FARMACOLOGÍA AGONISTAS ADRENÉRGICOS
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- Ramón Miguélez Toledo
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1 FARMACOLOGÍA AGONISTAS ADRENÉRGICOS Prof., Sandro Bustamante, M.Sc. CATECOLAMINAS 1
2 Síntesis de catecolaminas 1948 Ahlquist demostró que existían dos subclases de receptores adrenérgicos en el organismo. Receptores β-adrenérgicos Isoproterenol > Adrenalina >Noradrenalina Receptores α-adrenérgicos Adrenalina > Noradrenalina > Isoproterenol 2
3 CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Receptor adrenérgico Proteína G Efectores β 1 Gs Adenilato Ciclasa Canales de Ca++ L β 2 Gs Adenilato Ciclasa β 3 Gs Adenilato Ciclasa α 1 Gq Gq Gq, Gi/Go Gq α 2 Gi 1, 2, 3 Gi Gi/Go? Fosfolipasa C Fosfolipasa D Fosfolipasa A2? Canales de Ca++ Adenilato Ciclasa Canales de K+ Canales de Ca++ L y N PLC, PLA2 RECEPTORES ADRENÉRGICOS α 1 α 2 β β 1 β 2 D 1 AGONISTAS: FENILEFRINA, METOXAMINA AGONISTAS: CLONIDINA AGONISTA NO-SELECTIVO: ISOPROTERENOL AGONISTA SELECTIVO: DOBUTAMINA AGONISTA SELECTIVO: SALBUTAMOL, FENOTEROL, SALMETEROL AGONISTA: DOPAMINA 3
4 PRINCIPALES MECANISMOS PRESINÁPTICOS REGULADORES DE LA LIBERACIÓN DE NORADRENALINA PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Receptores β β 1 : Inotropismo y cronotropismo positivo. Relajación del músculo liso gastrointestinal y lipólisis. β 2 : β 3 : Relajación músculo liso en muchos órganos. Broncodilatación, vasodilatación, relajación músculo liso visceral. Glucogenolísis hepática (aumento glicemia) y temblor muscular. Metabolismo, termogénesis. Receptores α α 1 postsinápticos: vasoconstricción, contracción del músculo liso gastrointestinal, secreción salival y glucogenolísis hepática (aumento glicemia). α 2 presinápticos: Inhibición de la liberación de neurotransmisores (NA y ACh). Inducen agregación plaquetaria. 4
5 TEJIDO α 1 α 2 β 1 β 2 Músculo liso Vasos sanguíneos Constricción Constricción Dilatación Bronquios Constricción Relajación T.G.I. No esfínter Relajación (hiperpolarización) Relajación (no hiperpolariz) Esfínter Contracción Relajación Útero Contracción Relajación Vejiga Detrusor Esfínter Músculo ciliar Corazón Contracción (+) Frecuencia Relajación Relajación Músc Estriado (+) Fuerza Temblor Hígado Tejido Adiposo Term nerviosas Glucogenólisis Liberación de K+ Lipólisis Adrenérgica (-) Liberación (+) Liberación Colinérgica (-) Liberación Glándula salival Liberac de K+ Secrec. amilasa Glucogenólisis Plaquetas Mastocitos Agregación (-) Histamina 2 Mensajeros IP3 DAG AMPc AMPc AMPc BETA ADRENERGICO LIPOLISIS 5
6 ADRENALINA (epinefrina) Estimula receptores α y β. Efectos complejos a nivel del órgano diana. Vía subcutánea: acción Beta; vía endovenosa: Alfa Presión arterial (iv) Aumento de la PAM, proporcional a la dosis, debido a: 1. efecto inotrópico positivo 2. efecto cronótropo positivo y 3. vasoconstricción de lechos vasculares (En dosis bajas provoca disminución de la presión arterial) Efectos vasculares: Adrenalina (iv) disminuye notablemente el flujo sanguíneo cutáneo, con constricción de los vasos precapilares y pequeñas vénulas. Efectos cardíacos: Aumenta la frecuencia cardíaca sinusal velocidad de conducción y fuerza de contracción, trastornos del ritmo. Sístole más breve. Aumenta el gasto cardíaco, aumenta el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno. ADRENALINA Bajas: β 1 Cardíaco β 2 Arteriolas Altas: α 1 y α 2 Arteriolas Piel,esplácnicas y renales Vasos venosos 6
7 EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEÑAS DOSIS DE ADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS Presión sistólica Presión diastólica Presión media Frecuencia cardíaca Gasto cardíaco Resistencia periférica Aumenta Reduce (aumenta con dosis elevadas) No modificada Aumenta Aumenta Reduce ADRENALINA EN DOSIS ALTA PREDOMINA EFECTO VASCULAR ALFA VASOCONSTRICTOR SUBEN LAS PRESIONES BRADICARDIA REFLEJA DEBITO MINUTO DISMINUIDO ADRENALINA Efectos en el músculo liso: Relaja el músculo liso G.I., Disminuye el tono y la amplitud de las contracciones espontáneas. El estómago se relaja y se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal. A nivel del músculo liso uterino, induce relajación. Efectos respiratorios: Relaja el músculo bronquial (efecto β 2 ). Efectos metabólicos: Aumenta consumo de oxígeno (25%) a dosis terapéutica Metabolismo de glucógeno y grasas a glucosa y ácidos grasos libres. Induce hiperglicemia. Efectos SNC Alteración de la función cerebral y la conducta. Ansiedad y debilidad. 7
8 APLICACIONES TERAPEUTICAS DE ADRENALINA Inducción de vasoconstricción (coadministrado con anestésicos locales) Retrasa la absorción anestésico local Prolonga la anestesia local Reduce potencial toxicidad sistémica del anestésico local Tratamiento de urticaria, edema angioneurótico Reducción de hemorragia superficial (tópica) Reversión de hipotensión por shock anafiláctico Mantención de la presión durante anestesia medular Reanimación cardíaca preferencia: masaje cardíaco y desfibrilación eléctrica NORADRENALINA Bajas dosis: β 1 Cardíaco α 1 y α 2 Arteriolas y vénulas Piel,esplácnicas y renales Hipertensión producida provoca bradicardia refleja Aumento poscarga puede ejercer efecto negativo sobre gasto cardíaco 8
9 EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEÑAS DOSIS DE NORADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS Presión sistólica Presión diastólica Presión media Frecuencia cardíaca Gasto cardíaco Resistencia periférica Aumenta Aumenta Aumenta Reduce ligeramente Reduce ligeramente Aumenta DOPAMINA Sustrato de la MAO y COMT; sin eficacia por vía oral Presión arterial (en dosis pequeñas) - Vasodilatación: lechos renal, mesentérico, cerebral y coronario. Acción D 1 - Aumenta tasa de filtración glomerular. - Aumenta el flujo sanguíneo renal. - Inhibe la reabsorción de sodio y aumenta la diurésis (túbulo renal). Utilidad - Gasto cardíaco bajo con alteración de la función renal. - Shock cardiogénico e hipovolémico. 9
10 DOPAMINA En dosis elevadas: Efecto inotrópico (+) en el miocardio (β 1 ). Liberación de NA desde las terminales nerviosas. Aumenta la presión sistólica, sin efecto en la diastólica. Activa α 1 vasculares, vasoconstricción. Eficaz en: Tratamiento del shock cardiogénico y séptico. Hipotensión profunda después de la eliminación de feocromocitoma. Pacientes con oligouria y con resistencia vascular periférica baja o normal. AGONISTAS β-adrenérgicos ISOPROTERENOL: No selectivo, baja afinidad por receptores alfa. Se absorbe con facilidad via parenteral o aerosol. Metabolización hepática. COMT. Uso en urgencias para a) Estimular la FC en pacientes con bloqueo cardíaco o bradicardia. b) Trastornos de asma y shock (en menor medida). Puede provocar palpitaciones, taquicardia, cefaleas y bochornos. 10
11 AGONISTAS β-adrenérgicos DOBUTAMINA: Mezcla racémica isómero (-)-D-dobutamina es agonista α 1 ( PAM). isómero (+)-D-dobutamina es antagonista α 1. Ambos isómeros además activan β receptores (+)-D- dobutamina 10 veces > (-)-D- dobutamina (Beta 1>>Beta 2) DOBUTAMINA Efectos adversos: En algunos pacientes aumenta la PAM y la F.C. (disminuir velocidad de suministro) Indicaciones terapéuticas (endovenoso): Descompensación cardíaca postoperatoria Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva Pacientes con infarto agudo al miocardio Vida media: 2 minutos, el efecto es rápido, no requiere dosis de carga. 11
12 SALBUTAMOL Agonista β 2 selectivo Tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y broncoespasmo. Es eficaz por vo o inhalatoria. Inhalado produce broncodilatación en 15. Sus efectos persisten por tres a cuatro horas. En el tratamiento del asma: Activan receptores pulmonares que relajan el músculo liso bronquial. Disminuyen la resistencia de las vías respiratorias. Suprimir la descarga de leucotrienos e histamina desde los mastocitos. Fomenta la función mucociliar. Disminuye la permeabilidad microvascular. Posiblemente inhibe a la fosfolipasa A 2. Efectos Adversos Temblor del músculo estriado (β 2 ); Inquietud, aprensión, ansiedad, leve taquicardia. Vea usted Salmeterol RITODRINA Agonista β 2 relajante uterino Se administra iv a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de parto prematuro, si da resultado, se instaura un tratamiento por vo Efectos adversos: Hiperglicemia Hipopotasemia PAM cambios ligeros Taquicardia Aumento de secreción de renina Disminuye excreción de Na +, Ca 2+ y agua por los riñones Contraindicaciones: Cardiopatías Diabetes en el gestante 12
13 AGONISTA α 1 -ADRENÉRGICO Fenilefrina Induce vasoconstricción arterial notable (sc, im). Puede activar a receptores β-adrenérgicos (altas concentraciones). Tratamiento de la hipotensión. Aplicaión tópica: descongestivo nasal, midriático. AGONISTA α 2 -ADRENÉRGICO Clonidina Farmacología: Agonista selectivo α 2 -adrenérgicos. Activa a los receptores α 2 del SNC (centro cardiovascular). Incrementa la absorción de NaCl y líquidos. Inhibe la secreción de HCO 3 Usos: Tratamiento de la hipertensión. Sindrome de abstinencia a narcóticos, alcohol y tabaco. Bochornos de la menopausia (transdermico). Diagnóstico de hipertensión. Diagnóstico de feocromocitoma (dosis única no disminuye niveles NA). Efectos Adversos: Diarrea en pacientes diabéticos con neuropatía autonómica. 13
14 AGONISTA α 2 -ADRENÉRGICO Alfa-metil Dopa Farmacología: α 2 -selectivo, disminución del flujo simpático (SNC). resistencia periférica (poco efecto sobre el gasto cardíaco). Puede producir retención de sal y agua (asociar a diuréticos). Usos: Hipertensión arterial esencial y nefrógena (grados moderado y severo). Sindrome carcinoide. Tratamiento de la hipertensión en el embarazo. Contraindicado pacientes con alteraciones hepáticas o feocromocitoma. Reacciones adversas: Sedación transitoria, vértigos. Sequedad bucal, constipación, meteorismo y diarrea. Anemia hemolítica (suspender su uso). EFEDRINA Agonista α- y β-adrenérgico Intensifica descarga de NA desde neuronas simpáticas. Acciones farmacológicas: frecuencia cardíaca gasto cardíaco resistencia vascular periférica PAM Resistencia al vaciamiento vesical Broncorrelajación (β 2 -adrenérgico) Estimulante del SNC. 14
15 Usos terapéuticos: Alivio de la congestión nasal Efectos adversos: Hipertensión Arritmias Insomnio EFEDRINA Agonista α- y β-adrenérgico Análogos: Seudoefedrina, fenilpropanolamina (uso oral) alivio de la congestión nasal Usos rinitis aguda, vasomotora, alérgica y rinitis Otros agentes simpaticomiméticos: Nafazolina, tetrahidrozolina Uso: vasoconstrictores (tópicos mucosas nasal y del ojo). SUPRESORES DEL APETITO Anfetaminas (α- y β-adrenérgicos) Descarga de aminas biógenas en el cerebro Dextroanfetamina Fenilpropanolamina Clorhidrato de anfetamina Clorhidrato de dietilpropión Clorhidrato de fenfluramina 15
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