencias. Importancia y futuros riesgos: Las enfermedades infecciosas infantiles son una parte importante del pasado de la pediatría, del presente y continuará siendo una amenaza para la salud de los niños/as en el futuro. Se trata de la disciplina pediátrica con mayor impacto en morbi-mortalidad infantil en el mundo. La emergencia de enfermedades nuevas, la reemergencia de otras conocidas o la resistencia a fármacos van a ser los grandes retos en los próximos años. Ejemplo de estos son: las enfermedades emergentes como el Ébola, la reemergencia de tosferina con formas graves en lactantes, o los microorganismos multirresistentes, como es el caso de la tuberculosis (en el mundo 105 países han documentado casos de tuberculosis con resistencia extensa a fármacos tuberculostáticos) o Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) etc. Son solo una pincelada de los riesgos futuros para la infancia. Importancia de las enfermedades infecciosas en la salud infantil global: Son la principal causa de morbilidad y mortalidad infantil. Para hacernos una idea, debemos analizar la mortalidad global en menores de 5 años1. Aproximadamente 6,3 millones de niños menores de 5 años mueren cada año, el 51,8 % debido a enfermedades infecciosas. Las causas identificadas de mortalidad en niños de 1-59 meses, en países en vías de desarrollo son: Neumonía Diarrea Paludismo

3 3 Sarampión Entre 2000 y 2010 se registró una disminución de la mortalidad infantil de un 35%. La mortalidad se ha reducido por: Vacunación. Rehidratación oral. Diagnóstico precoz y tratamiento de la neumonía. Uso de mosquiteras tratadas. Las enfermedades infecciosas son uno de los motivos más frecuentes de consulta en Atención Primaria y en los Servicios de Urgencias de los Hospitales en nuestro medio. Mortalidad global en menores de 5 años. Tomado de: Liu L, Oza S, Hogan D, Perin J, Rudan I, Lawn JE et al. Global, regional, and national causes of child mortality in , with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Vol 385. January 31, El estudio de las enfermedades infecciosas está íntimamente relacionado con la epidemiología: Conocemos el impacto de algunas enfermedades infecciosas mediante los sistemas de declaración obligatoria. En la actualidad son 60 las enfermedades de declaración obligatoria, se regula por la Orden SSI/445/2015, de 9 de marzo, publicada en el BOE del 17 de marzo de Estas Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO) se agrupan en categorías según el sistema de registro y notificación. Podemos conocer el peso de algunas enfermedades mediante el Boletín Epidemiológico Semanal en Red. Disponible en: Así mismo podemos conocer la tendencia de las EDO consultando las Series Temporales.

4 4 Disponible en: Listado de enfermedades de declaración obligatoria (EDO) I. Declaración numérica semanal Envío de datos epidemiológicos básicos agrupados en periodos de cuatro semanas Declaración urgente con envío datos epidemiológicos básicos Declaración semanal con envío de datos epidemiológicos básicos Con datos epidemiológicos básicos en un informe anual Campilobacteriosis; criptosporidiosis; encefalopatías espongiformes transmisibles humanas (incluye vecj); enfermedad invasora por Haemophilus influenzae; enfermedad neumocócica invasora; giardiasis; hepatitis C; infección por Chlamydia trachomatis (excluye el linfogranuloma venéreo); salmonelosis; yersiniosis. Cólera; difteria; fiebre amarilla; fiebre del Nilo Occidental; fiebres hemorrágicas víricas; gripe humana por un nuevo subtipo de virus; peste; poliomielitis/parálisis flácida aguda en menores de 15 años; rabia; SARS; viruela*. Botulismo; brucelosis; carbunco (ántrax); dengue; encefalitis transmitida por garrapatas; enfermedad meningocócica; enfermedad por virus Chikungunya; fiebre exantemática mediterránea; fiebre Q; fiebre recurrente transmitida por garrapatas; fiebre tifoidea/fiebre paratifoidea; gripe; hepatitis A; hepatitis B; hidatidosis; infección gonocócica; infección por cepas de Escherichia coli productoras de toxina Shiga o Vero; legionelosis; leishmaniasis; lepra; leptospirosis; linfogranuloma venéreo; listeriosis; paludismo; parotiditis; rubeola/rubeola congénita; sarampión; shigelosis; sífilis/sífilis congénita; tétanos/tétanos neonatal; tosferina; toxoplasmosis congénita; triquinosis; tuberculosis; tularemia; varicela. Herpes zóster. II. Declaración de enfermedades por sistemas especiales Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA). III. Enfermedades endémicas de ámbito regional Enfermedad de Lyme*. * Vacuna no disponible en la actualidad Fuente: Boletín Oficial del Estado y Nuevo listado de enfermedades de declaración obligatoria (EDO) Noticias sobre vacunas web del CAV-AEP

5 5 2. APROXIMACIÓN BREVE A LA MICROBIOLOGÍA Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS Los microorganismos que causan enfermedades infecciosas pueden dividirse en 4 grupos: - Virus - Bacterias - Hongos - Parásitos Virus Son partículas infecciosas de pequeño tamaño, no visibles al microscopio óptico. Contienen ADN o ARN. Los virus necesitan de las células que infectan para su replicación, ello condiciona la respuesta ante la infección viral. Producen diferentes enfermedades que varían desde un catarro común a episodios de gastroenteritis o cuadros muy severos como la rabia, el Ébola y el SIDA. Se relaciona su infección crónica con el desarrollo del cáncer, como en el caso de la hepatitis B o C y el desarrollo de hepatocarcinoma o la infección por el virus del papiloma humano y el desarrollo del cáncer de cuello del útero. Existen virus con ADN como Parvovirus B19, hepatitis B, papilomavirus, adenovirus, herpes simple, citomegalovirus, viruela. Entre los virus que contienen ARN se encuentran poliovirus, hepatitis E, Ébola, hepatitis C, rubéola, rabia, sarampión, gripe, VIH y rotavirus. Existen al menos 19 familias de virus ( Bacterias Son microorganismos procariotas, es decir unicelulares sencillos, sin membrana nuclear ni orgánulos rodeados de membrana (mitocondrias, aparato de Golgi, retículo endoplásmico). Se reproducen de forma asexual por fisión binaria. La pared celular que rodea a las bacterias es muy compleja. Algunos antibióticos actúan en esta pared celular. Existen 2 formas básicas: Pared celular grampositiva, con una gruesa capa de peptidoglicano. Pared celular gramnegativa, con una delgada capa de peptidoglicano y una membrana externa. Cuando las bacterias carecen de pared celular deben vivir en el interior de las células, como es el caso del Mycoplasma. Algunas bacterias poseen plásmidos que le ofrecen ciertas ventajas por el material genético que contiene; por ej. Proporcionan capacidad de resistencia a antibióticos. La clasificación definitiva de las bacterias está por establecerse, ya que esta clasificación se basará en relaciones filogenéticas. La clasificación que usamos debe considerarse provisional. Las propuestas se recogen en el Bergey s manual. Según su morfología se clasifican en 5 grupos: Bacilos Cocos Espirilos Espiroquetas Vibrios Son ejemplos de infecciones por bacterias la gastroenteritis por Campylobacter, el tétanos, la legionelosis etc.

6 6 Hongos Poseen una estructura celular más compleja. Son microorganismos eucariotas, poseen un núcleo bien definido, mitocondrias, aparato de Golgi, y retículo endoplásmico. Pueden existir en forma unicelular (levadura) capaz de replicarse en forma asexual o en una forma multicelular, filamentosa (moho) capaz de replicarse de forma tanto asexual como sexual. De entre el millón y medio de especies de hongos conocido, tan sólo 300 especies son patógenas para el ser humano ( Son microorganismos muy frecuentes en el ambiente, lo que incluye, por ejemplo, la piel del ser humano. En ocasiones es la inmunidad alterada del huésped la que permite la invasión fúngica. Parásitos Son microorganismos de mayor complejidad. Todos son eucariotas, algunos son unicelulares y otros pluricelulares. Su tamaño es variable desde 1-2 µm a la longitud de 10 m de un platelminto. Tienen ciclos de vida complejos. Algunos desarrollan su ciclo en el ser humano y otros atraviesan un conjunto de etapas de desarrollo en diferentes anfitriones animales. Ejemplos de enfermedades parasitarias son paludismo, enfermedad de Chagas, leishmaniasis etc. Puede consultar sobre cualquier parásito en esta web: DPDx - Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern. CDC

7 7 3. IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE CON POSIBLE ENFERMEDAD INFECCIOSA GRAVE. REGLAS DE PREDICCIÓN CLÍNICA. ESCORES ÚTILES EN PEDIATRÍA. El padecimiento de una infección aguda manifestada por fiebre (temperatura superior a 38º C rectal) es uno de los motivos más frecuentes de consulta en Pediatría de Atención Primaria, se calcula que un % de las consultas, así como en Urgencias Pediátricas. Los niños de 3-36 meses, en especial si acuden a guardería, tienen mayor probabilidad de presentar procesos febriles. Aunque la mayoría de estos procesos serán autolimitados, de naturaleza vírica o infecciones leves fácilmente identificables, un pequeño porcentaje supondrá una enfermedad grave. Se requieren habilidades y conocimientos para identificar qué pacientes de los muchos atendidos cada día, pueden tener riesgo de padecer una infección importante. En Atención Primaria menos de un 1% de niños que consultan por una infección aguda serán diagnosticados de una enfermedad grave. Se asume que la incidencia es 5-10 veces más alta en los Departamentos de Urgencia Hospitalarios. Se consideran infecciones graves en la infancia las siguientes: Sepsis (incluyendo bacteriemia) Meningitis Neumonía Infección del tracto urinario complicada (ITUC) Gastroenteritis con deshidratación Osteomielitis y celulitis Aunque en la actualidad las infecciones graves han disminuido en incidencia, debido a, entre otras cosas, la vacunación frente a H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis etc. debemos saber actuar ante este reto pediátrico. Las preguntas se platean en cada nuevo paciente: A quién realizar pruebas complementarias? Cuándo derivar? Debemos usar un antibiótico empíricamente? Tras una anamnesis y examen físico se pueden identificar procesos leves o fáciles de tratar como infección del tracto respiratorio superior, otitis, gastroenteritis. Pero en un 20 % de los casos no será posible averiar el origen de la fiebre, estaríamos ante la denominada fiebre sin foco (FSF)2,3 que se define como la elevación de la temperatura rectal por encima de los 38 C, de menos de 72 horas de evolución, sin conocerse el origen de la misma después de una historia y una exploración física cuidadosas. En niños menores de 3 años un 10 % de los casos de FSF podrían deberse a una enfermedad bacteriana potencialmente grave (EBPG). De ellas las más frecuentes serán: ITU Neumonía Bacteriemia oculta Meningitis en sus fases iniciales Los agentes infecciosos más frecuentemente implicados son: S. pneumoniae N. meningitidis

8 8 H. influenzae S. enteritidis Le aconsejamos ampliar conocimientos sobre el manejo de la fiebre sin foco a través de dos artículos de interés: - Luaces Cubells C, Parra Cotanda C. Fiebre sin foco. Pediatr Integral 2014; XVIII(1): Ruiz Contreras J, Albañil Ballesteros MR. Abordaje del niño con fiebre sin foco. En AEPap ed. Curso de Actualización Pediatría Madrid: Lúa Ediciones 3.0; p La utilización de reglas de predicción clínica o de escores facilita el manejo de los pacientes. La utilidad de los escores es tratar de objetivar la situación con vistas a definir los niveles de gravedad de la enfermedad, así como los riesgos pronósticos de la misma. En el manejo de las infecciones en pediatría, fundamentalmente en la FSF, tienen el interés de ayudar a identificar pacientes que requieran realización de pruebas complementarias, derivación o inicio de tratamiento. Aunque muy utilizados, no siempre solucionan la incertidumbre del manejo del niño con FSF en el que tratamos de descartar una EBPG. En general, estas escalas son muy sensibles, pero poco específicas siendo, por tanto, útiles para descartar al paciente con bajo riesgo de EBPG. Los lactantes menores de 3 meses suelen tener síntomas y signos inespecíficos y el examen físico ha mostrado poca sensibilidad para detectar una EBPG. Sería necesario hacer pruebas de laboratorio (análisis de orina, recuento y fórmula) e incluso PL en algunos casos. Se propone identificar pacientes con bajo riesgo para ser más restrictivos en la realización de pruebas. 1. SCORES PARA EL PACIENTE MENOR DE 3 MESES 1.A. En los lactantes menores de 90 días con FSF, una de las escalas más difundidas son los Criterios de Rochester. Se pretende identificar a los niños con bajo riesgo de infección bacteriana, para hacer un manejo más conservador. Los lactantes que cumplen todos los criterios de Rochester tienen una probabilidad muy baja de tener una infección bacteriana grave. Pero esto no es aplicable a niños de menos de 28 días que, aún con criterios bajos de Rochester, pueden tener EBPG. Criterios de Rochester para identificar lactantes menores de 3 meses de bajo riesgo Buen estado general Lactante previamente sano 1- Edad gestacional mayor de 37 semanas 2- No recibió antibióticos perinatalmente 3- No fue tratado por hiperbilirrubinemia de causa desconocida 4- No está recibiendo actualmente antibióticos 5- No ha sido hospitalizado, previamente, 6- No padece una enfermedad crónica 7- No permaneció hospitalizado tras el nacimiento más tiempo que su madre. No evidencia de infección focal (piel, tejido subcutáneo, hueso, articulaciones u oídos) Valores de laboratorio: 1- Leucocitos en sangre periférica: /mm3 2- Cayados en sangre periférica: < 1500/mm3

9 9 3- Sedimento urinario: menos de 10 leucocitos por campo 4- Menos de 5 leucocitos por campo en una extensión de heces 1.B. Algunos protocolos utilizan la Escala de YIOS (Young Infant Observation Scales) para el manejo de la FSF en lactantes menores de 3 meses. Valores inferiores a 7 de puntuación indicarían bajo riesgo de EBPG. Esta escala podría ser útil para detectar bacteriemia y meningitis, pero no para la infección urinaria. Lo cual es un problema porque en la actualidad, era post-vacunación conjugada, la ITU es la forma más frecuente de EBPG en niños. Parámetro clínico Perfusión periférica Young Infant Observation Scales (YIOS) para menores de 3 meses 1 2 Normal Afectación moderada Sonrosado, extremidades calientes Moteado, extremidades frías 3 Afectación grave Pálido, shock Respuesta social Sonríe o no irritable Irritable, consolable Irritable, inconsolable Nivel de actividad Activo, Actividad No actividad espontáneamente espontánea espontánea o activo vigoroso disminuida solo con estimulación dolorosa Nivel de alerta Nivel de alerta Letárgico, se No se despierta Completamente despierto o dormido, despierta con dificultad, alerta pero despierta brevemente rápidamente Estado/esfuerzo No deterioro/ Compromiso Distrés respiratorio vigoroso respiratorio leve con esfuerzo moderado inadecuado (apnea, (taquipnea >60 rpm, fallo retracciones o respiratorio) quejoso) Tono muscular Fuerte Disminuido Débil Patrón alimenticio Succión vigorosa, Come brevemente, Incapaz de comer ansioso por comer succión débil Puntuación 7 se considera que existe riesgo de enfermedad bacteriana potencialmente grave (EBPG), con una sensibilidad del 76%, una especificidad del 75% y un valor predictivo negativo para detectar EBPG del 96%.

10 10 2. SCORES PARA EL PACIENTE DE 3-36 MESES Para el manejo de la FSF en niños entre 3-36 meses, algunos autores proponen la Escala de Valoración de YALE. Escores por encima de 16 indican riesgo alto de EBPG. Esta escala tiene algún inconveniente pues una puntuación normal no excluye bacteriemia, pero una escala con puntuación alta (gravedad) la predice. ESCALA DE YALE DE OBSERVACION PARA NIÑOS 3-36 MESES. Parámetro clínico Normal Afectación moderada Afectación grave Estado general Alerta Obnubilado No responde Respuesta estímulos a Sonríe, alerta Sonríe o alerta brevemente Inexpresivo Reacción con los padres Contento Llanto intermitente Llanto continuo Calidad llanto Fuerte, tono normal, o no llora Quejumbroso Débil Coloración Rosado Acrocianosis Palidez o cianosis o moteado Hidratación Normal Mucosas secas Signo del pliegue positivo Puntuación 10: bajo riesgo (2,7%) de enfermedad bacteriana potencialmente grave (EBPG); Puntuación entre 11-15: riesgo medio de EBPG (26%); y Puntuación 16: alto riesgo de EBPG (92,3%). En la era post-vacunación conjugada, la incidencia de bacteriemia oculta en niños con buena apariencia y que posteriormente desarrollan sepsis o meningitis, ha disminuido dramáticamente. El empleo de vacunas conjugadas frente a H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis ha cambiado el panorama y el abordaje del niño entre 3-36 meses con FSF. De hecho el antecedente de vacunación completa debe tomarse en consideración a la hora de valorar estos pacientes, pero hay que destacar que incluso la inmunidad de grupo podría beneficiar a niños no vacunados. En la actualidad un 7,2 % de niños con FSF pueden tener una enfermedad bacteriana grave, la causa más frecuente en niños con FSF menores de 5 años es la ITU, con las frecuencias que detallamos a continuación: ITU 3,4% Neumonía 3,4 % Bacteriemia 0,4% Algunos autores proponen modelos de predicción clínica para la enfermedad bacteriana grave, pero manejan 26 ítems y precisan aplicaciones informáticas, no siempre disponibles. Existen otras escalas para valorar al niño con fiebre sin foco? Existe una guía de práctica clínica basada en un sistema de luces de semáforo (verde, ámbar y rojo) para identificar el riesgo de enfermedad grave en niños menores de 5 años, propuesta por el National Institute for Clinical Excellence (NICE).

11 11 La presencia de algún signo o síntoma de la columna roja indica riesgo elevado de enfermedad grave, alguno ámbar muestra riesgo intermedio y la ausencia de síntomas o signos ámbares o rojos se considera de bajo riesgo. Se propone un manejo del niño según el nivel de riesgo determinado por la escala. Es una de las escalas mejor valoradas para descartar infecciones severas en lugares de trabajo con baja o intermedia prevalencia (Centros de Atención Primaria) Puede consultarse en esta dirección. La siguiente tabla la hemos tomado traducida de los algoritmos de Fernández Cuesta MA en esta dirección: Un sistema sencillo para descartar infecciones graves, en especial en lugares de prevalencia baja o intermedia, como Centros de Atención Primaria, (aunque no en lugares de prevalencia alta como Unidades de Urgencias Pediátricas) es el árbol de decisión para la valoración inicial de la probabilidad de una enfermedad grave; se propone decidir evaluaciones más profundas según el resultado. Basado en 4 síntomas propuesto por Van den Bruel y validado por Verbakel. Árbol de decisión basado en 4 parámetros clínicos Sentimiento o corazonada de que algo va mal Disnea Temperatura > 39 º C Diarrea en niños de 1-2,5 años

12 12 Se considera positivo cuando cualquiera de los 4 parámetros propuestos es afirmativo. Este sistema es sencillo de aplicar, no requiere ninguna exploración complementaria, tiene más valor en pediatras con experiencia porque el primer parámetro sentimiento o corazonada del pediatra de que algo va mal requiere tener habilidades para distinguir el malestar o mala apariencia del niño. El mal estado general del niño es el principal signo de alerta. El problema es que ninguna regla de predicción clínica o escalas de valoración proporcionan un diagnóstico perfecto o seguro. En lugares de baja prevalencia o prevalencia intermedia de infecciones graves, el Árbol de decisión de 4 síntomas o la Guía de Práctica Clínica NICE, tienen alta sensibilidad para descartar infecciones graves, aunque siempre con una incertidumbre residual, por lo que en ocasiones hay que salir de dudas empleando exámenes de laboratorio.

13 13 4. VALOR DIAGNÓSTICO DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO EN LA VALORACIÓN DEL NIÑO CON PROBABLE ENFERMEDAD INFECCIOSA El laboratorio de bioquímica. Cuando decidimos hacer pruebas en urgencias de aquellos niños con sospecha de EBPG se debe realizar: Analítica de orina. Por la alta prevalencia de ITU en niños de 2-24 meses con FSF debería ser una de las primeras solicitudes. La presencia de >10 leucocitos/campo, nitritos o bacterias en la tinción de Gram, indica que se debería administrar antibiótico empíricamente hasta la recepción del cultivo. Recuento leucocitario y neutrófilos totales. El punto de corte se sitúa en cifras > leucocitos /mm3. Un recuento de polimorfonucleares > /mm3. Neutrófilos inmaduros > /mm3 y un índice de desviación izquierda > 0,2 son parámetros que asocian riesgo de EBPG en menores de 2 años. Marcadores de inflamación e infección: Proteína C reactiva (PCR) tiene un valor diagnóstico superior al recuento leucocitario, pero su utilidad se limita porque puede tardar en elevarse 6-12 horas. Niveles inferiores a mg/l son tranquilizadores y >30 mg/l sugieren infección bacteriana. Procalcitonina (PCT): Se eleva selectivamente en la infección bacteriana de forma precoz, en las primeras 3-4 horas. Aunque los puntos de corte pueden variar, los más utilizados son: <0,5 ng/ml: patología banal; 0,5-2 ng/ml: infección localizada; >2 ng/ml: EBPG. Para sospechar infección severa se aconseja usar como puntos de corte en niños con FSF niveles de 80 mg/l de PCR y 2 ng/l de PCT. Estos valores proporcionan una especificidad de más del 90%, pero una sensibilidad del 40-50%. Para descartar infecciones graves los puntos de corte aconsejados son PCR 20 mg/l o 0,5 ng/ml de PCT con una sensibilidad superior al 80 % pero una especificidad del 70 %. Los test de diagnóstico rápido: En épocas de epidemia gripal se aconseja realizar test de diagnóstico rápido para gripe y en niños con puntuaciones por encima de 3 para la escala de Centor, el test de diagnóstico rápido para estreptococo. El laboratorio de microbiología. El patrón oro para el diagnóstico etiológico en enfermedades infecciosas es la demostración del microorganismo causante del proceso. El envío de especímenes al laboratorio debe mantener un proceso de calidad, tanto en la toma adecuada de la muestra como en su trasporte y procesamiento. Los errores cometidos en esta fase no podrán ser subsanados por muy bueno que sea el laboratorio de microbiología. Microscopia. Se trata de la observación directa microscópica de un frotis sobre un porta, tras ser sometido a una tinción adecuada: Giemsa, Wright, Gram en el caso de bacterias diversas y hongos, Ziehl- Nielsen para microorganismos ácido alcohol resistentes como micobacterias tuberculosas y atípicas. Puede utilizarse microscopio óptico, de campo oscuro, de contraste de fase, de fluorescencia y microscopio electrónico. Cultivos. Se requiere sembrar la muestra en los medios más adecuados para cada especie sospechada. Existen múltiples medios de cultivo como agar, agar-chocolate, agar MacConkey, Saburaud (hongos) Loewenstein (tuberculosis) etc. Cuando se supone un número muy bajo de microorganismos en el producto a cultivar, se dispone de medios líquidos (BACTEC etc).

14 14 Otras técnicas. Existen métodos modernos (basados en técnicas de espectrometría de masas) que identifican el microorganismo y proporcionan el antibiograma de forma más precoz a las técnicas convencionales. Existen complejos métodos de tipificación genómica de microorganismos aunque no disponibles a todos los niveles. Los cultivos de virus son de especiales características. Métodos para la detección de componentes estructurales o metabolitos microbianos. A veces es necesario disponer de un resultado inmediato sin esperar a los cultivos, obtenido de forma sencilla. En otras ocasiones los microorganismos no son cultivables y debemos estudiar la huella de su presencia en el organismo (P.ej. Serologías). Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Es una técnica de biología molecular mediante la cual conseguimos amplificar la cantidad de ADN de una muestra, lo que permite obtener copias de un fragmento particular de ADN partiendo de un mínimo. Es apropiada para diagnóstico de infecciones en que no es fácil realizar el cultivo o este va a tener poco rendimiento, ej. Tosferina. Otros métodos para la detección de antígenos: Técnicas de inmunoflurescencia (VRS), enzimoinmunoanálisis o ELISA (adenovirus), inmunocromatografía (VIH), aglutinación de látex (rotavirus). Métodos indirectos. Serologías: Se trata de medir la respuesta inmunológica o de anticuerpos, específica ante un agente infeccioso. Además del interés en diagnóstico clínico tienen interés en estudios epidemiológicos. Según el tipo de anticuerpo estudiado, IgM o IgG, pueden ser necesarias una o dos muestras separadas por 2 semanas. Durante la fase aguda, una muestra para estudiar IgM es suficiente, pero en ocasiones se deben determinar los dos tipos de anticuerpos y se requieren dos muestras. Los perfiles serológicos se utilizan mucho en estudios de hepatitis, infecciones congénitas etc. Qué tipo de estudio solicitar? En ocasiones el tipo de enfermedad y el momento evolutivo de la misma es la que marca el tipo de prueba más adecuado. Sería el caso del estudio de tosferina. Cultivos en primeras fases, seguido de PCR y finalmente serología. Destacando que la PCR es el método más eficiente para el diagnóstico.

15 15 5. PRINCIPALES ANTIBIÓTICOS DE USO EN PEDIATRÍA Los antibióticos son, de entre los recursos farmacológicos frente a las enfermedades infecciosas, aquellos agentes con acción específica frente a bacterias. Su diana de acción puede ser la pared celular (P.ej. betalactámicos) u otros procesos moleculares bacterianos intracelulares, como la síntesis proteica a nivel ribosomal (P.ej. Aminoglucósidos o Macrólidos). Pueden ser bactericidas (destruyen la bacteria) o bacteriostáticos (impiden la reproducción). El ser humano convive con millones de bacterias comensales en su organismo, fundamentalmente en tracto digestivo, ejerciendo éstas funciones muy beneficiosas. Los antibióticos no distinguen las bacterias comensales de las bacterias patógenas a la hora de ejercer su acción, por lo que pueden modificar estas poblaciones bacterianas y generar efectos secundarios muy relevantes, además de favorecer el desarrollo de resistencias por eliminación de flora normal y selección de cepas. Una particularidad esencial de los organismos bacterianos, por tanto, es la de poder desarrollar mecanismos de resistencia para eludir la acción de distintos antibióticos. Existe un hecho particular y diferencial propio de los antibióticos (de los antimicrobianos en su conjunto en realidad) respecto a otros fármacos del arsenal terapéutico con el que contamos para el tratamiento de las enfermedades en la infancia: su capacidad de perder eficacia ante el uso inadecuado y de que esta eficacia se vea comprometida en pacientes futuros, no solamente en nuestro paciente actual. Es por este motivo, por el que profundizar en el conocimiento de los antibióticos y seleccionar adecuadamente las necesidades de uso se vuelve una necesidad ecológica para el futuro de la humanidad, ineludible a nivel mundial por la emergencia creciente de bacterias multirresistentes. Principales familias de antibióticos: A. Betalactámicos: - Penicilinas. - Cefalosporinas. - Inhibidores de betalactamasas. - Carbapenemes. - Monobactamas: aztreonam. B. Glicopéptidos: vancomicina, teicoplanina. C. Aminoglucósidos: gentamicina, amikacina, tobramicina, estreptomicina, etc. D. Fluorquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, etc. E. Macrólidos: azitromicina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, josamicina, midecamicina, etc. F. Tetraciclinas: doxiciclina, minociclina, tetraciclina, tigeciclina, etc. G. Sulfamidas: trimetoprima, cotrimoxazol. H. Miscelánea: clindamicina, linezolid, daptomicina, fosfomicina, metronidazol, mupirocina, ácido fusídico, etc.

16 16 A. La familia de los betalactámicos es de uso muy extendido, tanto en el abordaje de infecciones bacterianas comunitarias (P.ej. Faringoamigdalitis estreptocócica, penicilina V) como en el de infecciones nosocomiales (P.ej. Neumonía nosocomial por Gram negativos productores de betalactamasas de espectro extendido, meropenem). Son antibióticos bactericidas, actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular. B. La familia de los glicopéptidos actúa inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana. Son fármacos activos frente a cocos Gram positivos, de uso parenteral y de uso extendido en infección nosocomial (P.ej. Infección asociada a catéter). C. La familia de los aminoglucósidos se une a los ribosomas bacterianos (fracción 30S) para lograr la interferencia o inhibición de la síntesis proteica de la bacteria. Su actividad es bactericida. Su uso es muy frecuente en el tratamiento hospitalario de infecciones, pues no se absorben por vía oral (P.ej. Infección del tracto urinario alta o Pielonefritis). Tienen poca difusión sobre SNC. Como efectos secundarios muy relevantes se encuentran la nefrotoxicidad y la ototoxicidad. D. La familia de las fluorquinolonas interfiere en la síntesis del DNA bacteriano. En general, tienden a utilizarse con precaución en la edad pediátrica, por haberse documentado en estudios con modelos animales efecto tóxico a nivel articular y tendinoso. Este hecho, no obstante, no se ha confirmado en estudios en el humano. Ciprofloxacino es un recurso habitual de tratamiento vía parenteral y posterior vía oral de infecciones nosocomiales por Pseudomonas aeruginosa y otros Gram negativos.

17 17 E. La familia de los macrólidos inhibe la síntesis proteica bacteriana por fijación en la fracción 50S de los ribosomas. Se utilizan habitualmente por vía oral para el tratamiento de infecciones por las siguientes bacterias: Mycoplasma, Legionella, clamidias, etc. La azitromicina se emplea también en el tratamiento de la diarrea del viajero11 moderada a severa. Está contraindicado el uso de azitromicina en QT largo y otras arritmias cardiacas. La resistencia de S. pyogenes a los macrólidos habituales no hace recomendable el tratamiento empírico de faringoamigdalitis aguda con estos antibióticos, salvo en caso de pacientes con hipersensibilidad inmediata a betalactámicos, en cuyo caso se preferirán siempre los macrólidos con 16 átomos de carbono (josamicina, midecamicina). En Asia se están describiendo cepas de Mycoplasma pneumoniae con resistencia a macrólidos, habiéndose identificado aislados con mutaciones genéticas puntuales y peor respuesta clínica al tratamiento de neumonía por este agente y necesidad de otras alternativas terapéuticas. F. La familia de las tetraciclinas interfiere en la síntesis proteica de las bacterias sensibles, con actividad generalmente bacteriostática. Su amplia utilización ha favorecido la aparición de resistencias, pero conservan un importante papel en el tratamiento de infecciones por rickettsias y clamidias. No obstante, se encuentran contraindicadas en niños/as menores de 8 años por su depósito en tejido óseo en formación. G. La familia de las sulfamidas inhiben la síntesis del ácido fólico de las bacterias susceptibles, con acción bacteriostática. Actualmente su uso ha quedado reducido al tratamiento de algunas gastroenteritis e infecciones del tracto urinario, por la emergencia de resistencias.

18 18 Conceptos fundamentales en farmacocinética y farmacodinamia: A. Farmacocinética (PK): Se refiere a la evolución del fármaco en el organismo desde la administración hasta la eliminación. Implica varios procesos: - Absorción: Puede ser inmediata (cuando la administración es intravenosa) o dependiente de la biodisponibilidad, que es particular para cada fármaco y vía de administración (cuando se administra de forma extravascular: vía oral, vía intramuscular, etc.). La biodisponibilidad alta implica que un porcentaje elevado del fármaco administrado alcanza la circulación sistémica. - Distribución: Se refiere a la llegada del fármaco desde el espacio intravascular a los distintos tejidos del espacio extravascular (entre ellos el foco de infección, cuando no se trata de una infección intravascular). Varios factores influyen en la distribución: 1. Factores del fármaco: tamaño molecular; afinidad por los lípidos (y por tanto, capacidad de atravesar membranas celulares con facilidad); unión a proteínas (el antibiótico no unido a proteínas en sangre es el realmente efectivo); concentración intracelular del fármaco (es elevada para algunos fármacos como macrólidos, clindamicina, linezolid, fluorquinolonas, metronidazol, que serán de utilidad para el tratamiento de bacterias intracelulares como Salmonella, Shigella, Listeria, Mycoplasma, etc.) 2. Factores de los tejidos: porcentaje total de agua corporal (cuando es alto, como puede suceder en pacientes con sepsis o insuficiencia cardiaca, por ejemplo) el fármaco precisará de dosis mayores de las esperadas para una llegada adecuada al foco de infección; perfusión tisular (escasa en infecciones con formación de abscesos o sobre material protésico, por ejemplo, con peor distribución); Como concepto general, los betalactámicos pueden mejorar su capacidad de distribución aumentando la concentración en plasma (aumentando la dosis o el intervalo de administración), mientras que en otras familias esto no sucede o es implanteable por la toxicidad que ello supondría. - Metabolismo y eliminación. B. Farmacodinamia (PD): Se refiere a la relación entre la concentración del antibiótico y su actividad antimicrobiana (crecimiento bacteriano en presencia del fármaco). Concepto de Concentración mínima Inhibitoria (CMI): Es la concentración necesaria del antibiótico para inhibir el crecimiento bacteriano. Es específica para cada bacteria y para cada antibiótico. Una herramienta fundamental en Microbiología e Infectología es el Antibiograma15, donde se definen puntos de corte de CMI para clasificar un antibiótico expuesto a una cepa bacteriana como sensible, intermedio o resistente. La interpretación del antibiograma permite predecir la eficacia del tratamiento in vivo. Pueden variar en dependencia de la localización del foco (P.ej. Sistema Nervioso Central tiene valores de puntos de corte de CMI específicos). PK/PD: Relación entre la concentración del antibiótico en el lugar de la infección y su Farmacodinamia. Existen fundamentalmente dos modelos paradigmáticos de PK/PD, conociéndolos podremos comprender la manera óptima de utilizar un antibiótico en concreto para tratar un foco de infección determinado: 1. Tiempo/CMI: El efecto en el foco de infección es mayor cuanto mayor tiempo pase la concentración del fármaco por encima de la CMI. No resulta tan trascendental la cantidad de fármaco, como el tiempo que esa cantidad de fármaco este por encima de la CMI.

19 19 La familia de antibióticos que representa mejor este grupo son los betalactámicos. Se entiende, por tanto, que una infección tratada con este grupo de fármacos deberá contemplar una administración del fármaco en intervalos estrechos de tiempo (cada horas, en dependencia de la gravedad, el foco infeccioso o la CMI documentada). Incluso existen infecciones que pueden precisar de la administración en perfusión continua de betalactámicos. 2. Concentración pico/cmi: El efecto en el foco de infección es mayor cuanto mayor es el pico máximo de concentración que alcanza el fármaco, es independiente del tiempo que ese pico máximo se mantenga por encima de la CMI. La familia de antibióticos que mejor representa este grupo son los aminoglucósidos. Se entiende, por tanto, que una infección tratada con este grupo de fármacos deberá contemplar la administración de un número reducido de dosis al día (incluso una sola vez al día), pero con dosis elevadas en cada administración. Imagen en: Elección racional del tratamiento antibiótico: El uso apropiado de antibióticos se define como la práctica que maximiza el impacto terapéutico a la vez que minimiza la toxicidad y el desarrollo de resistencias. Los factores más importantes para una prescripción antibiótica adecuada son: -La etiología más probable para cada infección, según el foco y la edad del paciente. -El conocimiento del patrón local de resistencias para el microorganismo probablemente implicado. -La selección de un espectro de acción inteligente según las posibilidades etiológicas y la gravedad del cuadro. -Las características farmacocinéticas (absorción, distribución adecuada al foco de infección, etc.). -La toxicidad. -La administración de una dosis e intervalo de administración adecuados, junto con una duración lo más corta posible.

20 20 En España, el 25% de la prescripción antibiótica total se produce en población pediátrica. Además, es conocido que entre el 30-50% de las prescripciones de antibióticos, tanto en atención primaria como hospitalaria, son optimizables desde algún punto de vista. Este hecho, junto con la emergencia de bacterias multirresistentes, ha conllevado el desarrollo en los últimos años de programas de optimización del uso de antimicrobianos (PROA). Guías de interés en PROA: Antimicrobial Stewardship in Australian Hospitals: PROA en hospitales españoles. Documento de consenso GEIH-SEIMC, SEFH y SEMPSPH: ent_usuario=0&pcontactid=&pident_revista=28&ty=58&accion=l&origen=zonadelect ura&web= Desarrollo de PROA en unidades de cuidados intensivos pediátricos en España: Principios básicos para el uso adecuado de antibióticos: 1. Selección del paciente con riesgo de infección bacteriana y selección del antibiótico. Los procesos respiratorios virales en pediatría son muy frecuentes. El tratamiento de procesos como bronquiolitis o asma no debe incluir la antibioterapia salvo en casos muy excepcionales donde se sospeche una sobreinfección bacteriana. Sin embargo, ante la sospecha de una infección bacteriana grave (P.ej. sepsis, meningitis, etc.) el inicio precoz del tratamiento antibiótico parenteral ha demostrado mejoría en la supervivencia. Los distintos puntos de atención sanitaria deben contar con protocolos establecidos de tratamiento empírico de los principales síndromes infecciosos según la epidemiología local. 2. Obtención de cultivos microbiológicos para la posterior reevaluación del tratamiento. Los cultivos microbiológicos adecuados deben obtenerse antes del inicio del tratamiento antibiótico, salvo casos de inestabilidad hemodinámica sin acceso vascular, donde el tratamiento con antibiótico parenteral es prioritario. La evaluación de estos cultivos a las horas de su procesado en el servicio de Microbiología debe ser una práctica integrada en la rutina diaria. La negatividad de estos cultivos acompañada de mejoría clínica del paciente debe hacer considerar la suspensión precoz del tratamiento. El inicio de un tratamiento antibiótico no exige el cumplimiento de un ciclo de tratamiento; ésta es una idea a desterrar de la práctica habitual, pues favorece la emergencia de resistencias. Por el contrario, resultados significativos deben motivar la discusión del antibiograma y el ajuste antibiótico al más apropiado (el de menor espectro posible con características PK/PD favorables para el foco de infección). 3. Dosis, duración e indicación antibiótica adecuadas para el síndrome infeccioso. Las dosis supraterapéuticas o subóptimas así como la administración con intervalos inadecuados pueden favorecer la emergencia de resistencias así como motivar el fracaso del tratamiento o toxicidad. La duración del tratamiento deberá ajustarse a la mínima necesaria. El cumplimiento de estos principios fundamentales no compromete la seguridad de los pacientes y además contribuirá a la reducción en la emergencia de bacterias multirresistentes, un problema creciente a nivel local y mundial.

21 21 BIBLIOGRAFÍA 1. Liu L, Oza S, Hogan D, Perin J, Rudan I, Lawn JE et al. Global, regional, and national causes of child mortality in , with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Vol 385 January 31, Disponible en en enero 2016] 2. Luaces Cubells C, Parra Cotanda C. Fiebre sin foco. Pediatr Integral 2014; XVIII(1): Ruiz Contreras J, Albañil Ballesteros MR. Abordaje del niño con fiebre sin foco. En AEPap ed. Curso de Actualización Pediatría Madrid: Lúa Ediciones 3.0; p Bleeker SE, Derksen-Lubsen G, Grobbee DE, Donders AR, Moons KG, Moll HA. Validating and updating a prediction rule for serious bacterial infection in patients with fever without source. Acta Paediatr Jan;96(1): Craig JC, Williams GJ, Jones M, et al. The accuracy of clinical symptoms and signs for the diagnosis of serious bacterial infection in young febrile children: prospective cohort study of febrile illnesses. BMJ 2010; 340:c National Institute for Health and Clinical Excellence. Feverish illness: assessment and initial management in children younger than 5 years. NICE, Verbakel JY, Lemiengre MB, De Burghgraeve T, et al. Validating a decision tree for serious infection: diagnostic accuracy in acutely ill children in ambulatory care. BMJ Open 2015;5:e doi: /bmjopen Disponible en 8. Verbakel JY, Van den Bruel A, Thompson M, Stevens R, Aertgeerts B, Oostenbrink R et al. European Research Network on Recognising Serious Infection (ERNIE). How well do clinical prediction rules perform in identifying serious infections in acutely ill children across an international network of ambulatory care datasets? BMC Med Jan 15;11:10. doi: / Van den Bruel A, Thompson MJ, Haj-Hassan T, Stevens R, Moll H, Lakhanpaul M et al. Diagnostic value of laboratory tests in identifying serious infections in febrile children: systematic review. BMJ Jun 8;342:d3082. doi: /bmj.d Esparza Olcina MJ. Descripción general de los principales grupos de fármacos antimicrobianos. Antibióticos. (v.2/2008). Guía-ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea] [actualizado el 22/11/2008; consultado el 07/01/2016. Disponible en CDC. Health Information for International Travel (Yellow Book). Chapter 7. International Travel with Infants & Children. Diarrhea Kawai Y, Miyashita N, Kubo M, Akaike H, Kato A, Nishizawa Y et al. Therapeutic Efficacy of Macrolides, Minocycline, and Tosufloxacin against Macrolide-Resistant Mycoplasma

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