En este tipo de estudios, el objetivo es comparar grupos de observaciones evaluadas en condiciones diferentes.

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1 MODULO II (Parte 1) ESTUDIOS COMPARATIVOS Introducción y objetivo Tipos de estudios comparativos Tipos de variables Diseños principales en estudios comparativos Índices de asociación Introducción y objetivo En el presente capítulo se abordarán los estudios comparativos. El objetivo de este tipo de estudios consiste en comparar dos grupos de unidades experimentales, dos poblaciones o dos medidas diferentes. En términos de diseño existen numerosas particularidades a tener en cuenta que afectan a la validez del estudio, y en definitiva el grado de solidez de las conclusiones. Objetivo En este tipo de estudios, el objetivo es comparar grupos de observaciones evaluadas en condiciones diferentes. Comparar sujetos que han seguido pautas de Tratamiento diferentes Comparar sujetos expuestos a cierto factor potencialmente perjudicial frente a sujetos no expuestos Comparar diferentes condiciones evaluadas en los mismos sujetos Al mismo tiempo, los estudios comparativos permiten comparar grupos en dos situaciones que experimentalmente difieren en gran medida y deberán ser tratadas con gran detalle: Comparar Tratamientos: Determinar el efecto de una terapia en la mejora de la función de un paciente, por ejemplo en términos de eficacia, seguridad y tolerancia. Comparar niveles de exposición a determinado factor de riesgo: Estudiar los efectos de agentes potencialmente perjudiciales, su morbilidad y mortalidad. La principal diferencia entre estos dos tipos de estudio consiste en que en la primera situación, existe la posibilidad de diseñar un buen experimento. 1

2 Tipos de estudios comparativos Existen numerosas formas de clasificar los estudios comparativos, a continuación se comentan los criterios principales a tener en cuenta. Tipos de estudios comparativos según las conclusiones Tipos de estudios comparativos según particularidades Tipos de estudios comparativos según las conclusiones En función del tipo de conclusiones (y objetivo final) a las que se desee llegar, el estudio será más o menos complejo. Existen básicamente tres tipos de estudios según las posibles conclusiones: Estudios Exploratorios El objetivo final consiste en descubrir e investigar Suelen tener muchos objetivos simultáneos Son estudios de dimensiones reducidas, es decir, pocos sujetos y pocas variables evaluadas Para poder centrar el experimento en cierto perfil de sujetos, los criterios de selección de individuos son restrictivos Habitualmente son estudios realizados en un único centro Este tipo de estudios suelen pertenecer a una fase inicial de la investigación Estudios Confirmatorios El objetivo final consiste en demostrar y extrapolar Suelen tener un objetivo concreto, habitualmente único Para poder ofrecer resultados precisos, son estudios de dimensión elevada, es decir, muchos sujetos, pero al mismo tiempo con muchas variables para ofrecer un control riguroso de los fenómenos estudiados Para poder extrapolar los resultados a una población de referencia amplia, los criterios de selección son amplios Habitualmente consisten en estudios multicéntricos Permiten llegar a conclusiones robustas en relación a la hipótesis experimental o de trabajo En este tipo de estudios suele existir un protocolo escrito y firmado anteriormente a la realización del análisis donde se detallan de manera clara los objetivos primarios y secundarios y las respectivas hipótesis Estudios Mixtos Siendo intrínsecamente estudios confirmatorios, una parte de los objetivos pueden ser evaluados de forma exploratoria. Tipos de estudios comparativos según particularidades del diseño En función de los objetivos del estudio, del número de tratamientos que se quieran comparar, de la disponibilidad de pacientes y del proceso de recogida de datos se pueden seleccionar diseños particulares, como pueden ser: Estudio controlado: Estudio cuyo objetivo es evaluar una intervención experimental frente a una intervención control. Todos los estudios comparativos tienen que ser controlados. Estudio con asignación aleatoria: Estudio en el que las unidades experimentales son asignadas de forma aleatoria a cada uno de los grupos de tratamiento. En los estudios donde se evalúan tratamientos es posible llevar a cabo asignación aleatoria. Por ejemplo los ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria (ECCA) son claves para demostrar la eficacia y seguridad de los tratamientos experimentales. En los estudios donde se evalúan factores de riesgo (agentes potencialmente perjudiciales para los pacientes) no es posible llevar a cabo ningún procedimiento de asignación aleatoria por motivos éticos. Estudios prospectivos: Estudio en el cual los individuos participantes son observados durante determinado periodo de tiempo de forma prospectiva. En cierto sentido, en los estudios prospectivos, los datos de interés son generados después de seleccionar los sujetos. Al finalizar el periodo de estudio se 2

3 evalúa la condición o evolución de los sujetos en función de las características de los mismos (tratamiento recibido o grado de exposición a un factor de riesgo). Estudios retrospectivos: Estudio donde los sucesos de interés han ocurrido antes del inicio del mismo. Se selecciona la muestra del estudio y se observa su pasado a partir de su historial clínico. Este tipo de estudios serán siempre exploratorios puesto que las conclusiones a las que se podrá llegar serán siempre muy débiles. Estudio observacional: Estudio dónde el investigador tiene un control mínimo de los sucesos. Los estudios sobre factores de riesgo son observacionales, en cambio, los ECCA no. Las relaciones entre las características de los sujetos y las medidas de interés son estudiadas sin la intervención del investigador. Las encuestas, estudios de mercado o los estudios epidemiológicos son de esta clase. En los estudios observacionales no es posible llevar a cabo la asignación aleatoria. Todos los estudios donde se evalúen factores de riesgo y todos los estudios donde se evalúen tratamientos sin que se realice una asignación aleatoria serán observacionales. Estudios longitudinales: Estudio dónde los participantes son evaluados repetidas veces a lo largo del tiempo. Los estudios prospectivos suelen ser estudios longitudinales. Excepcionalmente, algunos estudios retrospectivos también pueden ser longitudinales. Estudios transversales: Estudio dónde los participantes son evaluados únicamente en una ocasión. Las encuestas son estudios de este tipo. Estudios multicéntricos: Estudio realizado simultáneamente en diferentes localizaciones. Suelen ser estudios controlados y confirmatorios. Este tipo de estudios permiten extrapolar los resultados a poblaciones más amplias. Estudios piloto: Estudio a pequeña escala llevado a cabo antes de un estudio de mayor envergadura con el objetivo de obtener información e identificar problemas. Todos los estudios piloto son exploratorios. Revisión sistemática de estudios: Estudio realizado para evaluar simultáneamente las evidencias proporcionadas por diferentes estudios realizados con idéntico objetivo pero presuntamente bajo distintas condiciones. Tipos de variables Una vez ya se ha seleccionado el diseño del estudio, es necesario identificar las variables primarias y concretar su rol. Variable Respuesta principal (Endpoint): Variable de mayor relevancia entre aquéllas que se identifican directamente con la respuesta clínica al tratamiento, intervención o exposición a un agente perjudicial. Debe estar íntimamente relacionada con el objetivo principal. Las posibles evidencias de diferencias entre los grupos de estudio se basan en su análisis. Normalmente se recoge en diversas ocasiones para poder evaluar mejor su evolución. Se trata de una variable predefinida, fiable, validada y justificada Única en los estudios confirmatorios Aparece en la definición de la hipótesis del estudio e interviene en el cálculo del tamaño de muestra Es recomendable no emplear variables respuesta subjetivas, criterios indirectos o categorizaciones del estilo éxito: sí/no Cuando la valoración directa de la respuesta clínica no es factible, puede considerarse el uso de variables indirectas o subrogadas. Variable Respuesta Subrogada: Signo físico empleado en ocasiones en los ensayos clínicos como substituto de una variable respuesta dura (a menudo la mortalidad). Por ejemplo, la Fracción de 3

4 eyección (insuficiencia cardiaca), la presión arterial (hipertensión), la densidad mineral ósea (osteoporosis) o la carga viral (SIDA). Para considerar una variable subrogada como válida, es necesario que cumpla los siguientes requisitos: Debe mostrar una asociación clara en todos los aspectos de la respuesta clínica al tratamiento (tanto positivos como negativos). Debe proporcionar una medida cuantitativa del beneficio clínico en la que puedan ser contrastados los efectos adversos. El grado de evidencias que se obtiene del análisis de variables subrogadas depende de la plausibilidad de la relación biológica y de su valor predictivo demostrado en ensayos epidemiológicos y en ensayos confirmatorios. Variables Respuesta principales (Endpoint) en Oncología En los estudios oncológicos es habitual emplear diferentes variables según el objetivo o la fase de investigación: En los estudios exploratorios y por lo tanto en fases previas de investigación, es habitual emplear los siguientes criterios a modo de variable respuesta principal: Toxicidad, Tolerancia: Farmacocinética, Farmacodinámica Eficacia: Respuesta de la actividad anti-tumoral (Completa, Parcial, Progresión), Tasa de respuesta objetiva, o Tiempo hasta la progresión o fallecimiento del paciente Seguridad: Efectos adversos En los estudios confirmatorios la variable respuesta principal suele ser una variable de eficacia: Tiempo hasta la progresión de la enfermedad o fallecimiento del paciente Tiempo libre de enfermedad (o progresión) Supervivencia global Criterios respuesta secundarios: Variables también asociadas al objetivo general del estudio y a la respuesta clínica al tratamiento pero con menor relevancia, por ejemplo la seguridad (efectos adversos) en el caso de estudios confirmatorios donde la variable principal es de eficacia. Variable Explicativa Principal: Variable que identifica los grupos que se desean comparar. Establece a qué grupo o condición pertenece cada sujeto o evaluación del estudio. En estudios de Tratamiento (o ECCA) es la variable Tratamiento administrado. En estudios de Daño es la variable Exposición al factor de riesgo: Sí/No Variables Explicativas Secundarias: Características propias de los sujetos en estudio que pueden contribuir a explicar la variable respuesta. En particular, constituyen variables explicativas secundarias la información sociodemográfica de los pacientes, su estado clínico inicial (antes de empezar el tratamiento) y los posibles factores de riesgo o pronóstico. El investigador debe recoger información sobre todas y cada una de las variables que potencialmente pueden influir en la respuesta al tratamiento: sexo, edad, antecedentes, síntomas iniciales,... Variables de control: Variables complementarias recogidas para facilitar el control del estudio: Identificación del paciente, criterios de inclusión o exclusión, aspectos del cumplimiento de la pauta de medicación, etc. 4

5 Diseños principales en estudios comparativos Diseños para estudios controlados con asignación aleatoria Diseños para estudios para evaluar un factor de riesgo Validez en estudios controlados con asignación aleatoria Validez en estudios controlados para evaluar factores de riesgo Diseños para estudios controlados con asignación aleatoria Diseño en grupos paralelos: Es el diseño más común en estudios confirmatorios. Los individuos estudiados se distribuyen al azar en diferentes grupos (grupos de tratamiento, niveles de dosis, etc.). Diseño en grupos cruzados: Los individuos estudiados se asignan al azar a una determinada secuencia de dos o más tratamientos. De este modo, se alarga el período de seguimiento pero se disminuye el número de sujetos necesarios para llevar a cabo el estudio. El diseño más común es el diseño cross-over 2x2, empleado habitualmente para demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones diferentes. El diseño en grupos cruzados es mucho más eficaz que el diseño en grupos paralelos, no obstante sólo es factible cuando las situación inicial de los sujetos es reproducible, es decir no es aplicable cuando los pacientes experimental una remisión total de la enfermedad en estudio. 5

6 Diseños para estudios para evaluar un factor de riesgo Estudio de casos y controles: Estudio observacional retrospectivo dónde el investigador analiza uno o más factores de riesgo respecto. Los sujetos son inicialmente clasificados según la presencia (o no) en la actualidad de determinado fenómeno de interés (habitualmente cierto daño). De esta manera los pacientes son clasificados como casos (presencia de daño) o como controles (ausencia). Los factores de riesgo a evaluar son medidos de forma retrospectiva. Estudio de cohortes: Estudio observacional prospectivo dónde el investigador analiza determinadas variables de interés en diferentes grupos de pacientes caracterizados por la ausencia o presencia de determinado factor de riesgo. Se definen dos cohortes diferentes, una de ellas ha sido expuesta inevitablemente al potencial factor de riesgo mientras que los sujetos de la otra cohorte no han recibido la exposición. Tras cierto periodo de tiempo, la presencia de cierto daño en los sujetos de ambas cohortes es evaluada y comparada. Validez en estudios controlados con asignación aleatoria Como se ha comentado en el capítulo dedicado a los estudios descriptivos, existen numerosas fuentes de sesgo que alteran la validez del estudio. Las principales fuentes de sesgo son las siguientes: Sesgo de espectro: la muestra seleccionada no es representativa de todos los sujetos de la población de interés Sesgo de selección: se ha llevado a cabo una mala selección de sujetos Sesgo de no-respuesta: determinado perfil de sujetos no desea participar (o continuar) en el estudio Sesgo del entrevistador: algunos entrevistadores influyen inconscientemente en las respuestas proporcionadas por los entrevistados En el caso de la evaluación de tratamientos, también es necesario incorporar una nueva fuente de sesgo: Efecto placebo: Efecto beneficioso o curativo producido por los tratamientos sin efecto farmacológico. Para poder minimizar la influencia de estas posibles fuentes de sesgo, es habitual llevar a cabo una serie de medidas de control: 6

7 Grupo control: Es necesario que los estudios para evaluar tratamientos o intervenciones incorporen un grupo de referencia o grupo control. Los estudios controlados permitirán comparar la eficacia del tratamiento experimental frente a la eficacia del grupo control. En este sentido, se empleará si es posible un control negativo (por ejemplo un grupo que recibe un tratamiento placebo) o, si es viable, un grupo control positivo (un grupo que recibe un tratamiento de referencia cuya eficacia ya ha sido previamente contrastada). Evaluación enmascarada (ciego): En los estudios controlados es posible llevar a cabo una evaluación enmascarada de los resultados. En este sentido, los pacientes (y posiblemente los evaluadores) no conocen el grupo al que han sido asignados. Este procedimiento permitirá hacer frente al efecto placebo y al sesgo del entrevistador. Asignación aleatoria: En los estudios controlados, es posible llevar a cabo un proceso de asignación aleatoria: cada sujeto es asignado al azar a alguno de los grupos de tratamiento. De esta manera, es posible controlar el sesgo de selección, puesto que en gran medida y gracias justamente al azar, los grupos de tratamiento serán comparables. Estudios multicéntricos y criterios de inclusión apropiados: En los estudios multicéntricos con criterios de inclusión no restrictivos se controlará un posible sesgo de espectro. Análisis de poblaciones ITT y PP: Para poder asegurar que no ha existido ninguna influencia por parte de los sujetos que han abandonado el estudio o incumplido el protocolo de investigación, es habitual analizar dos conjuntos de sujetos: la población ITT y la población PP. La población PP (Per Protocol) corresponde al conjunto de pacientes que han terminado el estudio siguiendo todas las premisas especificadas en el protocolo del estudio. La población ITT (Intention to Treat) corresponde al conjunto global de sujetos que han sido incluidos en el estudio. En este sentido, la población ITT incluye los pacientes que han abandonado el estudio por cualquier causa o han incumplido las pautas de tratamiento previstas, mientras que tales pacientes son excluidos de la población PP. El análisis de ambas poblaciones permite examinar la influencia del sesgo de no-respuesta. Validez en estudios controlados para factores de riesgo Tanto los estudios de casos y controles como los estudios de cohortes para evaluar factores de riesgo estarán sometidos a numerosas fuentes de sesgo y su control será complicado debido a las siguientes particularidades: Ambas tipologías de estudios son observacionales, por lo tanto no será posible llevar a cabo procedimientos de asignación aleatoria ni enmascaramiento. Los estudios de casos y controles tendrán muchas más limitaciones por el hecho de ser retrospectivos. Los estudios de cohortes ofrecerán una mayor confianza por el hecho de ser prospectivos. Mediante comprobaciones a posteriori, es necesario garantizar que los grupos definidos por el grado de exposición al factor de riesgo sean comparables en cuanto a aquéllas características que podrían influir en la variable respuesta. Es decir, es necesario garantizar que los grupos de sujetos Expuestos y No expuestos son parecidos en cuanto a características sociodemográficas, pronóstico inicial y otros factores de riesgo. Finalmente, es necesario garantizar que la duración del estudio (tanto en términos retrospectivos como prospectivos) es suficiente para poder observar los fenómenos o características de interés. 7

8 Índice de asociación Los índices de asociación permiten medir justamente la magnitud de la relación entre la variable respuesta y una determinada variable explicativa. De esta manera se dispone de un instrumento para comparar entre diferentes variables explicativas la magnitud de la asociación con el fenómeno de interés. Es necesario clasificar los diferentes índices de asociación en función de la naturaleza de las variables consideradas: Variable respuesta binaria Riesgo Relativo Odds Ratio Variable respuesta cuantitaiva Tamaño del efecto Correlación Variable respuesta tiempo Hazard Ratio A continuación se describen estos índices de asociación con más detalle: Riesgo Relativo Odds Ratio Tamaño del Efecto Correlación Hazard Ratio Riesgo Relativo Este índice se emplea para cuantificar la asociación entre dos variables binarias, la respuesta y la explicativa. Más en particular, es un índice muy empleado en los estudios exploratorios de factores de riesgo. En este sentido, la variable respuesta sólo tiene dos categorías: Éxito/Fracaso o Enfermo/Sano o Caso/Control, y la variable explicativa también tiene únicamente dos posibilidades: Expuestos/No Expuesto o Tratamiento A / Tratamiento B. El Riesgo Relativo es una tasa entre las proporciones de ocurrencia de cierto evento. Es un índice muy empleado en los estudios de cohortes para determinar la asociación un factor de riesgo y la presencia de daño. Cuando el Riesgo Relativo es igual o próximo a 1, esto indica que las tasas comparadas son de la misma magnitud. Cuando es claramente superior o inferior a 1, las tasas no son iguales. Dado que normalmente en el cálculo la tasa que aparece en el numerador es la tasa de los sujetos expuestos, un Riesgo Relativo superior a 1 indica una mayor tasa de daño en este grupo de sujetos. Ejemplo: Los siguientes datos representan los resultados de un estudio para analizar la relación entre la prevalencia de cierta enfermedad y la exposición a cierto factor de riesgo. 8

9 Riesgo Expuestos (Tasa de enfermos en los sujetos expuestos): 10/30 = 33.3% Riesgo No Expuestos (Tasa de enfermos en los sujetos no expuestos): 25/100 = 25% Riesgo Relativo (Expuestos vs No Expuestos) : 33.3/25 = 1.33 Otras medidas construidas para resumir el grado de asociación entre estas variables empleando la misma información son: Reducción Riesgo Relativo (RRR): 33.3%-25%=8.3% Número Necesario a Tratar = 1/0.083 = 12 (para conseguir evitar un evento) Observación: En estudios de casos/controles no es una medida válida. En el ejemplo, asumiendo que el número de sujetos que forman parte del grupo control hubiese sido diez veces mayor y manteniendo la misma prevalencia en este grupo, se hubieran obtenido los siguientes resultados: Riesgo Expuestos: 10/210 = 4.76% Riesgo No Expuestos: 25/825 = 3.03% Riesgo Relativo: 4.76/3.03 = 1.57 De esta manera, el riesgo relativo sería ahora mayor! En conclusión el Riesgo Relativo a pesar de ser una medida muy intuitiva y de fácil obtención no es una medida válida en los estudios de casos y controles. Una medida alternativa que no se ve afectada por esta inconsistencia es el Odds Ratio. Odds Ratio El Odds Ratio es una medida de asociación empleada al igual que el Riesgo Relativo cuando ambas variables (respuesta y explicativa) son binarias. El Odds Ratio es un cociente de Odds. El Odds es una medida de cuán ventajosa es la ocurrencia de un evento frente a la no ocurrencia del mismo. El Odds para cada grupo (Expuestos/No Expuesto ; Tratamiento A / Tratamiento B), viene dado directamente por una transformación de la probabilidad de evento: Odds = p / (1-p) = Nº Enfermos / Nº Sanos. De forma similar al Riesgo Relativo, cuando el Odds Ratio es igual o próximo a 1, esto indica que los Odds comparados son parecidos. Cuando es claramente superior o inferior a 1, los Odds no son iguales. Dado que normalmente en el cálculo la tasa que aparece en el numerador es el Odds de los sujetos expuestos, un Odds Ratio superior a 1 indica una mayor tasa de daño en este grupo de sujetos. 9

10 Odds Expuestos: 10/20 = 50% Odds No Expuestos: 25/75 = 33.3% Odds Ratio: 50 / 33.3 = 1.5 En líneas generales y para muestras grandes con prevalencia pequeña, tiene una interpretación similar al Riesgo Relativo. Tamaño del Efecto El tamaño del efecto es una medida de asociación empleada cuando la variable respuesta es cuantitativa y la variable explicativa es binaria (y por lo tanto define dos grupos). Es una medida sobre la diferencia estandarizada entre el promedio de cada grupo. Por ejemplo, Estancia en el Hospital Tratamiento A: 3.5 +/- 2 (media +/- std) Tratamiento B: 4.5 +/- 2 (media +/- std) De esta manera, el tamaño del efecto se calcula como: µ 0 µ 1 Δ = σ Si el tamaño dl efecto es próximo a 0, esto implica que el promedio de la variable de interés es parecida entre los dos grupos de interés. Cuando en valor absoluto es superior a 0.5 esto implica que las diferencias son de una magnitud considerable. Correlación La correlación es una medida de asociación lineal entre dos variables cuantitativas. Por ejemplo, existe una elevada correlación entre el peso y la circunferencia abdominal. Este índice se calcula a partir de la covarianza. Esta medida está restringida al intervalo (-1,1), siendo el valor 0 indicativo de falta de asociación lineal, mientras que los valores 1 y -1 indican una asociación lineal perfecta ya sea proporcional o inversamente proporcional respectivamente. De forma orientativa, cuando la correlación en valor absoluto es superior a 0.7, la asociación lineal entre ambas variables es considerablemente alta. Otra medida empleada a menudo al describir la asociación entre dos variables cuantitativas es la pendiente de la recta de regresión ajustada. Una pendiente nula indica falta de asociación lineal. 10

11 Ejercicio 1: 1. En qué población existe una mayor asociación lineal? Población 1 Población 2 Población 3 Tienen la misma asociación lineal 2. En qué población la pendiente de la recta es mayor? Población 1 Población 2 Población 3 Tienen la misma pendiente Hazard Ratio El Hazar Ratio es un índice de resumen empleado en el análisis de la supervivencia para medir el grado de asociación entre una variable tiempo (la variable respuesta) y una variable binaria (la variable explicativa). Este índice consiste en un cociente entre riesgos. El riesgo (Hazard) para cada grupo es la tasa instantánea de evento (por unidad de tiempo), se calcula a partir de la derivada del logaritmo de la función de supervivencia y se puede interpretar como la velocidad de la mortalidad en el grupo de interés. El Hazard Ratio tiene una interpretación similar a los índices presentados anteriormente: el Riesgo Relativo y el Odds Ratio. Cuando el Hazard Ratio es igual a próximo a 1, esto indica que las tasas comparadas son de la misma magnitud. Cuando es claramente superior o inferior a 1 las tasas no son iguales. Cuando el riesgo para cada uno de los dos grupos es constante el Hazard Ratio puede calcularse como: mediana HR2 vs 1 = mediana 1 2 Donde Grupo 1 y Grupo 2 son los dos grupos evaluados (No expuestos / Expuestos; Tratamiento A / Tratamiento B) Ejemplo: En un estudio de supervivencia para comparar 2 tratamientos (A y B) se obtiene un Hazard Ratio de 3.5 (calculado como Riesgo de A / Riesgo de B y por lo tanto indicando un mayor riesgo en el grupo que ha recibido el tratamiento A). Esto puede interpretarse como que la mediana de supervivencia en el grupo A es 3.5 veces inferior a la mediana de supervivencia en el grupo de tratamiento B. 11