TEMA 21. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL
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- Agustín Castilla Juárez
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1 TEMA 21. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL LINEALIDAD FARMACOCINÉTICA * Proporcionalidad directa Vel transferencia Conc * Procesos cinéticos orden 1 * Parámetros farmacocinéticos NO cambian (D, Ti) * AUC es es función de de la la Dosis CINÉTICA LINEAL o DOSIS Y TIEMPO INDEPENDIENTE Identificación n de la cinética No Lineal PRINCIPIO DE SUPERPOSISICÓN Habitualmente las las Cplasmáticas, la la cantidad de de fármaco y de de metabolitos excretados en en orina incrementan proporcionalmente con la la dosis. Al Al normalizar las las curvas (Cp/Dosis) Superposición Cp D 1 D1 D1 > D2 D2 > D3 D3 Cp/D D 2 D 3 Dosis Dosis 1
2 Identificación n de la cinética No Lineal El El término FARMACOCINÉTICA LINEAL se se basa en en que la la relación entre el el AUC y la la Dosis es es lineal AUC Lineal No Lineal Dosis CAUSAS CINÉTICA NO LINEAL Cuando procesos del A, D, M, E Cambian con la la DOSIS Cambian con el el TIEMPO 2
3 CAUSAS DOSIS DEPENDIENTE Cuando procesos del A, D, M, E se se llevan a cabo por sistemas Enzimáticos o por transportadores SATURABLES Cinética Michaelis-Menten Procesos que se se saturan con más frecuencia Biotransformación, Secreción tubular activa (sobretodo cuando sobredosificación) IMPORTANCIA Si Si ocurre dentro del Intervalo Terapéutico Velocidad Velocidad máxima V max ½ Vm Km Cinética Michaelis-Menten Concentración dc dt = Vmax.C Km + C La velocidad del proceso depende de la concentración total de: enzimas, transportadores.. Cuando C << Km velocidad varía proporcionalmente con C dc Vmax.C Km + C Km y = = K el C dt Km Cinética pseudo orden uno Cuando C >> Km saturación y la velocidad se estabiliza dc Km + C C y = Vmax Cinética pseudo orden cero dt 3
4 PROCESO MECANISMO FÁRMACO Absorción G.I. Distribución Excreción Metabolismo Escasa solubilidad del fármaco o Velocidad disolución Transporte saturable en la pared intestinal Metabolismo saturable de 1 er paso (intestino,higado) Modificación características fisiológicas (flujo sangre) Unión saturable a proteinas plasmáticas Unión saturable a nivel tisular Saturación del sistema de transporte Secreción tubular activa Reabsorción tubular activa Saturación unión a proteinas plasmáticas Modificación ph urinario Modificación volumen orina Saturación excreción biliar Variaciones ciclo enterohepático Saturación del sistema de Biotransformación Inhibición enzimática Autoinducción enzimática Saturación unión a protíinas plasmáticas Modificaciones flujo sanguíneo hepático Griseofulvina Riboflavina,Amoxici Propanolol Fenilbutazona, Disopiramida, Acd. Valproico Penicilina Acd. Ascórbico Acd. valproico Salicilatos Teofilina Deriv glucurónicos Fenitoina Salicilamida Carbamazepina Propranolol A NIVEL DE LA ABSORCIÓN G.I. * Tiempo de de permanencia en en Lugar de de Absorción limitado por variables fisiológicas: motilidad G.I., alimentos Por este motivo solo se se Absorbe una parte cuando: 1- Reducida Solubilidad o Velocidad disolución Ej. Griseofulvina Solubilidad = mg/l BD para D= 250 mg > BD D= 500 mg 2-Saturación n transportadores membrana intestino Ej: Vit B 12 (trasporte 12 facilitado) o Amoxicilina F 3g 3g < F 0,5 0,5 g 4
5 A NIVEL DE LA ABSORCIÓN 3- Metabolismo de primer paso (pared intestino o hígado) h cuando se se satura el el sistema enzimático a más Dosis más cantidad escapa a la la biotransformación y la la Biodisponibilidad aumenta Ej. Lorcainidina (antiarrítmico) F para D = 500 mg > F para D = 100 mg 4- Modificaciones de flujo sanguíneo neo intestinal DE LA DISTRIBUCIÓN F LIBRE + P ALBUMINA (F-P) UNIDO ALBUMINA Solo el fármaco libre se excreta y metaboliza 1- Saturación n unión n a proteinas plasmáticas: nº nº moleculas p.a.> nº nº lugares unión SATURACIÓN --aumento de de la la fracción de de fármaco libre (F (F L )) --al al haber más F L aumento del Cl Cl TOTAL TOTAL y Cp (aunque no no el el Cl Cl del Fármaco libre) --como desciende la la Cplasmática aumento Vd 5
6 DE LA DISTRIBUCIÓN Si Si se se satura la la unión a las las proteinas plasmáticas en en las las gráficas se se observa observa eliminación inicial > eliminación final F LIBRE + LIBRE P ALBUMINA ALBUMINA (F-P) UNIDO UNIDO ALBUMINA ALBUMINA Log Cp al al principio como Cp es es elevada mayor es es F L con el el tiempo disminuye Cp F L disminuye disminuye la la eliminación y las las curvas tienden a hacerse paralelas D 1 D 3 D 2 Ej. Monocompartimental No lineal Tiempo LA DISTRIBUCIÓN 2- Saturación n de la fijación n a nivel tisular % Fármaco en en órganos/tejidos no no relación constante Las representaciones de de la la C plasmática plasmática = f(d) trazado convexo por el el equilibrio entre C plasmática y plasmática C tejidos tejidos Conc. plasma y organos Dosis Organo 1 Plasma Organo 2 3- Saturación n del sistema de transporte 6
7 EXCRECIÓN 1- Naturaleza de los procesos de excreción: Filtración Glomerular y Reabsorción Tubular procesos pasivos; su su Vel = f f (Cp) La La Secreción y Reabsorción activas (T. (T. proximales) son saturables (capacidad limitada) Clr cte cte Cl r = ( Cl FG + Cl St ) ( 1 F r ) Cl renal Filtrac. Glomerular Secreción activa Filtrac. Glomerular Reabsorción activa Cp A bajas Cp no saturado y Secreción alta alto Clr Penicilina Clr = cte si no unido y solo FG A bajas Cp no saturado y Reabsorción alta bajo Clr Acd. Ascórbico EXCRECIÓN 2- Saturación n unión n a proteinas plasmáticas Cl r = fl F G Φ r Cliet + Φ + f Cl r l iet ( 1 F r ) 3- Modificaciones en volumen orina Ej.: Teofilina incrementa la la diuresis Ej.: Aminoglucósidos que nefrotoxicidad 4- Modificación ph urinario metabolitos (salicitatos), fármacos 7
8 EXCRECIÓN 5- Saturación excreción biliar (transporte activo) 6- Variaciones en el ciclo enterohepático METABOLISMO 1- Saturación n del sistema enzimático linealidad en en su su fase terminal cuando las las Cp son bajas Clp al al Cp a mayor D no no proporcional de de Cp Log Cp D Saturación Log sist.enzimático Cp D 1 D 2 D 2 2.-Inhibición enzimática por un metabolito D 3 D 3 Tiempo Tiempo 2- Inhibición n enzimática (Ej. Lidocaina) Cuando la la No No linealdad se se debe a un un metabolito inhibidor la la representación log Cp =f(t) es es aparentemente lineal pero OJO la la Ke Ke con la la Dosis 8
9 METABOLISMO 3- Autoinducción n enzimática (Ej. Pentobarbital) Tiempo de de sueño 67±4 min; si si pretratamiento 30±7 min (Ej. Carmacepina) METABOLISMO 4- Saturación n unión n a proteínas plasmáticas Cl H = Φ H Φ H f L Clil + f Cl l il 5- Modificaciones flujo sanguíneo neo hepático (Ej. Propranolol) 9
10 Dosis Cambios en la proporción de metabolitos Ej. Salicilatos En En el el hombre se se eliminan por orina 4 metabolitos * Acd. Salicilúrico (SU)* * 2 Acd. Gentísico (GA) * Salicil alil glucurónido (SAG) * Salicilfenil glucurónido (SPG)* (pero Km ) ) Cuando Dosis elevada (4 (4 g): g): --disminuye 1/3 fracción eliminada de de SU --aumenta 4 veces fracción eliminada de: SAG, GA o Salicilato inalterado Acd salicílico Acd acetilsalicílico Acd salicilúrico Acd Gentísico CINÉTICA DE DISPOSICIÓN N TIEMPO DEPENDIENTE Los procesos biofísicos y bioquímicos muestran ritmos biológicos Varían en en el el tiempo de de forma periódica, regular y predecible. Ritmicidad propiedad fundamental de de todos los los seres vivos 10
11 CINÉTICA DE DISPOSICIÓN TIEMPO DEPENDIENTE Los ritmos biológicos son: de de origen genético, no no presentan solución de de continuidad, son característicos de de cada especie animal, influidos por f. f. externos, ambientales o de de hábitos de de vida Periodo: tiempo que media entre dos rítmos Los mejor estudiados los los que cada 24h: Circadianos Acrofase, Mesor, Amplitud Osciladores (El (El reloj reloj circadiano en en los los mamíferos se se localiza localiza en en el el núcleo núcleo supraquiasmático (NS), (NS), un un grupo grupo de de neuronas del del hipotátamo medial) medial) Ciclos circadianos de: Temperatura corporal 11 hidroxicorticosteroides Presión sanguínea, Excreción urinaria de K + 11
12 Funciones Fisiológicas que presentan ritmo circadiano Temperatura corporal Presión sanguínea y Gasto Cardiaco Secreciones y Motilidad GIT Concentración de de Proteínas Plasmáticas Actividad de de Enzimas Hepáticas Función renal y ph ph urinario CINÉTICA DE DISPOSICIÓN TIEMPO DEPENDIENTE Además de de las las variaciones diurnas Otra de de las las causas mas frecuente Inducción enzimática 12
13 La distribución horaria en la que la incidencia de distintas patologías es máxima o sus síntomas son más intensos (Final de tarde) (12 5 h) Mª Puy Pérez Montero Revista Albarelo nº 5 mayo
14 IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS * Constantes Ka, t 1/2 1/2,, Vd, Cl falseadas * Variación interindividual * Cambios en Dosis modifican Concentración * Precauciones diseño de pautas de dosificación * Recurrir a Fármacos cuyos procesos de disposición tengan cinética lineal IMPLICACIONES: Si Si ocurre dentro del Intervalo Terapéutico 14
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