ANEXO 1. Vacunación frente al VPH

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1 ANEXO 1. Vacunación frente al VPH Hoy en día podemos definir dos tipos de vacunación contra el VPH: Vacunación sistemática, en población naïve, recomendada por las autoridades sanitarias, con la siguiente población diana: Niñas preadolescentes a partir de los nueve años y hasta los 14 años, antes del inicio de sus relaciones sexuales. Mujeres adolescentes y adultas jóvenes, hasta los 26 años (catch-up de la vacunación sistemática). Vacunación individualizada, para mujeres adultas jóvenes no adolescentes, población naïve o en contacto con el VPH, que debe ser recomendada por el especialista, en este caso, en función de las características sexuales de la mujer adulta. En este grupo, en el cual el beneficio de la vacuna es variable, podremos encontrar: Mujeres expuestas la VPH, pero no infectadas. Mujeres con infección previa. Mujeres con infección actual. Mujeres con lesión premaligna presente. Mujeres con lesión premaligna tratada y curada. La Organización Mundial de la Salud, en su Epidemilogical Record de abril de 2009, reconoce la importancia del cáncer cervical y de otras enfermedades dependientes de la infección por el VPH, como un problema de salud pública que constituye una prioridad; y recomienda que la vacunación frente al VPH debería ser incluida en los programas nacionales de inmunización. Ante esta afirmación, debemos preguntarnos: realmente la vacunación frente al VPH es únicamente cosa de adolescentes? Debemos tener en cuenta que, en España, la carga de enfermedad asociada a VPH en mujeres es francamente alta: Castellsagué publica en Progresos de Obstetricia y Ginecología, en 2010, un cálculo sobre un modelo matemático de la epidemiología de lesiones precancerosas; dado que no existe ningún registro sanitario al respecto: El número de casos de verrugas genitales estaría alrededor de casos. De unas citologías realizadas en un año, se diagnosticarían casos de CIN1, de CIN2 y de CIN3, aproximadamente. 1

2 Recientemente, realizamos un estudio de lesiones CIN2/3 diagnosticadas en el año 2008, en 16 hospitales de la Red Pública sanitaria de la Comunidad Valenciana; el cual constituyó, a nuestro entender, el primer estudio real de incidencia de lesiones CIN en España: se diagnosticaron 431 lesiones histológicamente comprobadas de CIN2/3 sobre una población femenina en edad de ser chequeada de entre 16 y 45 años compuesta por unas mujeres, lo que daría una incidencia aproximada de 46,37/ Un grupo de ginecólogos coordinados por Aureli Torné planteamos recomendar, de forma individualizada, la vacunación a mujeres con infección o con lesión cervical previa o actual. La revisión bibliográfica realizada a tal efecto, que se publicó en 2012, sacó a la luz una serie de conceptos barrera que existen en contra de esta vacunación, que a nuestro entender resultan falsos y por los que debemos reconsiderar conceptos y plantear nuevas evidencias sobre la infección por VPH y la vacuna en su contra (Tabla 4): El primero de ellos es: El riesgo de infección por VPH disminuye mucho con la edad. Es falso: a lo largo de la vida de la mujer sexualmente activa, se mantiene un elevado riesgo de infección por VPH; pero además, la persistencia de la infección por VPH aumenta a medida que avanza la edad, y por si fuera poco, la infección VPH en el hombre aumenta con la edad, hasta por encima de los 60 años. Segundo concepto barrera: La mayoría de las mujeres adultas jóvenes, y no tan jóvenes, ya se han infectado por VPH 16/18. Es falso: la ausencia de anticuerpos específicos frente a VPH-AR (alto riesgo) detectables después de la infección natural; la persistencia del VPH claramente incrementada con la edad debida a una disminución de la respuesta del sistema inmunitario innato y adaptativo ante nuevas infecciones (inmunosenescencia). Tercer concepto barrera: La infección natural protege frente a nuevas reinfecciones. Falso así mismo, pues los anticuerpos solo se detectan en el 50 % de las mujeres infectadas; sus títulos son bajos y su aparición es tardía. La inmunosenescencia, aumenta con la edad, y existe una menor producción y menos competencia funcional de los linfocitos T y B. Cuarto concepto barrera: Todas las mujeres con antecedente o infección actual por VPH no se beneficiarán de la vacunación. También es falso, pues la eficacia de la vacuna para CIN2+ es del 97,7 % en mujeres seronegativas ADN negativas; del 88,7 % para seropositivas ADN negativas; del 100 % frente al otro tipo viral en ADN positivas; y no es eficaz en caso de ADN positivas para los dos tipos virales (representan menos del 1 %). Ninguna de las dos vacunas tiene efecto terapéutico sobre la infección en marcha. Quinto concepto barrera: Las mujeres mayores no se beneficiarán de la vacunación. Es falso, ya que ambas vacunas han demostrado su eficacia en mujeres entre 24/25 años y 45/55 años, Tabla 4. Conceptos barrera (que son falsos) para la vacunación de mujeres adultas Concepto 1 El riesgo de infección por VPH disminuye mucho con la edad Concepto 2 La mayoría de las mujeres adultas jóvenes (y no tan jóvenes) ya se han infectado por el VPH 16/18 Concepto 3 La infección natural protege frente a futuras reinfecciones Concepto 4 Todas las mujeres con antecedente o infección actual por VPH no se beneficiarán de la vacunación Concepto 5 Las mujeres mayores no se beneficiarán de la vacunación Concepto 6 Las mujeres con lesiones cervicales no se beneficiarán de la vacunación 2

3 con una eficacia del 83,4 % para CIN de cualquier grado, tal como lo demuestran los trabajos de Muñoz y Castellsagué en 2009 y 2011, respectivamente. Y sexto concepto barrera: Las mujeres con lesiones cervicales no se beneficiarán de la vacunación. Falso también. Debemos tener en cuenta que el tratamiento de CIN tiene un fallo terapéutico medio del 10 %; la incidencia de cáncer cervical en mujeres tratadas por CIN, es 4-5 veces mayor que en la población general (desde el 23-85/ , Kalliala-Soutter); la persistencia de lesiones por VPH de alto riesgo postratamiento es el factor más importante de recidiva; la recurrencia de CIN es mayor en los primeros dos años y luego disminuye progresivamente, pero el riesgo de cáncer de cérvix permanece estable durante periodos superiores a diez años, tal como demostraron Melnikow (2009) y Elmer Joura (2011). Este mismo año 2014, Björn Strander publica en BMJ un artículo en el que demuestra, tras el seguimiento de mujeres diagnosticadas de CIN3 correspondiente al Swedish Cancer Registry and Swedish Cause of Death Register, que 1089 mujeres progresaron a cáncer invasivo y 147 desarrollaron enfermedad invasiva en la vagina, que condujeron a 302 y 53 muertes, respectivamente; el riesgo de morbilidad por cáncer cervical o vaginal fue 2,39 veces mayor en mujeres que fueron tratadas por un CIN3 que en la población general (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %] 2,26 a 2,53); y el de mortalidad, 2,35 veces más (IC 95 % 2,11 a 2,61). En definitiva, los primeros datos sobre la eficacia de las actuales vacunas frente al VPH en mujeres tratadas por lesiones cervicales confirman la reducción del riesgo de nuevas lesiones postratamiento entre las mujeres previamente vacunadas respecto al grupo control. ASPECTOS CLAVE DE LA VACUNACIÓN FRENTE A INFECCIÓN POR VPH Vacunación sistemática a mujeres adolescentes entre 9 y 14 años: Recomendada por las autoridades sanitarias. Recomendable catch-up hasta los 26 años. Vacunación a mujeres adultas jóvenes, hasta 45 años: Sí es posible la vacunación, y en muchos casos, recomendable. Vacunación individualizada, a criterio médico. Incidencia y prevalencia de la infección por el VPH: El riesgo de nuevas infecciones por VPH-AR en mujeres sexualmente activas permanece significativamente alto a lo largo de toda la vida. El riesgo de infección VPH-AR disminuye paulatinamente con la edad, pero sigue siendo significativamente alto incluso por encima de los 45 años. La infección del pene por VPH aumenta a lo largo de la vida. La persistencia de VPH-AR se incrementa con la edad. El riesgo de cáncer cervical en las mujeres tratadas de CIN es 4-5 veces mayor que el de la población general, y está relacionado con la persistencia o reinfección por VPH de alto riesgo. Inmunogenicidad vacunal: Elevada inmunogenicidad (tasa de seroconversión y títulos de anticuerpos) al mes de la tercera dosis para la vacuna VPH-16/18 AS04 y VPH-6/11/16/18. Eficacia y seguridad vacunales: Elevada eficacia profiláctica de ambas vacunas contra la infección persistente y CIN en la población por protocolo, pero menor eficacia en la población por intención de tratamiento. 3

4 Eficacia demostrada de ambas vacunas en las mujeres mayores de 25/26 años (aunque la eficacia es discretamente inferior a la de la población más joven, pues se sitúa en torno al 90 %). La seguridad/eficacia de ambas vacunas se ha constatado en todos los segmentos de edad (hasta los 55 años), tanto si son naïve como si tienen infección actual (ADN positivas) o pasada (seropositivas). La eficacia global se ve discretamente incrementada gracias a la protección cruzada frente a tipos oncogénicos no incluidos en la composición de la vacuna (algo mayor en el caso de la vacuna VPH-16/18 AS04). Eficacia vacunal indirecta de ambas vacunas en mujeres tratadas por lesiones cervicales (después de la vacunación), con notable reducción de riesgo de recurrencia o nuevas infecciones. VACUNAS FRENTE AL CÁNCER DE CÉRVIX EN MUJERES FUERA DE LOS PROGRAMAS DE VACUNACIÓN SISTEMÁTICA, CON O SIN INFECCIÓN POR VPH O LESIÓN CERVICAL Recomendaciones La mayoría de las mujeres sexualmente activas, fuera de los programas de vacunación sistemática, pueden beneficiarse de la vacunación. Las mujeres adultas sin infección previa o actual por los tipos vacunales (población naïve) tienen el máximo beneficio vacunal. La vacuna no tiene efecto terapéutico: no modifica el curso de las infecciones existentes. La coinfección por los tipos vacunales (16 y 18) en mujeres mayores es extremadamente rara (<1 %). Hay ciertas evidencias de que la vacunación en mujeres sometidas a tratamiento de lesiones cervicales reduce el riesgo de segundas lesiones. Los beneficios esperados de la vacunación en mujeres tratadas son: Lesión producida por tipos no vacunales: protección de nuevas infecciones por tipos vacunales. Lesión producida por alguno de los tipos vacunales: protección frente al otro tipo y parcialmente frente a otros tipos no vacunales (protección cruzada). Lesión producida por tipos vacunales y aclaramiento postratamiento: protección frente a la reinfección/reactivación por el mismo tipo vacunal. Momento de administración de la vacuna en mujeres diagnosticadas/tratadas de lesiones cervicales: No se dispone de datos específicos sobre este aspecto. Con criterio vacunológico, parece recomendable administrar la vacuna lo antes posible. Tras la vacunación, debe seguirse el plan de prevención secundaria con el cribado, dado que ambas vacunas presentan una cobertura para VPH 16 y 18, lo que representa aproximadamente el 75 % de los cánceres de cuello de útero. Queda otro 25 %, por el que se debe seguir realizando el cribado con citología. 4

5 Por tanto, en la actualidad, estamos hablando de un concepto de prevención global frente al cáncer de cuello de útero, tal como recomienda la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), mediante la combinación de prevención primaria (vacuna), con la mayor cobertura poblacional posible a adolescentes de 14 años (en el caso de la Comunidad Valenciana, con la vacuna bivalente en la actualidad); y prevención secundaria, con el test de cribado que, posiblemente, será test de VPH como test primario, citología como test secundario, inicio de cribado en edad más tardía que ahora y con un intervalo entre pruebas negativas de cinco años o más. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA García E, Cruz JL, Atero D, Bosch JM, Coloma F, Costa S. Multicenter Study of CINII/III in the Valencian Community (VC) (Spain) in 2008: Epidemiological, cytological and HPV, colposcopical, treatment and follow-up data at 6 and 12 months. EUROGYN 2102 International Multidisciplinary Congress. Prague. Olsson SE, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernández-Ávila M, Wheeler CM, et al. Vaccination against cervical cancer in women outside of routine immunization programs. With or without infection by the human. Hum Vaccine 2009;5: Strander B. Women Treated for CIN3 at High Risk for Cancer in Old Age. BMJ. 2014;348:f7361, f7700. Szarewski A1, Poppe WA, Skinner SR, Wheeler CM, Paavonen J, Naud P, et al.; HPV PATRICIA Study Group. Efficacy of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women aged years with and without serological evidence of previous exposure to HPV-16/18. Int J Cancer. 2012;131: Torné A, Bayas JM, Castellsagué X, Castro M, García E, Martínez JC, et al. Vacunación frente al cáncer de cervix en mujeres fuera de los programas de vacunación sistemática, con o sin infección por el virus del papiloma o lesión cervical. Encuesta y recomendaciones. Prog Obstet Ginecol. 2012;55(Supl 1):