Metformina, Dieta, Peso corporal, Índice de masa corporal, Circunferencia abdominal, Antipsicóticos atípicos.

Transcripción

1 Nelson Alfredo Guevara Vélez; Alejandro Villanueva Ruska* Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Lima. Perú * Asesor. Departamento Psiquiatría Hospital Guillermo Almenara Entidades o Personas con las que se coordinará el proyecto: Dr. Freddy Valdivia Servicio Endocrinología Hospital Guillermo Almenara nelguevara_27@yahoo.com Metformina, Dieta, Peso corporal, Índice de masa corporal, Circunferencia abdominal, Antipsicóticos atípicos. RESUMEN: Introducción: se realizó un estudio de tipo prospectivo, longitudinal, comparativo, experimental con el objetivo de determinar la eficacia de metformina para la reducción de la ganancia de peso corporal asociada a antipsicóticos atípicos. Material y Métodos: fueron admitidos al estudio, sesenticuatro pacientes con diagnóstico de trastorno esquizofrénico, esquizoafectivo o Esquizofreniforme; quienes además habían ganado 7% ó más de su peso pre droga antipsicótica en el último año de tratamiento. Fueron clasificados en dos grupos de 32 participantes. Al primero de ellos se les administró un régimen dietético únicamente y al segundo metformina, en dosis de 850mg a 2550mg/ día. Las variables antropométricas estudiadas fueron las de peso, la circunferencia abdominal e el índice de masa corporal. Los pacientes fueron seguidos durante un total de16 semanas; con evaluaciones mensuales de las mediciones previamente descritas. Resultados: de los 32 pacientes asignados al uso de metformina completaron el estudio 30, dos tuvieron descompensación psicótica aguda por lo cual abandonaron el estudio. Lo mismo para el caso de la dieta donde abandonaron el estudio 03 pacientes por la razón descrita anteriormente. Mensualmente se evaluaron dichas medidas antropométricas para establecer diferencias estadísticas. Se observó que los promedios del grupo de metformina mejoraron en relación al grupo de sólo dieta. Así tenemos: peso corporal (Metformina Vs Dieta p = 0.001), índice de masa corporal (Metformina Vs. Dieta 27.06, p= 0.001) y circunferencia abdominal (Metformina Vs. Dieta p = 0.008). La dosis que se utilizó con mayor frecuencia fue de 1770mg/ día. Conclusiones: según los resultados de este estudio se concluye que el tratamiento con Metformina es más eficaz para la reducción del peso corporal que un régimen dietético único. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

2 Duración El presente trabajo se llevó a cabo con los pacientes cuyo diagnóstico fue de trastorno esquizofrénico, esquizoafectivo o Esquizofreniforme, atendidos en el servicio de psiquiatría del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, durante los meses de junio octubre º Congreso Virtual de. Interpsiquis

3 INTRODUCCIÓN La esquizofrenia, enfermedad mental crónica e incapacitante, ha sido tratada durante los últimos años con éxito a través del uso de antipsicóticos (1). Los llamados antipsicóticos atípicos o de segunda generación, tales como: Risperidona, Olanzapina, Clozapina, Quetiapina, Ziprasidona o Aripiprazol, han superado a los antiguos neurolépticos en el control de los síntomas de la enfermedad como son cognición, reinserción social o afectividad; con menor presentación de síntomas extrapiramidales. Sin embargo, su utilización no ha podido traer mayor costo, ya que poco después de su introducción, se comenzaron a reportar aumentos significativos de peso corporal en estos pacientes, tal como lo demuestra Allison et al (2) en meta análisis de 81 estudios. Además que ya desde la época de Kraepelin, se describían que los pacientes con enfermedad esquizofrénica presentaban hábitos alimentarios extraños y una tendencia natural a la obesidad (1) La ganancia de peso asociada a antipsicóticos tanto de primera como de segunda generación ha contribuido significativamente a la morbi mortalidad de estos pacientes al inducir estados hiperlipidémicos, hiperglucémicos, diabetes mellitus, accidentes cerebro vascular, infartos de miocardio y muerte (2,3). Sin embargo, si comparamos la ganancia de peso inducida por los antipsicóticos de primera generación con los de segunda, observamos que son es este último grupo farmacológico quien induce una mayor y significativa ganancia ponderal (3); lo cual es lamentable, a sabiendas que son los que han demostrado mejor control de síntomas y su contribución a la disminución del deterioro cognitivo propio de la enfermedad (3,4). Así mismo, Clozapina y Olanzapina son dos de los antipsicóticos de segunda generación que mayor ganancia de peso inducen; pero son drogas de mucha utilidad como por ejemplo cuando tenemos una esquizofrenia resistente a tratamiento (4). De ahí que, sea importante tomar medidas preventivas y/o terapéuticas para evitar este potencial riesgo cardiovascular (sobrepeso - obesidad) y con ello mejorar la calidad de vida de los pacientes. CAPÍTULO I: MARCO TEÓRICO Los fármacos antipsicóticos constituyen el tratamiento más eficaz en la esquizofrenia (1). Sin embargo, tanto los antipsicóticos convencionales como los de segunda generación están asociados a problemas importantes entre los que destacan: el aumento de peso, alteraciones en los lípidos, carbohidratos y el consiguiente riesgo metabólico y cardiovascular (2). Tradicionalmente, con los antipsicóticos típicos o convencionales (Haloperidol, Clorpromacina) los efectos adversos extrapiramidales relegaron a un segundo plano la atención sobre cualquier otro tipo de efectos (3). La introducción de Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina o Ziprasidona (denominados antipsicóticos atípicos o de segunda generación), constituyó una revolución en el tratamiento de la esquizofrenia, poniendo de manifiesto que es posible obtener similar e incluso mayor eficacia 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

4 antipsicótica que con los neurolépticos convencionales; puntualmente en el mejoramiento de los síntomas negativos y concomitantemente de la función cognitiva, lo cual se traduce en el mejor desempeño en el ámbito laboral, social o familiar (3,4). Añadido a esto, los agentes atípicos, tienen escasa acción antagónica sobre los receptores D2 dopaminérgicos, con lo cual los síntomas extrapiramidales son mínimos; asegurando un mejor cumplimiento del tratamiento y calidad de vida de los pacientes con enfermedad esquizofrénica (4). Sin embargo, este éxito terapéutico está asociado con una sustancial ganancia de peso, un riesgo incrementado de desarrollar síndromes de resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular y otras complicaciones de la obesidad en una población que de por sí está prona a muchas otras comorbilidades (5). Así mismo, sabemos que la ganancia de peso y la disfunción en el metabolismo de la glucosa, han sido reconocidas ampliamente como uno de los efectos adversos de los antipsicóticos (6). De acuerdo con un estudio reciente, el 78.8% de los pacientes quienes reciben drogas antipsicóticas incrementan su peso basal (pre - droga) en más de un 7% (2). Estos efectos adversos de los antipsicóticos se ha convertido en la actualidad en un gran problema en el tratamiento de la psicosis debido a que la ganancia de peso y la disfunción o alteración en el metabolismo de la glucosa no sólo influye en la adherencia al tratamiento sino también inevitablemente va asociada a un aumento sustancial de la morbilidad de estos pacientes (diabetes, hipertensión, enfermedades cardiovasculares) y mortalidad (7). Son varios los mecanismos por los cuales se hipotetiza que los antipsicóticos provoquen aumento de peso. En principio, se sabe que los antipsicóticos atípicos promueven depósitos de grasa en especial central o visceral y con ello mayor síndromes de resistencia a la insulina (8). Herdenson et al, mostraron que un tratamiento a largo plazo con antipsicóticos atípicos causaba resistencia a la insulina y disminución de la utilización adecuada de la glucosa en pacientes con enfermedad esquizofrénica normopeso (9). Así mismo, en algunos estudios realizados en animales a quienes se les administraron durante más de seis semanas antipsicóticos atípicos, se observó que la compensación de las células β del páncreas (inducida por el aumento de la resistencia insulínica en el hígado provocado por estos agentes) fue inadecuada cuando se comparó con aquella compensación pancreática observada en animales con obesidad inducida por una dieta rica en grasas, sugiriendo que además de la hiperplasia de las células beta habría un input neural que pueda influir en la respuesta insulínica a estos agentes y que además tendría un efecto directo sobre los centros del apetito hipotalámicos y alterar las señales del control de la saciedad (10). A parte de estos mecanismos, no podemos dejar de lado aquellos factores relacionados a la misma enfermedad como son la apatía, la abulia, paranoia, aislamiento social que contribuyen a un mayor sedentarismo y aumento de peso (5). Así mismo, los diferentes receptores sobre los cuales actúan los antipsicóticos también están implicados en la ganancia de peso corporal, dentro de ellos está la acción bloqueadora que tienen fármacos como Clozapina u Olanzapina sobre los receptores histaminérgicos H1 que en buena cuenta parece ser el mecanismo más importante para la ganancia de peso, según algunos autores (11). En cuanto a los receptores serotoninérgicos, se ha 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

5 observado que el bloqueo 5HT 2c contribuye a que los pacientes ganen peso. Estos mecanismos pueden llegar a ser tan importantes que acarren complicaciones como hiperglucemia, diabetes o hipertrigliceridemia. Se ha descrito, por ejemplo, hiperglucemia asociada a Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona; a través de mecanismos poco aclarados como la interferencia del transportador de glucosa o la participación de receptores 5HT 1A en el control de glucosa (12). Baptista y colaboradores (13), señalaron una tendencia de Clozapina y Olanzapina a provocar alteraciones en cuanto al metabolismo de glucosa y dislipidemia; en esta intolerancia a la glucosa y dislipidemia podrían implicarse un incremento súbito de peso, resistencia a la insulina y aumento de peso secundario a los síntomas propios de la enfermedad. Así mismo, se ha encontrado en algunos estudios que el tratamiento de la esquizofrenia con Clozapina y Olanzapina, más no Haloperidol, aumenta los niveles periféricos de leptina; otros estudios, no obstante, no han encontrado diferencias en los niveles periféricos de leptina entre sujetos tratados con antipsicóticos convencionales y atípicos (14). Atmaca y colaboradores (15) relacionaron la leptina con la inducción de peso por parte de Olanzapina y Clozapina, con una influencia más moderada en el caso de Quetiapina y mínima con Risperidona en cuanto a los niveles de leptina y triglicéridos en sangre, frente a Olanzapina y Clozapina. Otros autores han ido más allá en su estudio, Ryan y colaboradores (16) quienes utilizaron la tomografía computarizada para estudiar la presencia de grasa intraabdominal luego del inicio del primer brote esquizofrénico, en sujetos no tratados previamente con antipsicóticos, encontraron un aumento de la grasa intraabdominal en comparación con la encontrada en sujetos normales. Zhang y colaboradores (17) utilizaron la resonancia magnética en un estudio similar; pero estos autores no encontraron diferencias entre los enfermos de esquizofrenia (luego de su primer brote de la enfermedad y sin haber recibido antipsicóticos) y los sujetos normales en cuanto a la distribución de la grasa intraabdominal, pero el estudio reveló que el inicio del tratamiento antipsicótico produjo un efecto sustancial en el aumento de peso y la acumulación de grasa intraabdominal así como los niveles de leptina circulantes en los pacientes que recibieron tratamiento antipsicótico por diez semanas se elevaron significativamente, además de sus cifras de glicemia en ayunas; todo lo cual, aunado a la elevación de peso corporal, sugiere que el control que normalmente ejerce la leptina sobre la acumulación de grasa se altera como consecuencia del tratamiento antipsicótico (18). Estos hallazgos pueden interpretarse en el sentido de que el aumento de la grasa intraabdominal, que como sabemos está relacionado a la resistencia a la insulina, es la primera indicación de la elevación del riesgo de desarrollar la diabetes y el síndrome metabólico. Los antipsicóticos varían en su propensión a producir aumento de peso; Clozapina y Olanzapina, son los que mayormente producen ganancia de peso (19,20). Sin embargo, de acuerdo a algunos autores se dice que Olanzapina produce la mayor cantidad de ganancia ponderal observada en menos de 01 año de tratamiento (20). Se ha encontrado en un estudio de revisión de la literatura un aumento medio por mes del peso de 2.3kg. (Olanzapina, zotepina), 1.8kg. (Quetiapina), 1.7kg. (Clozapina), 1.0kg (Risperidona) y 0.8kg (Ziprasidona) y un meta análisis previo un aumento 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

6 medido total del peso con antipsicóticos de segunda generación de 4.45kg. (Clozapina), 4.15kg. (Olanzapina), 2.92kg. (Sertindol), 2.10 kg. (Risperidona) y 0.04kg. (Ziprasidona) (21). En España se ha observado también que la ganancia de peso es un frecuente efecto adverso asociado al tratamiento antipsicótico; hallándose en una estudio reciente que la proporción de pacientes con aumento de peso clínicamente significativo (> o =7 % versus el peso inicial), era de 45.7% con Olanzapina, 30.6% con Risperidona, 22.4% con Haloperidol y 0% con Quetiapina (22). Por otro lado, la forma de ganancia de peso con el tiempo varía entre los agentes, pero generalmente alcanzan una meseta alrededor de las semanas 39 a 52 principalmente con Clozapina y Olanzapina (20,21). Como resultado, se ha sugerido que los pacientes jóvenes no expuestos a antipsicóticos previamente son particularmente vulnerables a esta ganancia de peso inducida por antipsicóticos (23). Por otro lado, a pesar de estos largamente conocidos efectos de la medicación antipsicótica y psicotrópicos en general, hay una relativamente escasa intervención para controlar el aumento del peso corporal. Así tenemos que, los estudios para determinar la seguridad y efectividad en términos de control de peso para los pacientes que toman atípicos han sido hechos en un período corto de tiempo y con un número reducido de pacientes; conduciendo erróneamente a un investigador a concluir que los cambios en los estilos de vida es el único tratamiento actualmente disponible para la mejoría de estos pacientes (24). Mientras que los cambios en los estilos de vida han sido las más eficaces medios para perder peso en adultos obesos; es particularmente difícil instaurar estas modificaciones dietéticas y comportamentales en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos. Un estudio piloto encontró que la consejería nutricional, la implementación de un programa de ejercicios físicos; eran efectivos en la prevención de ganancia de peso; pero estas aproximaciones son raramente, si lo son, por sí solas efectivas en la reducción del peso corporal en un período corto de tiempo entre los pacientes psicóticos (25). Siguiendo esta misma línea, una variedad de agentes farmacológicos han sido estudiados en el esfuerzo por revertir la ganancia de peso inducida por antipsicóticos. Sin embargo, sólo modestas reducciones del peso corporal se han reportado con el uso de estos agentes y la evidencia actual es insuficiente como para apoyar cualquier aproximación terapéutica. (26). Por otro lado, muy pocos estudios sobre la prevención de esta ganancia ponderal, se han llevado a cabo. Un pequeño ensayo de Famotidine no fue efectivo en la prevención o atenuación de la ganancia de peso asociado a Olanzapina en pacientes con primer brote esquizofrénico (27). Las medicaciones que han sido recientemente indicadas para la reducción del peso corporal tales como Sibutramina y Orlistat (28, 29) no han sido metodológicamente estudiadas o reportadas en los pacientes psicóticos y con problemas de sobrepeso obesidad. Recordemos que Sibutramina, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y serotonina, podría provocar síndrome serotoninérgico en este tipo de pacientes al combinarse con drogas antipsicóticas (29). Otros agentes que han sido utilizados en la reducción del peso corporal, 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis 2012 son: Amantadina, Fenfluramina, antagonistas histaminérgicos H2, Topiramato, Metformina; los cuales han demostrado tener un efecto moderado sobre la reducción del peso corporal (24, 25, 26). Topiramato, -6-

7 disponible en nuestro servicio, tiene un gran problema y es el de producir déficits en la memoria, lo cual sería muy perjudicial en pacientes esquizofrénicos que de por sí tienen alterada esta función (30). En cuanto a Metformina, sabemos que es un sensibilizador insulínico hepático selectivo. Metformina reduce el peso corporal, la glucosa sanguínea, la insulinemia y los niveles de hemoglobina A1c en los pacientes no diabéticos adultos (31). Klein et at, recientemente encontraron que la terapia con Metformina es segura y efectiva en la reducción el peso corporal, la disminución de la sensibilidad insulínica y el metabolismo anormal de la glucosa como resultado de la terapia antipsicótica en la población infanto juvenil. (32). Otro estudio llevado a cabo por Ren-Rong Wu y colaboradores (33), encontraron que aquellos pacientes que recibieron la combinación Olanzapina - Metformina, tuvieron menores tasas de ganancia de peso (estadísticamente significativas) en comparación con aquellos pacientes que recibieron Olanzapina Placebo; en un estudio prospectivo doble ciego de 14 semanas entre pacientes con primer brote psicótico. Por tanto, hipotetizamos que Metformina podría ser útil en la prevención de la progresión hacia la obesidad o alteración del metabolismo de la glucosa en pacientes tratados con antipsicóticos Finalmente, debemos mencionar también que muchos de nuestros pacientes con diagnósticos como esquizofrenias o trastornos Esquizoafectivos, ingieren como parte de su tratamiento una serie de medicamentos que también contribuyen al aumento de su peso corporal. Por ejemplo, el carbonato de litio provoca un aumento de peso relacionado con una acción semejante a la insulina (34), inhibiendo la adenilciclasa lo que determina una reducción de la lipólisis y por tanto una mayor resistencia a la insulina; también influye un consumo de mayor cantidad de bebidas de alto contenido calórico para compensar la poliuria. Esta ganancia de peso parece estar relacionada con la dosis y generalmente se ve después de 02 años de tratamiento y es más frecuente en los pacientes que tienen sobrepeso antes de comenzar el mismo (35). Así mismo, se piensa que debe haber un factor hormonal adicional puesto que son las mujeres quienes presentan mayor ganancia de peso corporal que los hombres. En cuanto a los anticonvulsivantes, también llamados estabilizadores del humor; la Carbamacepina, en menor medida y el ácido Valproico en mayor, parecen inducir un incremento ponderal significativo. La terapia a largo plazo con ácido Valproico parece producir una respuesta incrementada de la secreción insulínica pancreática al aumento de la glucemia, mecanismo por el que podría mediar la ganancia ponderal (36). Para los estabilizadores del ánimo disponibles hasta este momento, los datos comparativos sugieren que Olanzapina está asociada con la mayor ganancia de peso corporal, seguido por ácido Valproico, litio y Carbamacepina; otros como Lamotrigina más bien parecen ser neutrales o simplemente no modifican mayormente el peso corporal (34,35). Por todos estos antecedentes y teniendo a nuestra disposición metformina, una droga cómoda y segura, nos planteamos el siguiente problema de investigación. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

8 Formulación del Problema Es Metformina, comparado con medidas higiénico dietéticas, más eficaz en la reducción de la ganancia de peso corporal asociada a antipsicóticos en pacientes esquizofrénicos? Hipótesis Ho= Metformina es igual de eficaz que las medidas higiénico dietéticas en la reducción de la ganancia de peso asociada a antipsicóticos en pacientes Esquizofrénicos. H1: Metformina es más eficaz que las medidas higiénicas dietéticas en el tratamiento de la ganancia de peso asociada a antipsicóticos en pacientes Esquizofrénicos Objetivos de la Investigación Objetivo General Determinar si Metformina, comparado con las medidas higiénico dietéticas, es más eficaz en la reducción de la ganancia de peso corporal asociada a antipsicóticos Objetivos Específicos Determinar la dosis mínima eficaz de Metformina para el tratamiento del síndrome metabólico asociado a antipsicóticos en pacientes Esquizofrénicos. Evaluación del Problema Justificación e Importancia del Problema Justificación Legal Siguiendo las recomendaciones generales sobre investigación clínica y las específicas sobre estudios post autorización de las normas vigentes; el presente estudio se llevará a cabo previa autorización por el comité de ética del HNGAI. Así mismo, el presente trabajo, tiene como objetivo determinar si Metformina es eficaz para la reducción de peso corporal en pacientes que han ganado peso por el uso de antipsicóticos de segunda generación, comparándolo con las medidas higiénico dietéticas. Sabemos que Metformina es una droga segura, que no produce hipoglucemia; de la cual su eficacia, seguridad han sido comprobadas incluso en la población pediátrica. De igual forma, para que los pacientes ingresen en el estudio deberán firmar un consentimiento informado a través del cual puedan ingresar sin ser presionados ni coaccionados al estudio. (ver anexo). Justificación Teórico Científico El uso de drogas antipsicóticas de nueva generación como se ha mencionado anteriormente, ha permitido la mejoría de la calidad de vida de los pacientes así como su reinserción social. Sin embargo, también ha traído consigo el aumento de peso de estos pacientes, pues los fármacos 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

9 antipsicóticos bloquean aquellos receptores que median la pérdida de peso, tal como los receptores 5HT2c y los receptores H1; además que los pacientes con esquizofrenia presentan sintomatología negativa que predispone a estos pacientes a ganar peso fácilmente. Como sabemos este aumento de peso se relaciona con mayores índices de eventos cardiovasculares y por tanto mayor morbi mortalidad entre estos pacientes. Hay estudios, donde se ha establecido la eficacia de Metformina en la reducción del peso relacionado con el uso de antipsicóticos. En nuestro medio no existen tales estudios. Por ello, se hace necesario, estudiar este fármaco que lo tenemos disponible, bajo costo, fácil manejo y determinar si podría ser añadido al arsenal terapéutico del psiquiatra para el tratamiento del sobrepeso obesidad relacionado con el uso de antipsicóticos. Justificación Práctica El presente trabajo, representa un intento inicial de establecer el uso, el aprovechamiento de una droga como Metformina para la reducción del peso corporal asociado a antipsicóticos en la población con trastorno del espectro esquizofrénico. De hecho no hay estudios en nuestro país similares y necesitamos tomar medidas eficaces para controlar el aumento de peso en los pacientes consumidores de neurolépticos de tal forma que podamos evitar mayores complicaciones cardiovasculares. Justificación Ética En muchos personas con enfermedad esquizofrénica, su participación en estudios clínicos puede ser cuestionada por la demanda cognitiva de un proceso de consentimiento informado para la participación en investigación. Sin embargo, en muchos casos, su reducción de la capacidad puede ser compensada por una mayor intensidad de intervención educativa como parte del proceso de consentimiento informado. La capacidad de toma de decisiones de las personas con esquizofrenia se ha convertido en el centro del debate sobre la ética de la investigación psiquiátrica ya que como la esquizofrenia se manifiesta por las distorsiones en la percepción, la desorganización del pensamiento, y el debilitamiento de la motivación y respuesta emocional, cualquiera de estos elementos de la enfermedad, en teoría, puede reducir la capacidad de tomar decisiones. Los comentaristas en los medios de comunicación, tal vez influenciado por la caricatura de las personas con esquizofrenia como extraño y "fuera de contacto", han cuestionado si las personas con esquizofrenia pueden hacer juicios acerca de la participación en la investigación. Es urgente abordar esta cuestión con los datos actualizados para hacer frente a los problemas planteados en la realización de investigaciones con sujetos cuyo diagnóstico se asocia a alteraciones de toma de decisiones. La mayoría de los pacientes con esquizofrenia, sin embargo, no son considerados incompetentes y manejan su rutina cotidiana. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

10 Por otro lado, estudios de la capacidad de los pacientes esquizofrénicos para tomar decisiones en cuanto a su tratamiento de demostraron que, como grupo, tienen menor rendimiento cognitivo en comparación de grupos de pacientes con enfermedades médicas y enfermedades psiquiátricas no esquizofrénicas. Los pobres resultados de muchos de los sujetos con esquizofrenia, sin embargo, no reflejan una permanente incapacidad para comprender la información relevante para una investigación. Si se les proporciona un mayor apoyo en la comprensión de los riesgos y beneficios las personas con formas no graves de esquizofrenia pueden ser capaces de dar su consentimiento informado para la investigación. Esta conclusión está apoyada también por el buen desempeño de estudios realizados por (37, 38, 39) por sujetos esquizofrénicos sobre el consentimiento informado después de materiales de aprendizaje y sesiones de práctica. CAPITULO II: MATERIAL Y MÉTODOS 2.1 Tipo de Estudio El presente estudio fue de tipo prospectivo, longitudinal, comparativo, experimental. 2.2 Diseño de Investigación Unidad de análisis: estuvo constituida por los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o Esquizofreniforme; que reciban tratamiento con uno de los antipsicóticos mencionados en los criterios de inclusión; vistos en la consulta externa del servicio de psiquiatría del HNGAI durante el periodo de estudio y cuyo peso corporal en el momento del ingreso al estudio fuera igual o mayor al 7% de su basal o peso pre droga. Unidad de Muestreo: estuvo constituida por todos los pacientes con diagnóstico de Esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o Esquizofreniforme y cuyo peso corporal fue mayor o igual al 7% de su peso basal; visto en la consulta externa del servicio de psiquiatría del HNGAI durante el periodo de estudio. Población de estudio: Criterios de inclusión: Los pacientes incluidos en el estudio, fueron de ambos sexos, cuyas edades comprendieron entre los 18 y 60 años. Con diagnóstico previo fue de trastorno Esquizofrénico, Esquizoafectivo o Esquizofreniforme, según los criterios del CIE -10 OMS. Cuyo peso corporal en el momento de 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

11 incluírseles fue mayor o igual al 7% de su peso basal o pre uso de alguna droga antipsicótica. Este peso debió haber sido ganado en menos de 01 año de tratamiento con los antipsicóticos descritos. Estos pacientes se encontraban recibiendo de forma regular, sólo uno de los siguientes medicamentos: Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona o Clozapina y cuyas dosis no fueron modificadas en más del 25% en los últimos tres meses previos al inicio del estudio. Además hubieron pacientes que se encontraban recibiendo medicamentos tales como: ácido valproico, carbonato de litio, carbamacepina o algún antidepresivo cuyo efecto secundario sea el aumento de peso; fueron sólo incluidos aquellos pacientes cuya dosis de estos psicofármacos no habían sido cambiados en los 30 días anteriores al inicio de la investigación y permanecieron estables a lo largo del tratamiento. Los pacientes dieron y firmaron un consentimiento informado por escrito antes de ser enrolados a la investigación. Criterios de Exclusión: Fueron excluidos del estudio aquellos pacientes que se encontraban tomando dos o más antipsicóticos descritos anteriormente. Pacientes hospitalizados o con cuadros psicóticos agudos. Mujeres embarazadas o con sospecha de estarlo o en época de lactancia. Pacientes con enfermedades sistémicas específicas u otras condiciones como: Diabetes Mellitus, Dislipidemia, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial. Así como historia de síndromes convulsivos, síndrome neuroléptico maligno y retardo mental (CI < 50). Pacientes que reciban Metformina como parte de su tratamiento para diabetes Mellitus. 2.3 Muestra del Estudio Tamaño de muestra: Considerando una eficacia esperada del 60% para el tratamiento con Metformina (tomado de la literatura) y 30 % para dieta y con un nivel de confianza del 95% (unilateral) y potencia del 80%, se obtuvo un tamaño muestral de 64 pacientes. Métodos de Selección: En el presente estudio se utilizó el método de selección no probabilístico o empírico del subtipo de voluntarios. Donde la muestra estuvo conformada por todos los sujetos que voluntariamente se sometieron al trabajo de investigación y se comprometieron a participar hasta el final. Cada paciente eligió una (01) balota, colocada dentro de un ánfora, las mismas que contenían dos inscripciones: una en la cual se leía SÓLO DIETA y otra donde se leía METFORMINA + DIETA, esto permitió decidir a cuál de los dos grupos pertenecía el paciente. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

12 2.4.- Variable de Estudio Independiente: Metformina a dosis e intervalos regulado por el investigador; así como las medidas higiénico dietéticas Dependiente: Peso corporal Intervinientes: los síntomas negativos propios de la enfermedad esquizofrénica (abulia, apatía, anhedonia), pequeñas modificaciones en la medicación tanto antipsicótica como de otra clase de fármacos que los pacientes consumen Operalización de variables variable tipo Escala de medición Peso Numérica - continua De razón Talla Numérica - continua De razón Índice de masa corporal Numérica - continua De razón Obesidad central Numérica - continua De razón Técnica y Método del Trabajo El presente estudio, se llevó a cabo con los pacientes cuyo diagnóstico previo fue de trastorno esquizofrénico, esquizoafectivo o Esquizofreniforme habiendo sido diagnosticados siguiendo los criterios diagnósticos de la CIE 10 (ver anexo1). Cuyo tratamiento fue con uno solo de los siguientes antipsicóticos de segunda generación: Risperidona, Olanzapina, Clozapina, Ziprasidona, Quetiapina o Aripiprazol; cuya dosis no fueron modificadas en más del 25% durante los 03 meses anteriores al inicio del estudio y cuyo peso corporal del momento en que se les enroló fue mayor o igual al 7% de su peso basal o pre droga antipsicótica; debiendo haber sido ganado este exceso de peso en menos de 12 meses. Hemos considerado utilizar este valor de 7% pues según algunos autores (), consideran este valor como un aumento significativo del peso corporal asociado a la administración de antipsicótico, donde las complicaciones cardiovasculares aumentan. A continuación detallamos el método de trabajo que se utilizó: 1.- Los pacientes fueron informados sobre el estudio y admitieron su participación de forma voluntaria. 2.- Una vez que los pacientes aceptaron voluntariamente, cumplido los criterios de inclusión y firmado el consentimiento informado, se les asignó aleatoriamente a uno u otro régimen terapéutico (dieta sola o Metformina + dieta); a través de la elección al azar de balotas (32 con la 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

13 inscripción de dieta y 32 con la inscripción de Metformina + dieta) elección que fue supervisada por el propio médico, crisis hipertensiva y el problema no pudo haber ser resuelto; el paciente era separado del estudio y se enviado al servicio de atención correspondiente. 3.- Los pacientes fueron seguidos en las semanas: 4, 8, 12 y 16. Inicialmente, aquellos pacientes del grupo Metformina + dieta, recibieron una dosis de 425mg (1/2 tableta al día), que a la semana se incrementó a 850mg de Metformina (1 tableta vía oral por día). Con la finalidad de disminuir los efectos adversos de Metformina y tratamiento. por tanto lograr una mejor tolerancia y adherencia al 4.- La dosis de Metformina pudo ser aumentada hasta un máximo de 2550mg al día (03 tabletas al día) SIEMPRE y CUANDO el paciente no hubiera mostrado una reducción de su peso corporal con dosis menores. Es decir si el paciente, por ejemplo, con una dosis de 850mg comenzara a disminuir su peso; no fue necesario aumentar la dosis de Metformina. Se determinó también que en el caso que fuera necesario aumentar la dosis de Metformina, como aquel donde el paciente no mostrara evidencia de reducción del peso corporal con una dosis menor. Este aumento de dosis sólo podría haber sido hecho en las semanas 8 y 16 del estudio. El aumento de la dosis estuvo también en relación con la tolerancia del paciente a la droga, es decir no fue posible seguir aumentado la dosis si el paciente mostraba poca tolerancia al incremento de la misma y/o efectos adversos serios como los descritos posteriormente asociados a Metformina. 5.- Al final del estudio, se obtuvieron promedio de dosis (mínima eficaz) que ha permitió la reducción del peso corporal en los pacientes del estudio. 6.- Así mismo, los pacientes fueron vistos por el servicio de nutrición en las semanas descritas anteriormente. No se les dio un régimen dietético en especial, pero sí se les reforzó en cada visita sobre los alimentos más convenientes para su ingesta así en cómo mejorar sus hábitos higiénico dietéticos Tareas específicas para el logro de resultados, recolección de datos u otros 1.- En primer lugar, dos de los investigadores (médico 1 y 2) fueron los responsables de captar a los pacientes potencialmente candidatos para el estudio en la consulta externa de psiquiatría. 2.- Los médicos 1 ó 2 se hicieron cargo que los pacientes firmen el consentimiento informado, a partir del cual se procedió a realizar la investigación. 3.- Una enfermera capacitada fue la encargada de pesar, tallar, obtener el índice de masa corporal del paciente y demás índices antropométricos según figura en la ficha de reconocimiento de datos. 4.- Los médicos 1 ó 2, fueron los responsables de llenar la ficha adjunta en cada historia clínica donde se llenaron los datos respectivos de los pacientes (medidas antropométricas, exámenes de laboratorio). 5.- El médico 1 ó 2, fue quien derivó al paciente al servicio de endocrinología (médico 3) y nutrición, donde se hicieron las evaluaciones respectivas y las indicaciones de dieta. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

14 6.- El médico 3 fue quien evaluó al paciente desde el punto de vista endocrinológico. Los investigadores se reunieron cada cuatro semanas para valorar el avance del trabajo Procesamiento y Análisis de Datos Para el procesamiento y análisis estadístico de los datos se utilizó el paquete estadístico informático SPSS V.12, con el cual se elaboró la base de datos y el análisis estadístico correspondiente. Siendo las variables de estudio (de respuesta) cuantitativas, en cada momento de evaluación, se calculó para cada variable, la media y la desviación estándar. Para determinar, si en el tiempo, los cambios en cada variable fueron significativos, se utilizó el análisis de varianza de medidas repetidas. Para determinar si entre las mediciones basales y finales, existieron diferencias significativas, se aplicó la prueba t de Student para muestras relacionadas (t pareada). Cada una de estas pruebas estadísticas fueron usadas previa determinación de los supuestos de normalidad, en caso de que los datos no satisfagan el supuesto de normalidad, se recurrió a los métodos no paramétricos. En cada caso se usó un nivel de significación de 0,05, es decir toda vez que el valor de p sea menor que 0,05, se consideró resultado estadísticamente significativo. Para el análisis de los datos se utilizaron diagrama de barras, pasteles y cuadros de doble entrada, para lo cual se utilizará el programa de EXCEL CAPÍTULO III: RESULTADOS Sesenta y cuatro pacientes fueron admitidos al estudio. Se dividieron dos grupos de 32 pacientes cada uno. El primer grupo estuvo compuesto por sujetos a quienes se les asignó un régimen dietético únicamente, mientras que el segundo lo conformaron pacientes que recibieron tratamiento con Metformina; además de un régimen dietético que no fue específico para ninguno de los dos grupos. Del grupo de los pacientes con sólo dieta, 03 fueron separados del estudio por descompensación psicótica aguda, completando el estudio 29 pacientes (90.62%). Dos de ellos varones con diagnóstico de trastorno esquizofrénico; saliendo del estudio en la semana 08. Mientras que en la semana 12 tuvo que abandonar el estudio una paciente con diagnóstico de trastorno esquizoafectivo por descompensación psicótica. Del grupo de pacientes con Metformina, 02 abandonaron el estudio en las semanas 08 y 12 respectivamente por descompensación psicótica, completando el estudio 30 pacientes (93.75%) ambos varones con diagnóstico de trastorno esquizofrénico. La tabla 1 muestra algunas de las características demográficas y clínicas basales de ambos grupos de investigación. No hubo diferencia significativa entre ambas poblaciones. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

15 Tabla 1.- Características Demográficas y Clínicas basales de los pacientes en tratamiento con Metformina y aquellos con Sólo Dieta. Grupo Metformina (N = 30) Sólo Dieta (N = 29) Análisis Variable Media D.S Media D.S. p Edad Peso basal Talla Índice Masa Corporal Circunferencia abdominal En la tabla 2, describimos la dosis promedio de los psicofármacos que recibían previamente los pacientes de estudio. Sólo Clozapina, Olanzapina, Risperidona fueron los psicofármacos que para el momento del estudio habían producido aumento de peso corporal significativo ( 7%); más no fármacos como Ziprasidona o Aripiprazol. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

16 Tabla 2.- Dosis promedio de antipsicóticos atípicos (mg/ día) administrados a los pacientes del grupo Metformina y Sólo Dieta Grupo Metformina (N=30) Grupo Sólo Dieta (N= 29) Dosis Atípicos Media D.S. Media D.S. (mg/ día) Clozapina Risperidona Olanzapina La tabla 3 muestra la distribución de ambos grupos por diagnóstico psiquiátrico y género. Tabla 3.- Distribución por Sexo y Diagnóstico Psiquiátrico. Pacientes en tratamiento con Metformina y Sólo Dieta. Grupo Metformina (N = Sólo Dieta (N = 29) 30) Esquizofrenia Trastorno Esquizoafectivo Trastorno Esquizofreniforme 0 0 Varones Mujeres La tabla 4, muestra la variación del peso corporal a lo largo de las semanas de estudio entre los pacientes que recibieron Metformina y a los que se les asignó sólo dieta. Como podemos observar, no existe diferencia estadísticamente significativa entre el Peso (kg) de los pacientes que recibieron Metformina y a los que se les administró sólo Dieta a la 4ss (p=0.123) de estudio; sin embargo, comienza a haber diferencia estadísticamente significativa a partir de la 8ss (p=0.0283), 12ss (p=0.026) y a las 16ss (p=0.001). 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

17 Tabla 4.- Variable Peso: comparación del peso corporal entre pacientes con Metformina y Sólo dieta a lo largo de las semanas de estudio. Peso Metformina Dieta (Kg) Media DS Media DS Valor p Significancia 4 ss No existe 8 ss Sí existe 12 ss Sí existe 16 ss Sí existe En la tabla 5 observamos la variación del Índice de Masa Corporal (IMC) a lo largo de las cuatro semanas de estudio. Ella describe que inicialmente (semana 4) no existe diferencia estadística entre el IMC (kg/cm2) de los pacientes con Metformina y aquellos que recibieron sólo dieta. Mientras que se hace notoria esta variación en el resto de las semanas: semana 08 (p = 0.040), semana 12 (p= 0.023), semana 16 (p= 0.001). Tabla 5.- Variable IMC. Comparación de grupo Metformina y Sólo Dieta a lo largo de las semanas de estudio. IMC Metformina Dieta Media DS Media DS Valor p Significancia 4 ss p=0.086 No existe 8 ss p=0.040 Sí existe 12 ss p=0.023 Sí existe 16 ss p=0.001 Sí existe En la tabla 6, observamos la variación de la Circunferencia Abdominal (CAB) expresada en centímetros, comparación entre pacientes con Metformina y Sólo Dieta. En la semana 04 no existe diferencia estadísticamente significativa (0.908) de esta variable, más si lo hay en las siguientes semanas de estudio: 8ss (0.035), 12ss (0.027), 16ss (0.008) 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

18 Tabla 6. Variable Circunferencia Abdominal. Comparación entre pacientes que recibieron Metformina y aquellos con Sólo Dieta CAB Metformina Dieta Media DS Media DS p - value Significancia 4 ss p=0.908 No existe 8 ss p=0.035 Sí existe 12 ss p=0.027 Sí existe 16 ss p=0.008 Si existe La Tabla Nº 7, es una comparación de los promedios finales de las tres variables estudiadas: Peso, Índice Masa Corporal, Circunferencia Abdominal entre los dos grupos poblaciones Metformina y Sólo Dieta. Se observa que existe diferencia estadísticamente significativa entre las variables Peso (0.029), IMC (p=0.012) y CAB (p=0.034) en los pacientes que tomaron Metformina y a los que sólo se les administró una dieta. Tabla 7.- Comparaciones Finales entre las tres variables de estudio. Pacientes en tratamiento con Metformina y Sólo Dieta METFORMINA DIETA Variable Media DS Media DS p-value Significancia Peso Sí existe IMC Si existe CAB Si existe En la tabla 8 podemos observar los eventos más frecuentemente reportados con el tratamiento con Metformina, como vemos los de tipo gastrointestinal fueron los más frecuentes. No hubo casos de acidosis láctica. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

19 Tabla 8.- Eventos Adversos más Frecuentemente Reportados por los pacientes con medicación de Metformina (N = 30) Eventos Número Pacientes Porcentaje Gastrointestinales: Nauseas, vómitos, diarreas Cardiovasculares: taquicardia, hipotensión Respiratorios Mareos, vértigos Acidosis láctica En la tabla 9 se hace una descripción de la cantidad expresada en miligramos día de Metformina que se requirió para los pacientes de estudio, se observa que la mayor frecuencia fue la dosis de 1770mg/ día que los pacientes necesitaron para controlar mejor el peso corporal. Tabla 9.- dosis diarias máximas y mínimas de Metformina requeridas en el estudio. Metformina Dosis (mg/ día) Número Pacientes 850mg mg mg 1 Totales 30 CAPÍTULO IV: DISCUSIÓN DE RESULTADOS Los antipsicóticos atípicos o de segunda generación han permitido no solo tratar mejor la sintomatología positiva de la enfermedad esquizofrénica sino también la sintomatología negativa de la misma; mejorar los procesos de cognición e incluso controlar a aquel 20 30% de pacientes que presentan enfermedad esquizofrénica resistente al tratamiento. Sin embargo, estos medicamentos conllevan a una ganancia de peso que se ha convertido en una barrera para la adecuada adherencia al tratamiento y además la exposición a un riesgo incrementado de desarrollar obesidad, síndromes de resistencia a la insulina, diabetes mellitus y otros eventos cardiovasculares. Es así como en un esfuerzo por controlar el aumento de peso asociado a antipsicóticos, se han llevado a cabo una serie de ensayos clínicos. Por ejemplo, un estudio doble ciego, placebo control de 12 semanas, donde se evaluaba la eficacia de sibutramina para la reducción de peso corporal en pacientes con enfermedad esquizofrénica o esquizoafectiva (9); tuvo un mejor resultado en parámetros de pérdida de peso comparado con la dieta; sin embargo, no mejoró los niveles de 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

20 sensibilidad insulínica ni presión arterial, dos variables importantes en la evaluación de riesgo cardiovascular. Además sibutramina, al igual que los atípicos interactúa con receptores serotoninérgicos 5HT 2c, incrementando el riesgo de síndrome serotoninérgico y por sus efectos anticolinérgicos su uso en la población psiquiátrica se ve limitada. Amantadina, es otro de los medicamentos que ha demostrado una adecuada estabilización del peso corporal en un estudio de 12 semanas llevado a cabo con 21 pacientes que tomaron Olanzapina y ganaron peso (40). Sin embargo, debido a sus efectos dopaminérgicos, podría empeorar la psicosis. Así mismo, Topiramato (30) ha sido utilizado en con cierto éxito en ensayos clínicos no controlados pero con efectos adversos serios, especialmente en la cognición que es uno de las funciones comprometidas en la esquizofrenia. Otra de la droga que ha sido ensayada para ayudar a perder peso en los pacientes con enfermedades neuropsiquiátricas es metformina. Nosotros, a través de en un estudio prospectivo, longitudinal, comparativo, experimental; planteamos si metformina era eficaz o no en la reducción del peso corporal asociado a antipsicóticos atípicos; siguiendo la línea de las diferentes investigaciones hechas hasta el momento. Metformina es una biguanida (31), cuyo principal mecanismo de acción es la de permitir una mejor utilización de glucosa a nivel periférico y disminuir la resistencia insulínica que se crea cuando existe mayores depósitos de grasa especialmente la de tipo abdominal o visceral (41). Se piensa por ejemplo, que los pacientes con obesidad central presentan niveles elevados de resistencia insulínica, por ello cuando ingieren alimento, el páncreas debe hacer un mayor esfuerzo para que la insulina secretada cumpla su objetivo de introducir glucosa a la célula, es decir vencer la resistencia ofrecida en ese momento. Sin embargo, en ese intento los niveles de glucosa postprandial caen muy bajo y el paciente lo interpreta como una sensación de hambre, saciando nuevamente su apetito y así se cierra un círculo vicioso difícil de romper. Por ello, la terapia con metformina reduce la ingesta de alimento y por tanto controla el peso. (42, 43) La eficacia de metformina para la reducción del peso corporal ha sido demostrada en ensayos clínicos llevados a cabo tanto en la población adulta como pediátrica. Por ejemplo, Freemark y colaboradores han demostrado su eficacia y seguridad en la reducción del peso corporal en adolescentes (42), en un pequeño estudio abierto entre pacientes obesos y jóvenes que habían ganado peso asociado a antipsicóticos (42). En un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo, Klein y colaboradores (32) determinaron la eficacia de metformina para prevenir mayor ganancia de peso corporal o disminuir el mismo en pacientes de 10 a 17 años quienes habían aumentado su peso durante el primer año de uso de antipsicóticos con atípicos. La conclusión de ese estudio fue que la terapia con metformina estabilizó el aumento de peso en esta población comparado con el placebo (ganancia de peso en más de 0.31kg/ semana); además esta terapia resultó segura para la población pediátrica. Su estudio también demostró que esta droga mejoró la sensibilidad a la insulina y con ello mejor control glucémico. Así también, Ren Rong Wu y colaboradores (33), realizaron un estudio de 12 semanas en pacientes adultos quienes por 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis

21 primera vez recibían medicación de Olanzapina, que sabemos es una de las que más produce aumento de peso especialmente durante las primeras doce semanas, la compararon con placebo demostrando que los pacientes a quienes se les asignó Metformina ganaron significativamente menor peso corporal comparado con el placebo, además que sus niveles de insulina y glucosa permanecieron sin cambios durante todo el estudio. Nuestro objetivo era conocer si metformina era eficaz para la reducción del peso corporal en pacientes con sobrepeso- obesidad asociada al uso de antipsicótico y lo comparamos con dieta sola. Los pacientes fueron seguidos durante cada cuatro semanas hasta terminar el estudio y se hicieron evaluaciones del peso, índice de masa corporal y circunferencia abdominal basal, a las cuatro, ocho, doce y dieciséis semanas que duró el estudio. Una diferencia estadísticamente significativa (p 0.05) fue la que determinó si uno u otro tratamiento (metformina Vs. Dieta) era o no eficaz para la reducción del peso corporal. A lo largo del estudio, pudimos observar que la terapia con metformina redujo el peso corporal de los pacientes, más no la terapia con solo dieta a pesar del consejo dietético que recibieron los pacientes en cada visita e incluso observamos que estos pacientes continuaron ganando peso. Específicamente, en la variable peso corporal basal, el grupo de metformina como promedio tuvo kg DS 7.52, mientras que el grupo de dieta tuvo kg DS 7.29; sin que haya diferencia estadística entre ambos grupos. Lo mismo ocurrió cuando se comparó los promedios de peso después de cuatro semanas (ver tabla 1); no existiendo diferencia estadísticas en ambas poblaciones. Sin embargo, a partir de la semana 8 comienza a marcar diferencia el tratamiento con metformina, hasta llegar a un peso promedio de 70.40kg DS 8.11 en la semana 16 y de 79.15kg DS 8.61 en el tratamiento con sólo dieta en la misma semana. Esto nos indica que los pacientes con sólo dieta continuaron aumentando de peso, mientras que los pacientes con metformina y dieta logran bajar y mejorar sus promedios iniciales de peso. Lo mismo sucede para las variables de índice de masa corporal (IMC) y circunferencia abdominal (CA). Como observamos en las tablas 1, 5 y 6; los pacientes con metformina y dieta parten con promedios semejantes, es decir no se estable una diferencia estadística entre ambos grupos; diferencia que tampoco se encuentra en la semana 4 de evaluación. Sin embargo, a partir de la semana 8 para el caso del IMC se establece la diferencia (metformina = DS 1.97 y Sólo Dieta= DS 2.25), la cual se mantiene hasta el final del estudio (metformina = DS 1.89 Dieta = DS 2.23, p= 0.001). Lo mismo ocurre en el caso de la CA donde podemos observar que desde el inicio del estudio el grupo de metformina parte con un promedio de DS 7.10 y sólo dieta parte con un promedio de DS 7.13 (tabla 1), no existiendo diferencia entre ambas medidas; es a partir de la semana 8 en que estas diferencias comienzan a manifestarse hasta llegar a un promedio final de DS 7.88 para el grupo de metformina y DS 8.15 para la dieta (p= 0.008). Por tanto, la terapia con metformina mejoró las variables que nos propusimos evaluar y aunque no los normalizó como en el caso del IMC, no sabemos qué hubiera ocurrido si a los pacientes se les hubiera administrado la droga por más semanas. 13º Congreso Virtual de. Interpsiquis