ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Transcripción

1 ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO ES1-S2 ES2-S3 ES3-S4 S1 S1 S2 S3 P ES2-S4 S4 S5 P

2 DEFINICION Los EIM son disturbios bioquímicos determinados genéticamente, en los cuales un defecto enzimático específico produce un bloqueo metabólico que trae consecuencias clínicas.

3 PATRONES DE HERENCIA Factores determinantes Efecto de la mutación en la función del producto génico La tolerancia de los sistemas biológicos a la perturbación funcional de dicho producto génico Tipos a. Autosómica dominantes: menos tolerantes b. Autosómica recesiva: mas tolerantes c. Ligada al X d. Heterogeneidad genética

4 a. Autosómica dominante Son detectables en clínica en estado heterocigoto Característica principal: presente en los progenitores Excepto: mutaciones in novo penetrancia En individuos homocigotos la enfermedad será mas graves. Ejemplos: Porfiria intermitente aguda: deficiencia de Uroporfirinogeno-I-sintetasa Hipercolesterolemia familiar Reducción de receptores de LDL

5 b. Autosómica recesiva Son detectables mediante clínica cuando el gen mutantes está presente en doble dosis (homocigosis) Los heterocigotos, son normales pero presentan actividad enzimática intermedia (50%)n sin alteraciones clínicas Son mas probables si Existe consanguinidad----- Homocigotos verdadero No consanguinidad Heterocigotos opuesto (Alelos mutantes diferentes)

6 c. Ligados al X: Varones:única dosis hemicigotos / deficientes Mujeres: doble dosis homocigotas / heterocigotas Ejm. G-6-PD Actividad de igual intensidad Compensación de dosis Hipótesis de Lyon inactivación del X

7 d. Heterogenidad genética Un Fenotipo clínico - mas de un genotipo Tipos H. alélica: resulta de la mutación en un locus G-6-PD aprox. 47 de 400 variantes -- Anemia hemolítica crónica Fenilalanina hidrolasa 37 var.- Fenilcetonuria clásica H. no alélica: mutación en loci génicos diferentes EIM del eritrocito Enzimas hemólisis aguda / crónica Vía EmbderMeyerhof Vía hexosamonofosfato Biosíntesis de Glutatión Metabolismo nucleotídico Hiperfenilalaninemias debida a mutaciones en Hidrolasa, Guanosina trifosfato hidrolasa Dihidropterina reductasa Piruvoiltetra hidropterina sintestasa

8 PATOGÉNESIS ADN ARNm PROTEINA FUNCION GENOTIPO FENOTIPO Mutación Modificaciones de estructura: Primaria Secundaria Modificaciones de Actividad Sitio catalítico Sitio regulador Alteraciones en la función celular ADN mutado ARNm anormal PROTEINA cambiada FUNCION alterada

9 Mutaciones: 1. Mutación en el gen: Promotor. Exón. Intrón. Enhancer Gen µ Proteína Alterada 2. Mutación en gen regulador Genes que controlan la velocidad de: Ausencia de la proteína Proteína con actividad reducida 3. Degradación acelerada de la enzima Bloqueo del metabolismo Transcripción de los genes estructurales Procesamiento del ARN Traducción del ARN 4. Mutaciones que afectan la absorción o síntesis del cofactor

10 Los EIM pueden deberse a Deficiencia o ausencia de la actividad enzimática Mutaciones que afinidad por sustrato/cofactor Mutaciones que concentración intracelular síntesis velocidad de degradación Aumento en la síntesis o actividad catalítica de la enzima: anemia hemolítica por hiperactividad de enz. adenosindeaminasa

11 Consecuencias: 1. Ausencia del producto final El propio producto puede ser sustrato para una reacción siguiente Formación insuficiente de metabolitos posteriores Alteración de mecanismos de retroalimentación 2. Acumulo del sustrato El propio sustrato acumulado es perjudicial Apertura de vías metabólicas alternativas, con productos metabólicos tóxicos

12 CONSECUENCIAS DE LOS DEFECTOS ENZIMATICOS Y PROTEÍNICOS

13 CONSECUENCIAS: ejm.

14 1. AUSENCIA DEL PRODUCTO FINAL A. El propio producto puede ser sustrato para una reacción siguiente c11 Tirosinasa DIETA FENILALANINA TIROSINA DOPA MELANINA Vía alterna Ac. Fenilpirúvico Excreción en la orina en fenilcetonuria Albinismo Piel sin pigmentación eritemas por UV Retina sin pigmentación -> iris azul Fotofobia, astigmastimos, nistagmos Disminución de la agudeza visual

15 B. Formación insuficiente de metabolitos posteriores Hiperplasia suprarrenal congénita

16 Formas de hiperplasia suprarrenal Tipo/ característica Clásica perdedora de sal Clásica virilizante Enzima afectada Cortiso, aldosterona Disminución marcada de cortisol Mujeres Varones Presentan genitales ambiguos Virilización por exceso de andrógenos Normales al nacimiento virilización No clásica Disminución de síntesis de cortisol Normales al nacimiento Deficiencia Aldosterona: hiponatremia, hipercalcemias, vomito, diarrea, perdida de peso, deshidratación tratamiento Glucocorticoides/ mineralocorticoides glucococorticoides

17 Gen de hidrolasa Ubicación: 6p21.3, ligada al HLA Gen CYP21B CYP21A (pseudogen) Difieren en 87 pb Orden: --C4A --CYP21A--C4B-- CYP21B-- Tamaño: 3 kb. 10 exones Codifica proteína de aminoácidos

18 Mutaciones del CYP21A

19 Polimorfismo del gen CYP21B

20 C. Alteración en mecanismo de control de tipo inhibición por retroalimentación PRPP: fosforibiosilpirofosfato HPRT: Hipoxantin-guanin-fosforribosiltransferasa Sobreproducción de purinas Excreción elevada de acido úrico Insuficiencia renal RM, perdida de sensibilidad

21 B. Daño en el mecanismo de control de tipo inhibición por retroalimentación

22

23 2. ACUMULO DEL SUSTRATO A. Acumulo del sustrato perjudicial C17 C9 C1 Excreción de galactosa en orina Galactosemia Desarrollo de cataratas a temprana edad

24 Galactosemia Galactosa -1-P inhibe fosfoglucomutasa - Hepatomegalia G-6-PD Hipoplasia ovárica RM Galactosa- galactiol presión osmótica intraocular Cataratas

25 Galactosemia Causada por alelo autosómico recesivo Gene especifica una enzima mutante en la vía que degrada la lactosa enzima 1 enzima 2 enzima 3 lactosa galactosa + glucosa galactosa-1- fosfato galactosa-1- fosfato intermediario en glicólisis

26 Gen GALT: 1.4kb GENOTIPOS POSIBLES GENOTIPOS FRECUENCIA ACTIVIDAD ENZIMATICA FENOTIPO Gt + Gt Normal Gt + Gt D Normal Gt D Gt D Normal Gt + gt Normal Gt D gt Borderline Mutaciones mas frecuentes: Q188R sustitución A x G aminoácido 188 N314D sustitución A x G aminoácido 314 S135L y V151A variante Duarte también reducen la actividad enzimática gt + gt Galactose mia (Q= 0.05%)

27

28 B. Apertura de vías metabólicas alternas Fenilcetonuria Daño neurológico, RM Hiperactivos irritables Convulsiones Disturbios en comportamiento

29 Gen FAH Mutaciones Corte y empalme Con sentido equivocado Sin sentido Delciones silenciosas

30 Análisis molecular: Marcadores RFLP para el gen FAH Los alelos mutantes suelen asociarse con haplotipos específicos en poblaciones específicas - Marcadores para el análisis de familias - Diagnostico prenatal y detección de portadores

31 Programa de identificación neonatal Costo-Beneficio: $1 invertido en estas pruebas le ahorra al país $ al evitar un enfermo. Costarrica: cobertura: 3,7% de todos los nacimientos en ,9% en la actualidad. Alimentos ricos en fenilalanina que deben evitarse: proteínas de origen animal: leche materna, leche de vaca, carne, pescado, huevos Alimentos obres en fenilalanina: proteínas de origen vegetal, legumbres, frutas, cereales

32

33 EIM lisosomal: Argentina: cordova Portadores 1/26 Mutacion: IVS G A altera el empalme b galactosidasa Gangliosidosis GM1 N-acetilHexosaminidasas A y B * Enfermedad de Sandhoff b-n-acetilhexosaminidasa A Enfermedad de Tay-Sachs Esfingomielinasa Enfermedad de Niemann-Pick a-galactosidasa A Enfermedad de Fabry Arilsulfatasa A Leucodistrofia metacromática b-glucosidasa Enfermedad de Gaucher b -galactosidasa Leucodistrofia de células globoides Ceramidasa Enfermedad de Farber

34 Gen HEXA: c15q23: 40Kb / 14 exones Gen HEXB C5q13

35

36 Eritroenzimopatias de la vía de las pentosas Deficiencia de G6PD

37

38 POLIMORFISMO: G6PD A, G6PD B Parámetros Porcentaje de actividad enzimática Afinidad por sustrato y cofactor Porcentaje de utilización de análogo de sustrato y cofactor Inhibición por NADH Estabilidad al calor Movilidad electroforética ph optimo

39 Según actividad enzimática y anemia hemolitica no esferocitica hereditaria Clase1: variantes relacionadas con anemia hemolítica crónica no esferocitica congénita Clase2. variantes con deficiencia enzimática grave (10%) Clase3: Variantes con deficiencia enzimática moderada (10-60%-) Clase4: Variantes con actividad enzimática casi normal (60-150%) Clase t5: variantes con actividad enzimática aumentada.

40 Alelos Anemia hemolítica aguda Favismo Sensibles a primaquina, sulfametoxasol, sulfanilamida, etc Con actividad enzimática casi normal y movilidad electroforética rápida Anemia hemolítica solo en estrés oxidativo

41 Trastorno del almacenamiento de Glucógeno

42 CISTINURIA Deficiencia en el transporte de aminoácidos en células epiteliales del intestino y túbulos renales que conlleva formación de cálculos de cistina en riñones, uretra y vejiga infecciones, insuficiencia renal Sistemas de transporte de aminoácidos: dicarboxilicos Dibásicos (lisina-arginina, ornitina) y cistina Iminoácidos y glicina Alifáticos neutros aromáticos

43 FIBROSIS QUISTICA Alteración en el transporte de CLORO mediado por ATP en membrana epitelial de pulmón, gd. Sudoríparas y páncreas, que conlleva a enfermedad pulmonar obstructiva, insuficiencia pancreática y electrolitos elevados en sudor

44 GEN: 7p31, 250 kb ARNm 6.5kb 37exones Producto: 1480 aa Regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quistica Mutación: deleción 3pb (df508)

45 Tipos de EIM

46

47 Los desordenes metabólicos pueden estar localizados en 4 categorías: Defectos enzimáticos Defectos en receptores de membrana y proteínas de transporte Alteraciones en la estructura, función de proteínas no enzimas, ejemplo hormonas peptídicas, inmunoglobulinas, colágeno, factor de coagulación, etc Mutaciones que producen reacciones medicamentosas anómalas, etc