Metástasis SNC papel tratamiento sistémico. Dra Ana Arance Hospital Clínic Barcelona

Transcripción

1 Metástasis SNC papel tratamiento sistémico Dra Ana Arance Hospital Clínic Barcelona

2 MELANOMA: METÁSTASIS CEREBRALES Melanoma Metastásico: 20% presentan M1 SNC 50% desarrollarán M1 SNC 55-75% autopsias presentan M1 SNC Mediana de supervivencia de 4-5 meses Factores pronósticos: PS LDH Nº metástasis Frecuentes Difíciles de tratar Tienen mal pronóstico Long, Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:393-8; Staudt M, et al. Br J Cancer 2010;102: Sperduto PW, et al. J Clin Oncol 2012;30: Jakob, Cancer 2012;118:

3 FACTORES QUE INFLUENCIAN LA DECISIÓN DEL TRATAMIENTO SISTÉMICO Análisis mutaciones Edad PS LDH Síntomas Comorbilidades Enfermedad extracraneal Nº M1 SNC Lesiones nueva aparición o recidiva Deseos del paciente

4 M1 CEREBRALES: BIOLOGÍA MOLECULAR IL10 Brain-derived factors HEP MMP2 MMP9 VEGF RAS VEGFR PTEN BRAF PI3K MEK AKT Cell proliferation Survival Nat Rev clin Oncol 2014, 11:203-22; Cancer 2012, 118:

5 M1 CEREBRALES: CONTEXTO INMUNE Cancer 2013;119:

6 TRATAMIENTO SISTÉMICO Quimioterapia Inmunoterapia Terapia diana

7 N=151 No RDT o radiocirugía previa. Sí QT o Inmunoterapia Objetivo: Respuesta intracraneal mpfs (m) mos (m) J Clin Oncol 22: , 2004

8 N=279 (43 M1 SNC) Objetivo: Respuesta Fote DTIC Brain RR (%) m 22.7m J Clin Oncol 22: , 2004

9 IPILIMUMAB: SNC Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e infiltración de las células T en los tumores Activación de linfocitos T Inactivación de linfocitos T Activación de linfocitos T TCR ALH Linfocito T en reposo CPA CD28 B7 Linfocito T CPA CTLA-4 Linfocito T CPA Ipilimumab Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE. El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios ensayos clínicos Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37: Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4 12

10 Estudio Fase II N=72 Objetivo: Control enfermedad semana 12 (mwho) Cohort A Patients with melanoma and asymptomatic brain metastases (n=51) Cohort B Patients with melanoma and symptomatic brain metastases requiring steroid control at baseline (n=21) Weeks 1 12 induction: ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4 Week 24 maintenance: ipilimumab 10 mg/kg Q12W 2012;13: Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:

11 DISEASE RESPONSE by mwho OVERALL SURVIVAL Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:

12 Estudio Fase II N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS) Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irwho) Unresectable Stage III/IV melanoma (N=86) ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4 (Weeks 1 12) + fotemustine 100 mg/m 2 QW x 3 (Weeks 1 3) Q3W (Weeks 9 24) ipilimumab 10 mg/kg Q12W (Weeks 24 36) + fotemustine 100 mg/m2 Q3W (Weeks 24 36) Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13: Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740

13 DISEASE RESPONSE by mwho mos brain M1: 13.4m Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13: Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740

14 RADIOTERAPIA E IPILIMUMAB N=70 Ipi+RDT=33 RDT=37 N=58 Ipi+SRS=25 SRS=33 mos: 18.3 vs 5.3m 6-m OS Cancer Medicine 2013; 2(6): ; Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 88, No. 5, pp. 986e997, 2014; Melanoma Res 23: , 2013

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16 TRATAMIENTO SISTÉMICO: INH BRAF La presencia de una mutación en BRAF o NRAS aumenta el riesgo de M1 SNC Vemurafenib y dabrafenib and demostrado eficacia en pacientes con melanoma metastásico Se ha evaluado la actividad de los ibraf en pacientes con M1 SNC Jakob, Cancer 2012;118:

17 N=172 M1 cerebrales ASINTOMÁTICOS con mutación BRAF V600E o V600K Objetivo: Tasa de respuesta intracraneal Cohorte A: no tratamiento local previo Cohorte B: tratamiento local previo

18 Estudio fase II piloto N=24 M1 cerebrales SINTOMÁTICAS previamente tratadas MO25653 N=24 TR intracraneal 16% TR extra intracraneal 62% TR global 42% SLP cerebral SLP extra cerebral SG 4.3 meses 4.6 meses 5.3 meses Reducción de corticoides ( 30%) o discontinuación: 66.7% de los pacientes European Journal of Cancer (2014) 50,

19 Estudio fase II N=146 (SINTOMÁTICOS o ASINTOMÁTICOS) Cohorte 1: No tratamiento previo Cohorte 2: Tratamiento con RT estereotáctica, RT holocraneal, o cirugía Objetivo: Tasa de respuestas SNC evaluado por un comité independiente Cohorte 1 N=90 Cohorte 2 N=56 TR intracraneal (CRI) 18% 20% TR intracraneal (investigador) 29% 21% SLP 3.71 meses (95% IC, ) 4.04 meses (95% IC, ) SG 6.47 meses (95% IC, meses (95% IC, ) SMR 2013

20 INHIBIDORES DE BRAF y RDT N=11 N=12 N=30 On-demand Gamma Knife combined with BRAF inhibitors for the treatment of melanoma brain metastases. Caroline Gaudy-Marqueste International Journal of Radiation Oncology Biology Physics; J Neurooncol (2013) 113: ; ASCO 2014, abstr 9083

21 Radiosensibilización e ibraf Los ensayos clínicos no han permitido el tratamiento concomitante Experiencia individual en la integración de tratamientos con BRAFi y RT Eventos tóxicos Pequeñas series retrospectivas Parece ser dependiente de la dosis de radioterapia empleada, zona irradiada y tipo de tejido Shulze, Strahlenther Onkol : ; Liebner. Melanoma Research 2014, 24: Rompoti. J Clin Oncol 2013, 31

22 CONCLUSIONES Los datos de la biología de las M1 cerebrales ofrecen el potencial de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento En pacientes con M1 SNC asintomáticas, que no requieren corticoides y enfermedad extracraneal de pequeño volumen Ipilimumab puede ser una opción a considerar Los ibraf presentan una actividad remarcable en pacientes con M1 SNC y ofrecen una nueva opción de tratamiento a considerar en primera línea La estrategia óptima para combinar inmunoterapia y/o ibraf con tratamiento local está por definir En marcha estudios de combinación de ibraf + imek; también con los nuevos agentes inmunomoduladores, anti-pd1 QT indicada para aquellos pacientes no candidatos a los nuevos tratamientos Se requieren más ensayos clínicos de tratamiento sistémico en este grupo de pacientes

23 GRACIAS