Farmacología clínica sirve para medir la Eficacia Clínica de los Nuevos antihistamínicos?

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1 Farmacología clínica sirve para medir la Eficacia Clínica de los Nuevos antihistamínicos? Dr. Juan Rodríguez-Tafur D. Prof. Asociado de Inmunología Clínica y Farmacología Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima (Peru) Criterios para evaluar y comparar Nuevos Antihistamínicos Seguridad Efecto Sedante/incapacidad para operar máquinas Interacciones Fármaco-Fármaco o Fármaco- Alimento. Eficacia Parámetros Clínicos (ensayo clínico) Calidad de Vida Parámetro o Marcador subrogados 1

2 Definición: Marcador Subrogado Un marcador subrogado puede definirse como un parámetro de laboratorio o un signo físico, que se utiliza en Ensayos Clínicos, como sustituto de una variable clínica de las llamadas duras como por ejemplo la mortalidad. Eficacia a través de Parámetros Subrogados Ejemplos: Unión al receptor H 1.. Datos obtenidos de modelos animales. Efectos Anti-alérgicos/estabilización de los mastocitos. Impacto en los mediadores/cascada inflamatoria alérgica en las células. Farmacodinámica de los tests cutáneos: modelo de habón y eritema inducido por histamina. 2

3 Test cutáneo de habón y eritema inducido por Histamina: Ventajas Popular en la investigación de antihistamínicos. Rápido, seguro, y facil de realizar Reproducible si es realizado por individuos con experiencia. Produce respuestas cutáneas similares (pero no iguales) a la alergia con habón y eritema. Los antihistamínicos inhiben visiblemente la respuesta con diferente eficiencia. Pápula y eritema inducido por Histamina: Desventajas Solamente imitan la respuesta alérgica de habón y eritema. Los test de inyección/prick-tests no son un método natural de exposición a alergenos. Son ignorados los efectos de otros mediadores de la alergia, como los leucotrienos, prostaglandinas, citocinas, neurotransmisores, sobre los cuales demostradamente actuan algunos antihistaminicos. Eficacia de un antihistamínico para inhibir el habón y eritema inducido por histamina es frecuentemente confundido con la eficacia para reducir los síntomas en un contexto clínico (una pápula en un paciente con urticaria crónica). 3

4 Los Tests cutáneos no son predictivos de las respuestas clínicas en la RAE TESTS CUTANEOS Loratadina CONTROL DE SINTOMAS RAE < Astemizol Loratadina = Astemizol Astemizol reduce el habón y eritema inducido por alergeno e histamina más que la Loratadina. Tanto la Loratadina (P<0.004) y el Astemizol (P<0.006) por 7 dias reducen significativamente los síntomas nasales y oculares durante la estación de polen. Bousquet J, et al. Allergy 1998;53: Habón y eritema inducido por Histamina no predicen la respuesta cutánea y nasal al Alergeno 24 pacientes con RAE recibieron 10mg de loratadina, 10mg cetirizina o placebo por 7 días en un ensayo randomizado cruzado de tres vías. Tests cutáneo de histamina, prick tests con alergeno y tests de provocación nasal con alergeno fueron realizados tanto en estado basal, y 7 días después del tratamiento. Para el habón y eritema inducido por Histamina : Loratadina fue superior al placebo Cetirizina fue superior al placebo Cetirizina fue superior a loratadina Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:

5 Habón y eritema inducido por Histamina no predicen la respuesta cutánea y nasal al Alergeno Sin embargo: El umbral en la provocacion nasal fue: Loratadina superior a placebo Cetirizina superior a placebo Loratadina no difiere de cetirizina Acumulado numero de respondedores Para cada dosis de alergeno Sin embargo: Reaccion cutanea inducida por el Alergeno fue: Loratadina superior a placebo Cetirizina superior a placebo Loratadina no difiere de cetirizina Placebo Placebo 0.20 Cetirizina 0.15 Cetirizina Loratadina 5 Loratadina Log 5 granos polen pasto Alergeno (log 3 dilución) Persi L, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103: Media del tamaño del habon (cm 2 ) 5

6 Farmacología clínica (test cutáneo de habón y eritema inducido por histamina) Diámetro (mm) Diferencia no significativa Eritema DL Eritema LCZ Habón DL Habón LCZ Tiempo (h) Ensayo clínico itss (score de síntomas al instante) * No hay diferencia significativa, solo hay diferencia en un punto Tiempo (h) 6

7 Ensayo clínico Score Obstrucción No hay diferencia significativa Tiempo (h) Valor Predictivo de los estudios de Habón y Eritema inducidos por Histamina EAACI-ARIA: Cambios en los tests de reactividad cutánea inducidos por antihistamínicos H 1 orales no correlacionan con los síntomas durante la provocación nasal o la estación de polen 7

8 Farmacología clínica vs Ensayo clínico La Farmacología Clínica no refleja la eficacia clínica al comparar fármacos. Los estudios con tests cutáneos de prick pueden no sustituir a los ensayos clínicos. Farmacología Clínica vs Ensayo Clínico Farmacología Jelstrup-Petersen L, Bindslev-Jensen C, Poulsen LK, Malling HJ Ensayo Clínico Nielsen L, Johnsen C, Bindslev-Jensen C Time of onset of action of acrivastine in the skin of pollen allergic patients Efficacy of acrivastine in the treatment of allergic rhinitis during natural pollen exposure: Onset of action Allergy 1994;49:27 30 Allergy 1994;49:

9 Ensayo Clínico AM Wilson, K Haggart, EJ Sims, BJ Lipworth. Effects of fexofenadine and desloratadine on subjective and objective measures of nasal congestion in seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2004: Score Total de Síntomas nasales 3.5 Fexofenadina 3.0 Desloratadina Comparacion de fexofenadina y desloratadina en 49 pacientes con RAE Antes Después Tratamiento La potencia Farmacológica de un antihistamínico en piel predice la eficacia clínica en la Urticaria Crónica Idiopática? 9

10 UCI: Evaluación de la Terapia Antihistamínicos La principal terapia de apoyo en la UCI. Evaluación de la Eficacia y diferenciación. Ensayos clínicos bien controlados. modelo de pápula y eritema inducido por Histamine? El modelo de habón y eritema: es válido? Los habones en la UCI son diferentes de: La respuesta alérgica a un alergeno específico. Del habón inducido experimentalmente por Histamina. Porque? UCI no es una enfermedad alérgica. Histamina no es el único mediador de la respuesta alérgica o de los habones asociados a la UCI. 10

11 El modelo de habón y eritema: es válido? Revisión de los estudios de habón y eritema y de la clínica en UCI 1. Estudios en el modelo de habón y eritema: Cetirizina más efectivo que Loratadina 9 estudios Cetirizina igual a la Loratadina 2 estudios Loratadina más efectivo que cetirizina 0 estudios 1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798 S806.. Modelo de Pápula y eritema: Es válido? Revisión de los estudios de habón y eritema y de la clínica en UCI 1. Estudios Clínicos Loratadina y cetirizina son equivalentes en el control de los sintomas de la UCI. 1. Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798 S

12 Hallazgos en los estudios a doble ciego de Cetirizina vs Loratadina Referencia No. pacientes Duración Hallazgos Estudios Farmacodinámicos de la reacción de habón y eritema inducidos por Histamina Small 1993 Van Rooy & Janssens 1991 Paul, et al 1994 Simons, et al 1990 Rosenzweig, et al 1994 Lever, et al 1992 Fadel, et al 1990 Estudio Placebo-controlado de eficacia antihistamínica en UCI Guerra, et al 1991 Estudio Comparativo de eficacia antihistamínica en UCI Guillet, et al 1992 C = cetirizina; L = loratadina; P = placebo sem 1 sem 3 días 1 dia 1 dia 1 dia 1 dia 4 sem 1 sem C = L > P Habón: L > C; Erite: C > L C > L > P C > L C > L C > L > P C > P > L L > C > P L = C Adaptado de Monroe EW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S798 S

13 Valor Predictivo de estudios de habón y eritema Es el habón y el eritema inducido por histamina predictivo de la eficacia clinica? Monroe, y col. J Allergy Clin Immunol 1997 No X (revisión sistemática) Journal of Allergy & Clinical Immunology. 99(2): , February 1997 Bousquet, et al. Allergy 1998; J Allergy Clin Immunol 1999 No X (comparación clínica) Conclusión Farmacología Clínica no predice la Eficacia clínica. El modelo de habón y eritema no predice la eficacia clínica de los antihistamínicos. Farmacología Clínica no puede sustituir a los Ensayos Clínicos. 13