PRÁCTICAS DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

Transcripción

1 Preparación de un anestésico local: Benzocaína La Benzocaína, p-aminobenzoato de etilo, es un anestésico local de estructura química muy sencilla, que puede obtenerse según el esquema: p-toluidina protección grupo amino N-acetil-p-toluidina oxidación metilo ácido p-acetamidobenzoico desprotección grupo amino benzocaína esterificación ácido p-aminobenzoico CUESTIÓN 1: a) Escriba en su cuaderno de laboratorio las ecuaciones químicas que representarían cada una de las etapas de síntesis. b) Investigue por qué es necesario proteger el grupo amino en forma de acetamido antes de llevar a cabo la oxidación del grupo metilo aromático. Síntesis de N-acetil-p-toluidina (N-(p-tolil)acetamida). En un vaso de precipitados de 500 ml se coloca p-toluidina (8 g, moles) y se le agrega una disolución de ácido clorhídrico concentrado (8 ml del 37%) en 200 ml de agua. Se calienta a 50ºC en un baño maría y se agita hasta conseguir la disolución completa de la amina. En un vaso de precipitados de 100 ml se prepara una disolución de acetato sódico trihidrato (13 g en 20 ml de agua) y en un erlenmeyer pequeño se toma anhídrido acético (9 ml). 1

2 Agitando la disolución de la amina, se le agrega la disolución de acetato sódico e inmediatamente el anhídrido acético, manteniéndose la agitación y enfriándose la reacción sobre un baño de hielo. Los cristales de la sustancia obtenida se filtran a vacío, se lavan con agua fría y se dejan escurrir hasta que no filtra más líquido. El rendimiento es prácticamente cuantitativo. Guarde un poquito de producto para determinar el punto de fusión cuando esté seco. fina usando como eluyente éter/hexano 7:1. (disolver en diclorometano) CUESTIÓN 2: Escriba en su cuaderno todas las reacciones químicas que tienen lugar en la transformación descrita. Síntesis de ácido p-acetamidobenzoico En un vaso de 0,5 L de capacidad o superior, se coloca la N-acetil-p-toluidina obtenida anteriormente, sulfato magnésico heptahidrato (25 g) y agua (300 ml), calentando la mezcla en un baño de agua a 55ºC. A continuación se añade, en pequeñas porciones y con agitación continua con una varilla, permanganato potásico (30 g). Una vez añadido todo el oxidante, se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante una hora manteniendo la agitación ( OJO!, si no se agita puede ocurrir que se derrame el líquido fuera del vaso). Pasado ese tiempo, se agrega etanol (5mL) y se mantiene la agitación durante cinco minutos más. Finalmente, se filtra sobre un lecho de Celita en un embudo buchner y la torta de óxido de manganeso (IV) se lava con agua caliente (50 ml). Reunidos los filtrados en un vaso de precipitados, la disolución prácticamente incolora, se enfría en baño de hielo y se le añade poco a poco una disolución de ácido sulfúrico en agua al 20% (cantidad teórica aproximada 10 ml de disolución) hasta que no precipita más ácido p-acetamidobenzoico (ph 4 aproximadamente). El sólido blanco obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al aire. (Cerciórese de que 2

3 al añadir un poco de la disolución de ácido sulfúrico al líquido filtrado no precipita más ácido orgánico). fina usando como eluyente éter/hexano 9:1. (disolver en metanol). CUESTIÓN 3: a) Ajuste la reacción de oxidación que tiene lugar teniendo en cuenta las especies involucradas en la misma: Ar-CH 3 + MnO 4 K = Ar-COOK + MnO 2 + KOH + H 2 O b) Para evitar que el medio se basifique intensamente por la aparición de KOH, la reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de MgSO 4. Explique el fundamento de ello, escribiendo la reacción que se produce. c) Calcule la cantidad teórica de ácido sulfúrico del 98% (d=1,84 g/ml) de riqueza necesarios para liberar la sal potásica del ácido formado suponiendo un rendimiento del 100% para la formación de la misma. Síntesis de ácido p-aminobenzoico En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad, provisto de un refrigerante de reflujo, se coloca el ácido p-acetamidobenzoico y una disolución de ácido clorhídrico concentrado (24 ml de 37% de riqueza y d=1,19 g/ml en 24 ml de agua) y la mezcla se calienta a reflujo hasta que se disuelve el sólido. Se deja a ebullición durante 1 hora más y, después de enfriar un poco, se vierte la disolución sobre un vaso de precipitados de 500 ml de capacidad, que se enfría en un baño de hielo. La disolución obtenida se lleva a ph ligeramente básico por adición de disolución de hidróxido amónico concentrado (aproximadamente 19 ml de disolución de 30% de riqueza, d=0,9 g/ml). Finalmente, se añade ácido acético glacial (3 ml) y se deja enfriar hasta que cristaliza el ácido p-aminobenzoico. (A veces es necesario provocar la cristalización sembrando con una pequeña cantidad de ácido previamente preparado). Los cristales obtenidos se filtran a vacío, se secan al aire y se pesan. 3

4 fina usando como eluyente éter/hexano 8:1. (disolver en metanol). CUESTIÓN 4: a) Explique, mediante reacciones, los procesos que tienen lugar. b) El ácido p-aminobenzoico es un aminoácido: escriba los equilibrios ácido-base que se establecen en una disolución acuosa de esta sustancia. c) Calcule el rendimiento obtenido de ácido p-aminobenzoico. d) Para qué se agrega ácido acético antes de la cristalización? Síntesis de p-aminobenzoato de etilo (benzocaína) Si el ácido p-aminobenzoico obtenido en la etapa anterior no está completamente seco, se utilizará ácido p-aminobenzoico comercial para asegurar unas condiciones completamente anhidras para llevar a cabo esta reacción. Por supuesto que el material a utilizar debe estar perfectamente seco, si es posible, preparado como tal en la sesión de prácticas anterior a su empleo. En primer lugar prepararemos una disolución de carbonato sódico al 10% (60 ml) en un erlenmeyer de 100 ml para su uso posterior. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, provisto de un refrigerante de reflujo, se coloca ácido p-aminobenzoico comercial (3,6 g), etanol absoluto (40 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml). Ojo: todo el material debe estar seco. La suspensión se agita magnéticamente y se calienta a ebullición hasta que se disuelve totalmente el sólido. A partir de este momento se mantiene el calentamiento durante 1 hora, y tras enfriar a temperatura ambiente, se vierte, poco a poco y agitando con una varilla, sobre un vaso de precipitados de 500 ml que contiene agua (90 ml). A continuación, se añade cuidadosamente ( se producen burbujas de CO 2!!) la disolución previamente preparada de carbonato sódico al 10% hasta que el ph sea básico (se necesitará alrededor de 50 ml). El precipitado que se forma se filtra y seca. (Cerciórese que al adicionar más base al líquido filtrado no aparece más precipitado). Aunque la benzocaína así obtenida es suficientemente pura, puede purificarse aún más por recristalización de etanol-agua. Determínese el p.f. de una muestra. 4

5 fina usando como eluyente éter/hexano 5:1. (disolver en metanol). CUESTIÓN 5: a) Normalmente en las reacciones de esterificación se emplea una cantidad catalítica de ácido mineral como catalizador: a 1 ) Calcule el número de equivalentes de ácido sulfúrico que se utilizan y compárelo con el número de moles de ácido p-aminobenzoico que intervienen en la reacción. a 2 ) De una explicación satisfactoria para el empleo de tanta cantidad de ácido mineral en este caso. b) Se adjuntan los espectros IR, 1 H-RMN y 13 C-RMN de la benzocaína: interprete cada uno de estos espectros de manera adecuada. c) Determine el rendimiento de la reacción (debe cerciorarse que el producto está seco). 5

6 Especto IR de 4-aminobenzoato de etilo Bandas seleccionadas: 3424, 3346, 3225, 3047, 2986, 2958, 2900, 1687, 1601 y 1510 cm -1 6